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Gare Montparnasse the melancholy of departure,1914 Ciorgio de Chirico （基里科） 遠行者說
本期文章是彼岸欄目《九死一生》系列第六篇，原文獻發(fā)表于2014年，是全球醫(yī)藥行業(yè)對新藥臨床研發(fā)成功率最新最完善的數(shù)據(jù)分析。這篇長達12頁的文章里，充滿了大量的數(shù)據(jù)圖表。本文選取了其中的幾套數(shù)據(jù)，希望給讀者們一個摘要。
本文作者指出，在21世紀全球（尤其是美國）醫(yī)藥行業(yè)一共有四套權威的關于新藥研發(fā)成功率的數(shù)據(jù)分析。其中一套2004年的數(shù)據(jù)來自美國政府機構聯(lián)邦貿易委員會。另外三套數(shù)據(jù)都在學術期刊發(fā)表。這三篇文獻分別被《九死一生》系列的第一、第二和本篇文章所摘錄，發(fā)表于2004年、2010年和2014年。如果我們撇開政府的那套數(shù)據(jù)分析，單純比較這三篇學術文獻的數(shù)據(jù)，我們注意到這三套分析的廣度和深度在不斷擴大。2004年的分析（見本系列《制藥業(yè)能降低研發(fā)損耗率嗎》一文）跨度10年，包含十大藥廠。2010年的分析（見本系列《關于新藥研發(fā)成功率的權威數(shù)據(jù)》一文）跨度17年，包含全球50大藥廠。本文的分析跨度9年，但包含了835家藥廠，除了囊括各大型藥廠之外，還包括了712家小型生物科技公司，占公司樣本總數(shù)的85%。
本文分析研究的部分資金贊助來自全球生物技術工業(yè)組織BIO，這是全球最大的連接生物科技公司、學術機構、政府與生物技術相關機構的貿易協(xié)會，代表以美國為主的30多個國家的上千家公司和機構。在這樣的背景下，本文的分析重點與前兩項研究相比，更為全面，尤其讓讀者對小型生物科技公司的研發(fā)產品線和風險有了更為量化的認識。從一個側面也反映了過去十多年來小型生物科技公司在新藥研發(fā)中日益重要的作用和地位。
在分析方法上，本文提出了兩個新的概念：全適應癥開發(fā)路徑和主導適應癥開發(fā)路徑，并通過分析得出結論：后者的獲批成功率更高。在本文的分析樣本中，腫瘤適應癥占了31%。在腫瘤臨床開發(fā)過程中，多適應癥臨床試驗是常態(tài)，不可能每一個適應癥都成功。這也是主導適應癥開發(fā)路徑獲批成功率更高的根本原因之一。
本文比較了不同疾病領域在臨床成功率上的巨大差異，也用數(shù)據(jù)證實在孤兒藥用藥資質條件下，早中期臨床成功率比常規(guī)臨床更高。當然，最提綱挈領的數(shù)據(jù)是：在I期臨床的全適應癥開發(fā)路徑中，大約有1/10(10.4%)獲得了FDA的審批批準。從2004年到2014年，整整十年過去，這個數(shù)字依然沒變(2004年，該項數(shù)字是11%)。九死一生，依然是新藥臨床開發(fā)的宿命。研發(fā)者們，依然任重道遠。 譯者：胡小潔 原文作者： M﹒海 Michael Hay D﹒W﹒托馬斯 David W Thomas J﹒L﹒克雷格黑德 John L Craighead C﹒?？酥Z米德斯 Celia Economides J﹒羅森塔爾 Jesse Rosenthal
階段成功率和獲批可能性 我們發(fā)現(xiàn)，在I期臨床的全適應癥開發(fā)路徑中，大約有1/10(10.4%)獲得了FDA的批準（圖1和表4）。對化合物復合概率的單個階段性要素考察發(fā)現(xiàn)，其I期階段的成功率（成功從I期進入II期的藥物數(shù)量占I期臨床的藥物總數(shù)的比例）為64.5%。II期成功率(32.4%)總體要低于I期階段，但在III期臨床時又有所提升(60.1%)。在遞交新藥申請或生物制劑許可申請階段，F(xiàn)DA的審批通過率為83.2%。 在每個研發(fā)階段，主導適應癥開發(fā)路徑的獲批成功率要高于全適應癥開發(fā)路徑。I期臨床后的獲批可能性(LOA)，主導適應癥研發(fā)為15.3%。 按疾病類型考察 我們發(fā)現(xiàn)，不同疾病類型在藥研成功率上有著很大差別，表5（略）呈現(xiàn)了I期臨床后獲批可能性的高低變化。從I期階段開始，腫瘤藥物的獲批可能性最低，為6.7%。而治療其他疾病的藥物，如過敏癥、胃腸道疾病、眼疾、皮膚病、婦產科疾病和泌尿系統(tǒng)疾病等，因為樣本量小，反而從I期階段開始的獲批可能性最高，為18.2%。感染性疾病藥物和自身免疫類疾病藥物的I期臨床后獲批可能性位列第二，分別為16.7%和12.7%。 在臨床II期階段，不同疾病藥物在成功率上差別最大。表5中，全適應癥藥物的II期臨床成功率在26.3%（心血管類疾?。┑?5.9%（感染性疾?。┲g。在III期臨床，全適應癥藥物的成功率為45.2%（腫瘤類藥物）到71.1%（其他疾?。┎坏取Ｅc之相對的，不同疾病類型藥物間的I期臨床成功率與新藥申請/生物制劑許可申請階段的成功率更為一致。將表5中關于全適應癥的數(shù)據(jù)轉換為圖2中的曲線，就描繪出了不同疾病類型藥物在臨床II期、III期的成功率及獲批可能性間存在的差異。III期臨床成功率最低的開發(fā)路徑要屬腫瘤藥物和心血管疾病藥物，分別為45.2%和52.8%。圖2還突出顯示在自身免疫類疾病、內分泌和呼吸系統(tǒng)疾病領域，藥物開發(fā)從II期進入III期的成功率有顯著上升，分別從34%上升到68%、34%上升到67%、28%上升到63%。在腫瘤藥領域，I期臨床后較低的獲批可能性主要是由于其缺乏類似的攀升，其II期成功率較低，只有28.3%，其后III期臨床的成功率也僅為45.2%。 孤兒藥開發(fā)路徑顯示積極信號 制藥公司可能會請求美國FDA賦予其某個針對罕見疾病或病癥進行開發(fā)的藥物以孤兒藥資格。這類藥物在美國所面對的適應癥人群不超過20萬人。孤兒藥資格認定，旨在降低這類藥物的研發(fā)成本，并對其進行商業(yè)激勵（如給予更長的市場獨占期），以鼓勵這類適應癥藥物的開發(fā)。 從表9（略）可以看出，盡管孤兒藥適應癥藥物在研發(fā)I期和II期有著較高的成功可能性，但臨床III期和新藥申請/生物制劑許可申請階段的成功率與其他藥物相差無幾。即便如此，需要指出的一個重點是，孤兒藥資格在臨床研發(fā)的任何一個階段都可以獲取，而在II期臨床占比更大。我們數(shù)據(jù)庫中的孤兒藥獲得資格認定的時間覆蓋了研發(fā)各個階段：臨床前占9%，臨床I期占22%，臨床II期占45%，臨床III期占16%，新藥申請/生物制劑申請階段占2%。這一分布向我們展示出早期研發(fā)成功率的積極信號，因為很多都是要等到試驗后期才能獲得孤兒藥認定。相反，到了III期臨床，82%的孤兒藥適應癥已完成認定。 的確，孤兒藥適應癥在臨床I期和II期顯示出的成功幾率要高于平均水平，分別為86.8%和70.0%。其III期階段的成功率為66.9%，仍與全適應癥藥物（60.1%）旗鼓相當，只是在新藥申請/生物制劑申請階段，成功率會比平均水平83.2%略低，為81%。一項對處于III期臨床和新藥申請/生物制劑申請階段的孤兒藥進行的適應癥亞組分析指出，抗腫瘤藥物的成功率要低于其他類藥物，這與全數(shù)據(jù)集的分類分析結果一致。 原文： Nat Biotechnol. 2014 Jan;32(1):40-51. Clinical development success rates for investigationaldrugs. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, EconomidesC, Rosenthal J. 點擊題目閱讀彼岸《九死一生》系列其余文章 系列之一（第壹叁捌期）： 系列之二（第壹肆壹期）： 系列之三（第壹肆捌期）： 系列之四（第壹伍伍期）： 系列之五（第壹陸伍期）： 點擊題目閱讀彼岸｜系列綜述 藥物發(fā)現(xiàn)方法學的演進 首創(chuàng)新藥與最佳跟進式新藥的商業(yè)價值與研發(fā)風險 美國生物科技風險投資家布斯的行業(yè)觀察與心得體會 Edge網站2015年度之問：機器智能 |
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