《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?1998年修訂(

    實(shí)施以來(lái)的變化、要求 和現(xiàn)場(chǎng)檢查中的部分重點(diǎn)

    沈國(guó)柱

     2005年12月

    我國(guó)從1982年實(shí)施GMP開(kāi)始,由原中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司參照國(guó)外一些先進(jìn)國(guó)家的GMP制定了《藥品生產(chǎn)理規(guī)范》?實(shí)行稿()并開(kāi)始在國(guó)內(nèi)少數(shù)制藥企業(yè) 中試行。至今已有24個(gè)年頭)但在國(guó)內(nèi))較少提及c-GMP)即現(xiàn)行的GMP)c-GMP并不限定于某一已經(jīng)發(fā)布的GMP文本)更多的強(qiáng)調(diào)GMP條款的修訂和發(fā)展。

    隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)GMP認(rèn)識(shí)的提高)對(duì)某些條款會(huì)作出修改)一般來(lái)說(shuō)是提出更高的要求。在美國(guó)就GMP的發(fā)展和更新)在很大程度上是由FDA來(lái)決定)FDA具有最終決定權(quán))其修改有較規(guī)范的程序)并且具有很高的透明度。每年由FDA匯集“483”表?重大缺陷表(的內(nèi)容)提出修改草稿)進(jìn)行公布)廣泛征求意見(jiàn))該階段為“公告階段”)即“FR”階段。各制藥公司在此階段可以提出各自意見(jiàn))FDA在聽(tīng)取不同意見(jiàn)后)根據(jù)實(shí)際可行的原則來(lái)作出決定并發(fā)布執(zhí)行)即“CFR”階段。

    美國(guó)很多制藥企業(yè)雖然在實(shí)施GMP方面有較高的水準(zhǔn))但基于劇烈的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng))各制藥公司都有專(zhuān)門(mén)的部門(mén))專(zhuān)門(mén)的人從事目前的GMP發(fā)展新動(dòng)向的跟蹤和研究)了解FDA動(dòng)向和態(tài)度)以不斷調(diào)整企業(yè)的GMP)這就是c-GMP的理念。我國(guó)制藥企業(yè)和藥品管理部門(mén)必須對(duì)c-GMP有充分的認(rèn)識(shí)和了解)也應(yīng)及時(shí)了解FDA的最新動(dòng)態(tài))跟上國(guó)際潮流。例如一個(gè)非常重要的信息就是FDA對(duì)

    -6-9無(wú)菌注射液生產(chǎn)中的除菌過(guò)濾的要求已從原來(lái)的10提高到10當(dāng)然目前尚處于FR階段(。

    GMP1998年修訂(實(shí)施以來(lái)的一些調(diào)整變化

     我們現(xiàn)在執(zhí)行的“藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)” ，225條： 的2601*、4301*、4409*比照星號(hào)管理

     ——2000年11月8日北京檢查組長(zhǎng)會(huì)議決定。

     2601倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)是否保持清潔和干燥；是否安裝照明和通 風(fēng)設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度控制是否符合貯存要 求按規(guī)定定期監(jiān)測(cè)。取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施。

     4301有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件貯存。

     4409易燃易爆和其它危險(xiǎn)品是否按規(guī)定驗(yàn)收、貯存、保管。 2003年底225條修改為235條后；對(duì)1801、6802提升為星號(hào)管理

     ——2003年的藥品GMP檢查指南，通則部分： 。1801潔凈室，區(qū)：的水池、地漏是否對(duì)藥品產(chǎn)生污染；100級(jí)潔凈室，區(qū)：內(nèi)是否設(shè)置水池、地漏。

    6802批生產(chǎn)記錄是否保持整潔、無(wú)撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)錯(cuò)誤時(shí)；是否按規(guī)定更改；批生產(chǎn)記錄是否按批號(hào)歸檔；保存至藥品有效期后一年。

關(guān)于原料藥起始步驟劃分問(wèn)題

     ——藥品認(rèn)證交流第一期

     綜合世界衛(wèi)生組織藥品GMP和ICH藥品GMP中有關(guān)原料藥的規(guī)定；原料藥GMP認(rèn)證起始步驟劃分表達(dá)為(“原料藥生產(chǎn)應(yīng)從對(duì)原料藥質(zhì)量有關(guān)鍵性影響的步驟開(kāi)始按照GMP生產(chǎn)。原則上說(shuō)；化學(xué)合成的原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量控制應(yīng)從形成原料藥的主要結(jié)構(gòu)單元的工藝過(guò)程開(kāi)始；其它工藝方法，如發(fā)酵、提取、純化等：制備的原料藥；起始步驟應(yīng)根據(jù)每個(gè)原料藥的具體特

    性制定；并獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)。

     企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的生產(chǎn)規(guī)程至少?gòu)?/span>“粗品”前一步反應(yīng)開(kāi)始按藥品GMP要求生產(chǎn)。

     關(guān)于制劑廠(chǎng)對(duì)進(jìn)廠(chǎng)原輔料檢驗(yàn)事項(xiàng)

     ——藥品認(rèn)證交流第二期

     對(duì)進(jìn)廠(chǎng)的原料藥必須全項(xiàng)檢驗(yàn))輔料、包裝材料在有供應(yīng)商提供的該批物料全項(xiàng)檢驗(yàn)合格報(bào)告單原件的基礎(chǔ)上；企業(yè)可以只做部分項(xiàng)目檢驗(yàn))對(duì)由本企業(yè)生產(chǎn)的原料藥；可在具有該原料藥出廠(chǎng)檢驗(yàn)合格報(bào)告后轉(zhuǎn)入制劑車(chē)間使用。

關(guān)于委托檢驗(yàn)事項(xiàng)

     ——藥品認(rèn)證交流第二期；國(guó)食藥監(jiān)安[2004]108號(hào)

     ，~：企業(yè)必須有自己的檢驗(yàn)部門(mén)和相關(guān)檢驗(yàn)設(shè)備；并對(duì)原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品等進(jìn)行檢驗(yàn)。

     ，?：藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)進(jìn)廠(chǎng)原輔料、包裝材料的檢驗(yàn)中；如遇使用頻次較少、檢測(cè)儀器較昂貴；企業(yè)暫時(shí)無(wú)法具備對(duì)該項(xiàng)目的檢測(cè)能力；如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、紅外、核磁共振等；相應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目可以向具有資質(zhì)的單位進(jìn)行委托檢驗(yàn)。上述檢驗(yàn)項(xiàng)目如有委托行為)受托方應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。

     有關(guān)委托情況?包括變更受托方(須報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案。企業(yè)在申請(qǐng)藥品 GMP認(rèn)證時(shí))有關(guān)委托協(xié)議復(fù)印件須加蓋本企業(yè)公章隨申報(bào)資料一并上報(bào)。

     在生產(chǎn)活動(dòng)中)企業(yè)應(yīng)將委托行為納入藥品GMP自檢重點(diǎn)范疇。各

    級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)須對(duì)有藥品檢驗(yàn)委托行為的企業(yè)加強(qiáng)藥品GMP監(jiān)督檢查。

    (菌、疫苗制品的生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不得委托檢驗(yàn)。對(duì)于已通過(guò)GMP認(rèn)證的)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委托檢驗(yàn)的菌、疫苗制品生產(chǎn)企業(yè)?車(chē)間()應(yīng)在2004年12月31日 前整改到位。

    關(guān)于藥品委托生產(chǎn)審批事項(xiàng)

     ——藥品認(rèn)證交流第二期、國(guó)食藥監(jiān)安[2004]392號(hào)

    ，~：除注射劑、生物制品和特殊藥品外；其他藥品委托生產(chǎn)的申請(qǐng)；委托雙方在同一省，區(qū)、市：的；由企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)審理和審批；并報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理備案。注射劑、生物制品、特殊藥品和跨轄區(qū)藥品委托生產(chǎn)的審批；仍由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)。

    ，?：加強(qiáng)對(duì)委托生產(chǎn)審批的管理；嚴(yán)格按有關(guān)規(guī)定進(jìn)行審批；對(duì)審批工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題要及時(shí)報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局)同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)委托生產(chǎn)的日常監(jiān)督

    檢查；切實(shí)保證委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量。對(duì)擅自委托和接受委托生產(chǎn)藥品的企業(yè)；要按照《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定予以查處。

    ，?：原料藥不得進(jìn)行委托生產(chǎn)。

    關(guān)于青霉素類(lèi)藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)房和設(shè)施的規(guī)定

     ——藥品認(rèn)證交流第三期；國(guó)食藥監(jiān)安[2004]108號(hào)

     《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第20條規(guī)定“生產(chǎn)青霉素類(lèi)等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠(chǎng)房與設(shè)施”。青霉素類(lèi)藥品的生產(chǎn)必須為獨(dú)立廠(chǎng)房；不得與其它車(chē)

    間共用同一建筑物。對(duì)已取得《藥品GMP證書(shū)》且有和其它藥品生產(chǎn)共用同一建筑物的青霉素類(lèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)；由各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行排查；責(zé)令其于2004年12月31日前改正。 淘汰落后生產(chǎn)工藝的規(guī)定

     ——國(guó)食藥監(jiān)安[2004]108號(hào)

     手工填充膠囊和安瓿包裝粉針劑等藥品生產(chǎn)工藝；已被國(guó)家列為淘汰工藝；對(duì)已通過(guò)GMP認(rèn)證但仍使用該工藝的企業(yè)；由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行排查并責(zé)令其限期改正。

     對(duì)于個(gè)別使用0號(hào)膠囊的中藥制劑屬于個(gè)例；應(yīng)理解為制粒工藝未解決；顆粒流動(dòng)性不好；不適宜機(jī)器填充；另題研究解決。 關(guān)于加強(qiáng)中藥前處理和提取監(jiān)督管理工作

     ——國(guó)藥監(jiān)安[2002]84號(hào)

    ，~：中藥前處理和提取 是中藥生產(chǎn)的重要工序；也是保證中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。各中藥生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP改造過(guò)程中應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求；合理設(shè)置中藥前處理和提取車(chē)間。

    ，?：新建和改、擴(kuò)建的中藥生產(chǎn)企業(yè)；受環(huán)境保護(hù)等因素限制；經(jīng)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局同意后；可在本轄區(qū)內(nèi)異地建立中藥前處理和提取車(chē)間。異地建立提取車(chē)間的企業(yè)；應(yīng)在運(yùn)輸過(guò)程中采取有效措施；保證提取物質(zhì)量。

    ，?：集團(tuán)內(nèi)部中藥生產(chǎn)企業(yè)可共用一個(gè)前處理和提取車(chē)間；該車(chē)間應(yīng)歸屬于集團(tuán)公司內(nèi)部一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)。共用車(chē)間的企業(yè)應(yīng)有切實(shí)可行的質(zhì)量保證體系和管理