2019年2月25日，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（HLX01）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤，成為我國首個(gè)正式獲批的國產(chǎn)利妥昔單抗注射液。

不同于化學(xué)仿制藥，生物類似藥在開發(fā)過程中由于要和原研藥進(jìn)行更多維度的藥學(xué)、非臨床、臨床對(duì)比研究，以評(píng)估二者在藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性等方面的差異，所需要耗費(fèi)的資金、時(shí)間、人力投入成本都更高。

以HLX01為例，從2011年首次申報(bào)臨床至今天正式獲批歷時(shí)8年時(shí)間。根據(jù)復(fù)宏漢霖對(duì)外展示過的信息，截至2017年10月獲得新藥上市申請(qǐng)受理，HLX01從研發(fā)到小試生產(chǎn)，歷經(jīng)了數(shù)十人60萬 小時(shí)的打磨；中試生產(chǎn)的批次超過了20批，品質(zhì)檢測更是經(jīng)歷了一萬多項(xiàng)驗(yàn)證，總的來說是經(jīng)過千錘百煉的一款產(chǎn)品。另據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公告披露的信息，該品種的研發(fā)成本高達(dá)3億元。

所謂苦盡甘來，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液如今作為我國首個(gè)正式獲批的生物類似藥，也具有重大里程碑意義。

打破原研壟斷，降低患者用藥負(fù)擔(dān)

利妥昔單抗（Rituximab，中文商品名：美羅華）是由羅氏（基因泰克）開發(fā)的一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，于1997年首次在美國獲得批準(zhǔn)，次年在歐洲獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥集中在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤疾病領(lǐng)域和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域。

利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯(lián)合（即R-CHOP方案）使用已經(jīng)被批準(zhǔn)為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和CHOP化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至83％，完全緩解率提高至76％。然于多數(shù)淋巴瘤患者而言，利妥昔單抗較高的治療價(jià)格，很難在現(xiàn)實(shí)中成為他們觸手可及的首選方案。

2017年，羅氏制藥公司的利妥昔單抗全球銷售額是73.88億瑞士法郎，其中美國實(shí)現(xiàn)收入約41.33億瑞士法郎。利妥昔單抗在歐洲的專利保護(hù)已經(jīng)于2014年底到期，在美國的專利保護(hù)也已于2018年到期。

到目前為止，歐盟已批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類似藥，包括Celltrion公司的Truxima（銷售過程中針對(duì)不同適應(yīng)癥，也被區(qū)分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

2018年11月28日，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了美國首個(gè)上市的利妥昔單抗生物類似物，即Celltrion /梯瓦聯(lián)合開發(fā)的CT-P10（Truxima），作為單一療法、組合療法的一部分或者維持療法用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

2000年4月21日，利妥昔單抗正式進(jìn)入中國市場。與此同時(shí)，一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路。除了率先獲批的復(fù)宏漢霖，信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的兩款產(chǎn)品也都處于III期階段，還有其他數(shù)十家企業(yè)均處于臨床早期階段。

美羅華在2017年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，500mg/50ml/瓶的規(guī)格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規(guī)格也降到2418元。有患者透露一般人得用500 100（10716元）或500 200（13134元），每療程4次，6~8個(gè)療程，也就是25.72萬元~42.03萬元。

同時(shí)，醫(yī)保報(bào)銷范圍對(duì)適應(yīng)癥有很嚴(yán)格限制，僅限復(fù)發(fā)或耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，理論上是70%報(bào)銷，實(shí)際上到一半就不錯(cuò)了，而且國家乙類醫(yī)保最多支付8個(gè)療程，患者的整體負(fù)擔(dān)依然較重。

如今國產(chǎn)的利妥昔單抗正式獲批，無疑會(huì)打破原研美羅華在非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域的壟斷，降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。據(jù)了解，早在2017年12月，國家藥典委員會(huì)就對(duì)HLX01進(jìn)行了核名，允許其藥品通用名使用“利妥昔單抗”。這意味著，HLX01將有望與原研藥品使用共同的名稱直接進(jìn)入醫(yī)保。不過HLX01的具體定價(jià)，復(fù)宏漢霖尚未對(duì)外透露。但就此前復(fù)宏漢霖CEO劉世高接受媒體采訪時(shí)表示，相比較原研，這款價(jià)格一定是可感的。（見：復(fù)宏漢霖劉世高：天道酬誠，愿天下患者都用得起生物藥）

由于美羅華目前在中國尚未獲批風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥，另外加上免疫疾病和腫瘤有不同作用機(jī)制，HLX01目前也無法通過適應(yīng)癥外推直接獲批用于風(fēng)濕免疫疾病。不過復(fù)宏漢霖已經(jīng)在國內(nèi)啟動(dòng)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，顯示出了拓展HLX01新適應(yīng)癥的決心，也有望給讓更多中國患者用上高質(zhì)量的國產(chǎn)生物藥。

國內(nèi)生物類似藥的注冊(cè)審批路徑日趨明朗

從生物類似藥在國內(nèi)的開發(fā)進(jìn)程上看，復(fù)宏漢霖并不是一開始就走在最前面，但眼下HLX01率先獲批成為我國第一個(gè)嚴(yán)格意義上的生物類似藥，這期間也見證了生物制品注冊(cè)法規(guī)不斷完善的過程。

按照2007年原CFDA 出臺(tái)的《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，單克隆抗體按照治療用生物制品2類新藥申報(bào)，需要做 I、 II、 III 期臨床。2010年，生物類似藥作為生物制品的一種特殊“仿制藥”，不同于化藥仿制藥，其注冊(cè)分類及申報(bào)路徑尚不明確，當(dāng)時(shí)企業(yè)可以采用1類新藥（未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品）申報(bào)路徑，亦可以通過2類新藥（單克隆抗體）路徑申報(bào)。

坦白地講，為省去購買“參照藥”（原研藥）的成本和麻煩，2015年以前國內(nèi)已獲批和在研單抗藥物多數(shù)采用了1類新藥注冊(cè)路徑來申報(bào)。和原研藥相比，結(jié)構(gòu)不完全類似、臨床試驗(yàn)未進(jìn)行頭對(duì)頭研究，研發(fā)費(fèi)用約3000~5000萬元。

直至2015年，原CFDA發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確提出：生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同；對(duì)研發(fā)過程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究，且需按照比對(duì)原則、逐步遞進(jìn)原則、一致性原則和相似性評(píng)價(jià)原則開展各項(xiàng)研究，證明其與參照藥的相似性，同時(shí)支持其安全、有效和質(zhì)量可控性。

這意味著，如果要在質(zhì)量、安全性和有效性上具備與原研“平起平坐”的地位，頭對(duì)頭的藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究是不可避免的。因此生物類似藥研發(fā)及評(píng)價(jià)的規(guī)范化要求直接將研發(fā)費(fèi)用門檻提高至2~4億元，同時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也大幅提升。

以HLX01為例，在其早期研發(fā)階段，同內(nèi)尚未出臺(tái)生物類似藥的相關(guān)法規(guī)及指南。復(fù)宏漢霖便參照EMA《Guideline on Similar Biological Medicinal Products》和FDA 《Guidance for Industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product 》的相關(guān)規(guī)定設(shè)計(jì)了各項(xiàng)研究及評(píng)價(jià)方案。

在獲得了原CFDA頒發(fā)的NHL適應(yīng)癥的臨床批件后，復(fù)宏漢霖嚴(yán)格參照國內(nèi)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的要求，從藥學(xué)、非臨床和臨床研究三個(gè)方面，以頭對(duì)頭比對(duì)研究及逐步遞進(jìn)的方式評(píng)估了HLX01與美羅華參照藥的相似性。

這些比對(duì)研究包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、純度、糖型和十多種的生物學(xué)活性和免疫學(xué)特性的比對(duì)。 各項(xiàng)研究結(jié)果顯示，HLX01在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥美羅華具有相似性，為美羅華的生物類似藥。這亦是國內(nèi)新技術(shù)指南明確后，第一個(gè)按照其研發(fā)和評(píng)價(jià)要求開展研究并獲批上市的生物類似藥，也是利妥昔單抗國內(nèi)首個(gè)生物類似藥。

而今天，這款藥物的正式獲批，也說明了我國在生物類似藥的審評(píng)審批路徑上漸入明朗，為后來者也算是淌出來一條“明路”。

單抗原研藥價(jià)格昂貴，生物類似藥可以大大減輕患者負(fù)擔(dān)，提高藥物可及性，是我國藥監(jiān)政策的鼓勵(lì)重點(diǎn)之一。尤其像利妥昔單抗這類價(jià)格昂貴且又是以中國為首的發(fā)展中國家患者急需的藥物專利過期，無疑有利于產(chǎn)業(yè)“省時(shí)、省錢”地仿制抗體藥物，同時(shí)擴(kuò)大了這類藥物的可及性，讓更多普通患者能夠負(fù)擔(dān)得起。

我們也期待這款“耗時(shí)巨資”投入開發(fā)的首款生物類似藥，為國產(chǎn)生物藥行業(yè)樹立信任，希望后來者再接再厲，為打破壟斷，充分競爭，用比原研更有感的定價(jià)造?；颊?。