本次修訂旨在更新成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的診斷和臨床管理理念。新指南基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，修訂了成人甲狀腺結(jié)節(jié)初始評估、細針抽吸活檢（FNA）的標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果解讀、分子標(biāo)志物的應(yīng)用及分化型甲狀腺癌的長期管理，包括采用影像學(xué)和血清甲狀腺球蛋白指標(biāo)監(jiān)測復(fù)發(fā)、甲狀腺激素治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、臨床試驗、靶向治療及未來研究方向等內(nèi)容，并指出未來研究方向。

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見的臨床疾病，流行病學(xué)調(diào)查表明，在世界碘充足地區(qū)，5% 女性可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)，男性約 1%。高分辨超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)的探測率約 19%～68%，以女性和老年患者為主。應(yīng)對甲狀腺結(jié)節(jié)患者行進一步檢查，結(jié)合年齡、性別、放射暴露史、家族史和其他因素等排除甲狀腺癌。

甲狀腺癌發(fā)病率約 7%～15%，其中分化型甲狀腺癌（DTC），包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡癌，占 90% 以上。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和病理學(xué)的進步，甲狀腺癌的早期診斷率顯著提高。

甲狀腺結(jié)節(jié)

臨床檢查未觸及但超聲或其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)稱「偶發(fā)結(jié)節(jié)」或「偶發(fā)瘤」。研究表明相同直徑的可觸性結(jié)節(jié)和不可觸及結(jié)節(jié)癌變風(fēng)險相同。通常結(jié)節(jié)直徑＞1 cm 時應(yīng)進一步評估是否癌變；少數(shù)情況結(jié)節(jié)＜1 cm 但出現(xiàn)臨床癥狀如淋巴結(jié)腫大時，需進一步評估；極少數(shù)情況結(jié)節(jié)＜1 cm 且超聲無異常、缺乏臨床癥狀時，仍可能提示將來癌變。目前一致認為大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)屬于低危，治療效果及預(yù)后良好。

甲狀腺偶發(fā)結(jié)節(jié)患者的初始評估：

應(yīng)包括血清促甲狀腺激素（TSH）的測定，如果 TSH 低于正常，應(yīng)行 123I 放射性核素掃描，尚不推薦常規(guī)測定血清甲狀腺球蛋白（Tg）及血清降鈣素。懷疑或確診甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，應(yīng)行甲狀腺超聲，同時觀察頸部淋巴結(jié)；超聲確診甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，若病灶對 18FDG-PET 聚集異常增高，則提示甲狀腺癌風(fēng)險高，此時建議對結(jié)節(jié)直徑 ≥ 1 cm 的患者行 FNA；若 18FDG-PET 彌漫性聚集，結(jié)合超聲和臨床確診為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎時，無需行進一步影像學(xué)檢查或 FNA。有其他臨床指征時，強烈建議行 FNA。 

圖 1. 甲狀腺結(jié)節(jié)患者行超聲和 FNA 細胞學(xué)檢查的診治流程

甲狀腺結(jié)節(jié)診斷性 FNA 的適應(yīng)證：

A：結(jié)節(jié)最大徑 ≥ 1 cm，超聲高度懷疑癌變；B：結(jié)節(jié)最大徑 ≥ 1 cm，超聲中度懷疑癌變；C：結(jié)節(jié)最大徑 ≥ 1.5 cm，超聲低度懷疑癌變。相對適應(yīng)證：結(jié)節(jié)最大徑 ≥ 2 cm，超聲低度懷疑癌變時可行 FNA 或繼續(xù)觀察。

甲狀腺結(jié)節(jié)診斷性 FNA 不應(yīng)用于：E：不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)；F：單純囊性結(jié)節(jié)。此外，甲狀腺結(jié)節(jié) FNA 應(yīng)采用甲狀腺細胞病理學(xué) Bethesda 報告系統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表 1. 甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)、預(yù)估癌變風(fēng)險及 FNA 建議 

下列情況下，無需立即手術(shù)，僅行密切隨訪即可：

（A）低危患者（如未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部浸潤且細胞學(xué)檢查未提示侵襲性的乳頭狀微小癌）（B）合并癥嚴重，手術(shù)風(fēng)險高；（C）伴嚴重心肺疾病或其他惡性腫瘤的高齡患者；（D）同時患有的其他疾病的治療需優(yōu)先于甲狀腺手術(shù)的患者。

下列情況下首選甲狀腺全切除術(shù)：

（A）細胞學(xué)檢查懷疑結(jié)節(jié)癌變、基因突變檢測陽性、超聲懷疑癌變、結(jié)節(jié)直徑＞4 cm、有甲狀腺癌家族史或放射暴露史、甲狀腺腺葉切除術(shù)后結(jié)節(jié)性質(zhì)不明時；（B）雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)不明，患者同時存在顯著的合并癥，或更愿意行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)以避免將來再次切除對側(cè)葉時，可行甲狀腺全切或近全切除術(shù)。甲狀腺腺葉切除術(shù)后，病理組織學(xué)檢查證明惡性時，推薦甲狀腺全切除術(shù)。

多結(jié)節(jié)甲狀腺（2 個或 2 個以上結(jié)節(jié)）的癌變評估：

多個直徑 ≥ 1 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)癌變評估方法與單個直徑 ≥ 1 cm 的結(jié)節(jié)相似，由于每個結(jié)節(jié)都有癌變的獨立風(fēng)險，此時需行多結(jié)節(jié) FNA；多個結(jié)節(jié)直徑 ≥ 1 cm 時，根據(jù)結(jié)節(jié)的超聲特點和直徑臨界值決定是否行 FNA；如果所有結(jié)節(jié)經(jīng)超聲判斷后均為低度或極低度可疑，結(jié)節(jié)融合但未侵及正常實質(zhì)，癌變率低時，可對最大直徑結(jié)節(jié)（≥ 2 cm）行 FNA 或者連續(xù)監(jiān)測隨訪。

甲狀腺多結(jié)節(jié)患者血清 TSH 濃度低或低于正常時，可能提示某些結(jié)節(jié)為功能自主性。此類患者可考慮行 123I 放射性核素掃描，與超聲圖像比較以判斷每個 ≥ 1 cm 的結(jié)節(jié)是否具有功能；對于等功能或無功能的結(jié)節(jié)，考慮行 FNA；超聲高度懷疑癌變的結(jié)節(jié)也應(yīng)行 FNA。

甲狀腺結(jié)節(jié)患者長期隨訪的最佳方法：

超聲高度可疑結(jié)節(jié)，應(yīng)在 12 個月內(nèi)復(fù)查超聲或行超聲引導(dǎo)下 FNA；超聲低到中度可疑結(jié)節(jié)，應(yīng)在 12-24 個月內(nèi)重復(fù)超聲檢查。如出現(xiàn)超聲形態(tài)變化（至少有兩個結(jié)節(jié)增大 20% 且最少增大 2 mm 或者體積變化超過 50%），或出現(xiàn)新的可疑超聲特點，應(yīng)重復(fù) FNA 或繼續(xù)超聲隨訪，觀察形態(tài)變化；超聲極低可疑結(jié)節(jié)（包括海綿狀結(jié)節(jié)），超聲隨訪的間隔時間應(yīng)大于兩年。如果重復(fù)超聲引導(dǎo)下細針穿刺，兩次結(jié)果均為良性，無需再對該結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險進行超聲監(jiān)測。

對于不符合 FNA 標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)，影像學(xué)方法首選超聲。超聲高度可疑癌變結(jié)節(jié)，6～12 個月時重復(fù)超聲檢查；低到中度可疑結(jié)節(jié)，12-24 個月時重復(fù)超聲檢查；結(jié)節(jié)＞1 cm，極低度可疑（包括海綿狀結(jié)節(jié)）和單純囊性結(jié)節(jié)，建議間隔兩年以；結(jié)節(jié) ≤ 1 cm，低度可疑（包括海綿狀結(jié)節(jié)）和單純囊性結(jié)節(jié)，無需常規(guī)超聲隨訪。

良性甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物或手術(shù)治療：

對于碘充足的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，不推薦常規(guī)用 TSH 抑制治療；對實性的良性結(jié)節(jié)患者，應(yīng)保證充足的碘攝入。如果飲食中碘攝入不足，推薦日攝入量為 150 μg 碘；對于持續(xù)生長的良性結(jié)節(jié)，經(jīng)重復(fù) FNA 確定良性后，若結(jié)節(jié)直徑＞4 cm，引起壓迫性癥狀或其他臨床癥狀時考慮手術(shù)；對于 FNA 檢查后持續(xù)生長的良性結(jié)節(jié)，經(jīng)常規(guī)監(jiān)測。大多無癥狀的結(jié)節(jié)生長緩慢，無需干預(yù)。

妊娠期婦女甲狀腺結(jié)節(jié)的治療：

甲狀腺功能正?；驕p退的妊娠期婦女，應(yīng)行 FNA；妊娠期婦女血清 TSH 水平抑制狀態(tài)持續(xù) 16 周以上時，治療需推遲到妊娠結(jié)束或哺乳停止后。如果妊娠、哺乳結(jié)束后，血清 TSH 水平仍受抑，可行放射性核素掃描以評估結(jié)節(jié)功能。早期妊娠期，細胞學(xué)檢查懷疑 PTC 時，應(yīng)采用超聲監(jiān)測。如果在妊娠 24-26 周前腫瘤生長迅速，或超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)懷疑轉(zhuǎn)移，應(yīng)在妊娠期考慮手術(shù)；如果妊娠中期病情穩(wěn)定或在妊娠中期診斷，手術(shù)可推遲至分娩后。

分化型甲狀腺癌

分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，占甲狀腺癌的大多數(shù)。在分化型癌癥中，PTC 占 85%，濾泡狀癌占 12%，＜3% 為低分化腫瘤。通常，PTC 的預(yù)后與濾泡狀癌預(yù)后相似。

DTC 起始治療的目標(biāo)：

（1）移除原發(fā)腫瘤、甲狀腺膜外浸潤和臨床明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)完全切除是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素，殘余的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是疾病復(fù)發(fā)的最常見部位；（2）降低疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，RAI 治療、TSH 抑制和其他治療均對少數(shù)患者有輔助治療的作用；（3）術(shù)后輔助治療可采用 RAI，對于行 RAI 殘余消融或用于輔助治療或轉(zhuǎn)移性治療時，首次手術(shù)完全切除極為關(guān)鍵；（4）明確分期和危險程度分層以預(yù)測預(yù)后，制定隨訪方案；（5）長期隨訪，監(jiān)測復(fù)發(fā)；（6）降低治療相關(guān)的并發(fā)癥。

術(shù)前影像學(xué)和實驗室檢查：

對于所有惡性或細胞學(xué)檢查、分子檢測懷疑癌變行甲狀腺切除術(shù)的患者，推薦術(shù)前行頸部淋巴結(jié)超聲檢查；對于超聲檢查淋巴結(jié)最小徑 ≥ 8-10 mm 的患者，應(yīng)行超聲引導(dǎo)的 FNA 以確定是否癌變；  對于可疑癌變的頸部淋巴結(jié)，可測定細針穿刺抽吸物洗脫液甲狀腺球蛋白（FNA-Tg）濃度。

活檢確診甲狀腺濾泡癌的手術(shù)方式：

對于甲狀腺癌結(jié)節(jié)直徑＞4 cm 或出現(xiàn)甲狀腺外浸潤（T4）或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）或遠處轉(zhuǎn)移（M1）的患者，首次手術(shù)應(yīng)行甲狀腺近全或全切除術(shù)以切除全部原發(fā)腫瘤；直徑＞1 cm 且＜4 cm，無甲狀腺外浸潤，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0），首次手術(shù)可行甲狀腺近全切、全切除術(shù)或腺葉切除術(shù)；直徑＜1 cm，無甲狀腺外浸潤、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，首次手術(shù)應(yīng)行甲狀腺腺葉切除術(shù)，除非有指征需切除對側(cè)葉。對于直徑小的局限性單發(fā)病灶，且先前無頭頸部放射史、甲狀腺癌家族史或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)。

對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)浸潤的患者，應(yīng)行甲狀腺全切除術(shù)，并清除中央?yún)^(qū)（Ⅵ）淋巴結(jié)以徹底清除腫瘤；對于無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)浸潤（cN0）的進展期乳頭狀甲狀腺癌（T3 或 T4）、頸側(cè)部淋巴結(jié)浸潤（cN1b）的乳頭狀甲狀腺癌患者，可考慮行預(yù)防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除（單側(cè)或雙側(cè)）；對于直徑小（T1 或 T2）、非浸潤性、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0）的 PTC 及大多數(shù)濾泡狀癌，可行甲狀腺切除術(shù)，無需行預(yù)防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除。

對于行甲狀腺切除術(shù)的 DTC 患者，推薦采用 2009 年 ATA 危險分層，以預(yù)測疾病復(fù)發(fā)和/或遷延風(fēng)險。其他預(yù)后因素（如 FTC 的淋巴結(jié)浸潤程度、基因突變程度和/或血管浸潤程度）尚未納入 2009 年 ATA 危險分層，納入上述預(yù)后因素的改良風(fēng)險分層系統(tǒng)可應(yīng)用于對 DTC 的危險分層，尚無相關(guān)研究對比上述兩種分層系統(tǒng)。

圖 2 ATA 低危的 DTC 患者行甲狀腺全切除術(shù)后臨床管理推薦

圖 3 ATA 低危的 DTC 患者，手術(shù)切除范圍小于甲狀腺全切除（腺葉切除和/或峽部切除術(shù)）的臨床管理推薦 

圖 4 ATA 中危 DTC 患者行甲狀腺全切除術(shù)后的臨床管理推薦

 
圖 5 ATA 高危 DTC 患者行甲狀腺全切除術(shù)后無大體殘余的臨床管理推薦

DTC 患者術(shù)后 RAI 治療：

術(shù)后測定血清 Tg（甲狀腺激素治療中或 TSH 刺激后）有助于評估疾病遷延或甲狀腺癌灶殘余，以預(yù)測復(fù)發(fā)。大多數(shù)患者術(shù)后 3-4 周 Tg 水平降至最低。尚不推薦 RAI 殘余消融用于 ATA 低風(fēng)險的 DTC 患者甲狀腺切除術(shù)后、無其他不良特征的單/多病灶乳頭狀微小癌腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)后輔助治療。ATA 中度風(fēng)險水平的 DTC 患者，應(yīng)考慮甲狀腺全切除術(shù)后采用 RAI 輔助治療；ATA 高風(fēng)險水平的 DTC 患者，常規(guī)推薦甲狀腺全切除術(shù)后行 RAI 輔助治療。

RAI 劑量及治療后檢查：

ATA 低風(fēng)險或有低風(fēng)險特征的中風(fēng)險甲狀腺癌（無其他已知殘余或不良特征的少量頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），在甲狀腺全切除術(shù)后考慮 RAI 殘余消融時，推薦使用 30mCi 低劑量；對于手術(shù)范圍小于全切或近全切的甲狀腺切除術(shù)，殘余較多或需輔助治療時，推薦用更高劑量；懷疑有微小殘余且無遠處轉(zhuǎn)移，計劃行 RAI 作為輔助治療時，常推薦最高劑量為 150mCi。行 RAI 殘余消融前，患者應(yīng)低碘飲食（LID）1-2 周；治療后，推薦采用 WBS（行或不行 SPECT/CT）以確定療效。

DTC 的晚期及長期管理指南

腫瘤對治療反應(yīng)良好的標(biāo)準(zhǔn)：行甲狀腺全切或近全切除術(shù)和 RAI 治療的患者，無瘤狀態(tài)包括：1. 無癌癥的臨床癥狀、體征；2. 無 RAI 影像學(xué)和/或頸部超聲的腫瘤相關(guān)證據(jù)；3.TSH 移植治療期間血清 Tg 水平低（＜0.2ng/mL）或 TSH 刺激后＜1ng/mL。

血清 Tg 對 DTC 隨訪的作用：

需同時測定 Tg 和甲狀腺球蛋白抗體。在初次隨訪時，甲狀腺素治療的血清 Tg 水平應(yīng)每 6-12 月測量一次。ATA 高風(fēng)險的患者，Tg 測定應(yīng)更為頻繁；ATA 低、中風(fēng)險的患者若對治療反應(yīng)良好，Tg 測量的時間間隔可延長至至少 12-24 月。在甲狀腺激素治療的所有患者中，至少每 12 個月測定一次血清 TSH。ATA 高風(fēng)險（無論對治療應(yīng)答好壞）患者及所有生化無應(yīng)答、結(jié)構(gòu)無應(yīng)答或應(yīng)答不確定的患者，應(yīng)在隨訪數(shù)年內(nèi)至少每 6-12 月測定一次 Tg 水平。

ATA 低中風(fēng)險且接受 RAI 或輔助治療的患者，若頸部超聲陰性，應(yīng)在甲狀腺素治療或 TSH 刺激試驗后 6-18 個月，使用敏感方法（＜0.2ng/mL）測定血清 Tg；對于低中風(fēng)險且對治療應(yīng)答良好的患者，尚不推薦重復(fù)使用 TSH 刺激試驗；輔助治療或甲狀腺激素治療出現(xiàn) Tg 水平降低導(dǎo)致患者生化無應(yīng)答或結(jié)構(gòu)無應(yīng)答時，采用 TSH 刺激試驗重新評估治療反應(yīng)。

血清 Tg 測定在未行 RAI 治療患者中的應(yīng)用：

DTC 手術(shù)切除范圍小于甲狀腺全切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)后未行 RAI 消融的患者，隨訪期間接受甲狀腺激素治療時應(yīng)定期測定血清 Tg，Tg 水平逐漸升高時，懷疑復(fù)發(fā)。

甲狀腺激素治療中 TSH 抑制在 DTC 長期隨訪中的作用：

結(jié)構(gòu)應(yīng)答不完全的患者，無絕對禁忌癥時，血清 TSH 應(yīng)維持在低于 0.1mU/L 水平；生化應(yīng)答不完全的患者，血清 TSH 應(yīng)維持在 0.1-0.5mU/L；高危但對治療反應(yīng)良好（臨床及生化）或不確定的患者，應(yīng)考慮維持甲狀腺激素治療，保持血清 TSH 水平在 0.1-0.5mU/L 5 年以上，并連續(xù)監(jiān)測，可逐步降低 TSH 抑制治療等級；復(fù)發(fā)風(fēng)險低，對治療反應(yīng)良好（臨床及生化）或不確定的患者，血清 TSH 水平應(yīng)維持在較低的參考范圍（0.5-2mU/L）；治療反應(yīng)良好（臨床及生化）或不確定，未行殘余消融或輔助治療的患者，頸部超聲正常、血清 Tg 輕度受抑或無法測得，Tg 或抗-Tg 抗體未升高時，血清 TSH 可略高于較低參考范圍（0.5-2mU/L）。

活檢提示甲狀腺癌復(fù)發(fā)或遷延，影像學(xué)提示頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)最小徑 ≥ 8 mm、頸側(cè)部淋巴結(jié)最小徑 ≥ 10 mm 時，應(yīng)手術(shù)清除頸部中央?yún)^(qū)和/或側(cè)部，保留未受浸潤的組織。甲狀腺癌浸潤上消化道時，推薦行手術(shù)聯(lián)合 RAI 和/或 EBRT 治療方案。

RAI 治療并發(fā)癥的管理：

患者出現(xiàn)鼻淚管流出道梗阻，常表現(xiàn)為流淚過多（淚溢），易感染，此時應(yīng)考慮手術(shù)。育齡婦女接受 RAI 治療時，應(yīng)在治療前確定無妊娠情況，并在 RAI 治療后 6-12 月內(nèi)避免懷孕；放射性碘治療禁用于哺乳期婦女，可推遲至哺乳結(jié)束；RAI 治療期間，接受總劑量 ≥ 400mCi 的男性患者，應(yīng)告知有潛在不育的風(fēng)險。

靶向治療在晚期甲狀腺癌中的應(yīng)用：

立體定向放射和熱消融（RFA 和冷凍消融）對遠處轉(zhuǎn)移患者的治療效果良好，副作用小，可代替手術(shù)；當(dāng)患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移癥狀或局部并發(fā)癥時，應(yīng)優(yōu)先考慮立體定向放射和熱消融。

全身治療（激酶抑制劑、其他選擇性療法、傳統(tǒng)化療、雙磷酸鹽、地諾塞麥）對于轉(zhuǎn)移性 DTC 的作用：

激酶抑制劑治療可考慮用于對 RAI 治療反應(yīng)不佳，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、進展迅速、臨床癥狀明顯可能危及生命，使用其他治療方法無法控制癥狀的 DTC 患者?？煽紤]使用 FDA 批準(zhǔn)的激酶抑制劑，但其對總體生存率和生存質(zhì)量的影響尚無報道。激酶抑制劑一線治療無效，未出現(xiàn)抑制性不良反應(yīng)的患者，可考慮二線激酶抑制劑治療。理想情況下，此類治療應(yīng)在臨床試驗中進行。治療時，應(yīng)主動監(jiān)測患者的急性毒性反應(yīng)，并及時干預(yù)。擬行激酶抑制劑治療的患者，應(yīng)評估潛在風(fēng)險、治療的益處及包括支持治療在內(nèi)的最佳治療替代方案。

此外，該指南中也指出了甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的未來研究方向，以及能夠優(yōu)化診斷、預(yù)后及治療的分子標(biāo)志物、危險分層的改良建議、測定 Tg 和抗 Tg 抗體的意義及分化型甲狀腺癌患者的生存護理等。

編輯：程培訓(xùn)

小技巧