中國重癥肌無力診斷和治療指南（2015年版）

China guidelines for the diagnosisand treatment of myasthenia gravis;

中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組;

中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會

通訊作者:西安唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,李柱一,lizhuyi@fmmu.edu.cn;廣東中山大學(xué)附屬三院神經(jīng)內(nèi)科,胡學(xué)強(qiáng),huxueqiangqm@aliyun.com;

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由抗-MuSK（muscle specific kinase ）抗體、抗LRP4（low-density lipoproteinreceptor-related protein 4)抗體介導(dǎo)。MG主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕。年平均發(fā)病率約為8.0-20.0/10萬人^[1]。MG在各個(gè)年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；在40-50歲之間男女發(fā)病率相當(dāng)；在50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。

一、臨床表現(xiàn)和分類

1．臨床表現(xiàn)

全身骨骼肌均可受累。但在發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；顱神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)支配的肌肉更易受累。經(jīng)常從一組肌群無力開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)出現(xiàn)全身肌肉收縮無力，甚至發(fā)生肌無力危象。

骨骼肌無力表現(xiàn)為波動性和易疲勞性，晨輕暮重，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌無力所致對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80%以上的MG患者^[2]；還可出現(xiàn)交替性上瞼下垂、雙側(cè)上瞼下垂、眼球活動障礙等。瞳孔大小正常，對光反應(yīng)正常。面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累，以屈肌為著，出現(xiàn)頭頸活動障礙、抬頭困難或不能。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著。呼吸肌無力可致呼吸困難、無力，部分病人可出現(xiàn)肌無力危象，需行人工輔助呼吸^[3,4,5]。

2．臨床分類：改良Osserman分型

Ⅰ型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，兩年之內(nèi)其他肌群不受累。

Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累。

ⅡA型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常無咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理。

ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難。

Ⅲ型：重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉??；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。

Ⅳ型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進(jìn)展。兩年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型進(jìn)展，累及呼吸肌。

Ⅴ型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

1．甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)：成人肌內(nèi)注射1.0-1.5mg，如有過量反應(yīng)，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按0.02-0.03mg/kg，最大用藥劑量不超過1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對評分標(biāo)準(zhǔn)。選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄一次肌力，注射后每10分鐘記錄一次，持續(xù)記錄60分鐘。以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對分?jǐn)?shù)，依照公式計(jì)算相對評分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對評分=（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分×100%，作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。其中≤25%為陰性，>25%-<60%為可疑陽性，≥60%為陽性^[6]。如檢測結(jié)果為陰性，不能排除MG的診斷。

2．肌電圖檢查：

(1) 低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）：指采用低頻（2-5Hz）超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動作電位。常規(guī)檢測的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3秒，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭10%以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12-18小時(shí)后做此項(xiàng)檢查，但需要充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS（10-20Hz）檢測，結(jié)果判斷主要依據(jù)波幅遞增的程度（遞增100%以上為異常，稱為波幅遞增）。

(2) 單纖維肌電圖（SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極通過測定“顫抖”（Jitter）研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能，“顫抖”通常15-35 μs；超過55 μs為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個(gè)“顫抖”中有2個(gè)或2個(gè)以上大于55 μs則為異常。檢測過程中出現(xiàn)阻滯（block）也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響。主要用于眼肌型MG或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。

3．相關(guān)血清抗體的檢測：

(1) 骨骼肌乙酰膽堿受體（AChR）抗體：為診斷MG的特異性抗體，約50%-60%的單純眼肌型MG患者血中可檢測到AChR抗體；約85%-90%的全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體，結(jié)合肌無力病史，如抗體檢測結(jié)果陽性則可以確立MG診斷。如檢測結(jié)果為陰性，不能排除MG診斷。

(2) 抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體：在部分AChR抗體陰性的全身型MG患者血中可檢測到抗-MuSK抗體，其余患者可能存在抗LRP-4抗體、以及某些神經(jīng)肌肉接頭未知抗原的其他抗體或因抗體水平和/或親和力過低而無法被現(xiàn)有技術(shù)手段檢測到?？?MuSK抗體陽性率，歐美國家患者較亞洲國家患者高。

(3) 抗橫紋肌抗體：包括抗titin抗體、抗RyR抗體等。此類抗體在伴有胸腺瘤、病情較重的晚發(fā)型MG或?qū)ΤＲ?guī)治療不敏感的MG患者中陽性率較高，但對MG診斷無直接幫助，可以作為提示和篩查胸腺瘤的標(biāo)志物。抗橫紋肌抗體陽性則可能提示MG患者伴有胸腺腫瘤。

4．胸腺影像學(xué)檢查：約20%-25%左右的MG患者伴有胸腺腫瘤，約80%左右的MG患者伴有胸腺異常；約20%-25%胸腺腫瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀^[7]?？v膈CT，胸腺腫瘤檢出率可達(dá)94%，部分MG患者的胸腺腫瘤需行增強(qiáng)CT掃描或核磁共振檢查才能被發(fā)現(xiàn)。

三、診斷與鑒別診斷

1．診斷依據(jù)

（1）臨床表現(xiàn)：某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動性和易疲勞性；肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)。通常以眼外肌受累最常見。

（2）藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽性。

（3）RNS檢查低頻刺激波幅遞減10%以上；SFEMG測定的“顫抖”增寬、伴或不伴有阻滯。

（4）抗體：多數(shù)全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體，或在極少部分MG患者中可檢測到抗-MuSK抗體、抗LRP-4抗體。

在具有MG典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理學(xué)特征和/或神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上則可診斷為MG。有條件的單位可檢測患者血清抗AChR抗體等，有助于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。

2．鑒別診斷

（1）眼肌型MG的鑒別診斷

①M(fèi)iller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barré綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹；共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，在部分病人可檢測到GQ1b抗體。

②慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）：屬于線粒體腦肌病，表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。肌電圖示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。

③眼咽型肌營養(yǎng)不良（OPMD）：屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥，表現(xiàn)為無波動性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無復(fù)視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。

④眶內(nèi)占位病變：眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。

⑤Graves眼病。屬于自身免疫性甲狀腺病，表現(xiàn)為自限性眼外肌無力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，抗TSH受體抗體（TRab）陽性或滴度高于界值。

⑥Meige綜合征。屬于錐體外系疾病，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼痙攣、眼裂變小，伴有面、下頜和舌肌非節(jié)律性強(qiáng)直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部注射A型肉毒毒素治療有效。

（2）全身型MG的鑒別診斷

①Guillain-Barré綜合征：免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、阻滯、異常波形離散等。腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。

②慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）：免疫介導(dǎo)的慢性感覺運(yùn)動周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力，套式感覺減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低和傳導(dǎo)阻滯。腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，周圍神經(jīng)活檢有助于診斷。

③Lambert-Eaton綜合征。免疫介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜電壓依賴性鈣通道的疾病，表現(xiàn)為肢體近端無力、易疲勞，短暫用力后肌力增強(qiáng)，持續(xù)收縮后病態(tài)疲勞伴有自主神經(jīng)癥狀（口干、體位性低血壓、胃腸道運(yùn)動遲緩、瞳孔擴(kuò)大等）。肌電圖示低頻重復(fù)電刺激可見波幅遞減，高頻重復(fù)電刺激可見波幅明顯遞增。多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可并發(fā)于其它惡性腫瘤。

④進(jìn)行性脊肌萎縮（PSMA）。屬于運(yùn)動神經(jīng)元病的亞型，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力和萎縮、肌束震顫、腱反射減低或消失。肌電圖呈典型神經(jīng)源性改變。靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波，有時(shí)可見束顫電位，輕收縮時(shí)運(yùn)動單位電位時(shí)限增寬、波幅增大、多相波增加，最大用力收縮時(shí)運(yùn)動單位電位減少，呈單純相或混合相。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蚪咏７秶杏X神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

⑤多發(fā)性肌炎：多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。心肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。

⑥肉毒中毒：肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌可伴有LEMS樣的自主神經(jīng)癥狀。肌電圖示低頻重復(fù)電刺激無明顯遞減，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高或無反應(yīng)，取決于中毒程度。對食物進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定。

⑦代謝性肌病。肌肉代謝酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正?；蜉p微升高、肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。

三、MG治療

1．治療方法

（1）膽堿酯酶抑制劑治療：此類藥物是治療所有類型MG的一線藥物，用于改善臨床癥狀，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型MG患者^[8]。不宜單獨(dú)長期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應(yīng)個(gè)體化，一般應(yīng)配合其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療。 膽堿酯酶抑制劑中溴化吡啶斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑。副作用包括：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動過緩和口腔及呼吸道分泌物增多等。國內(nèi)，一般最大劑量為480mg/日，分3-4次口服。

（2）免疫抑制藥物治療

①糖皮質(zhì)激素：是治療MG的一線藥物，可以使70%-80%的MG患者癥狀得到顯著改善。糖皮質(zhì)激素由于其強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于MG的治療^[9]。目前常用于治療重癥肌無力的糖皮質(zhì)激素，包括醋酸潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松。使用方法：醋酸潑尼松0.5-1.0mg/kg/d晨頓服；或20mg/d晨頓服（糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5.0mg醋酸潑尼松=4mg甲基強(qiáng)的松龍=0.75mg地塞米松），每3天增加醋酸潑尼松5.0mg直至足量（60-80mg）。通常2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著。如病情危重，在經(jīng)良好醫(yī)患溝通基礎(chǔ)上并做好充分機(jī)械通氣準(zhǔn)備下，可用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其使用方法為：甲基強(qiáng)的松龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3天，然后改為500mg/d，靜脈滴注2天；或者地塞米松10-20mg/d，靜脈滴注1周；沖擊治療后改為醋酸潑尼松或者甲基強(qiáng)的松龍，晨頓服。視病情變化調(diào)整藥物劑量，醋酸潑尼松或甲基強(qiáng)的松龍減量需要根據(jù)患者病情改善情況應(yīng)個(gè)體化，如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4-16周后逐漸減量；一般情況下逐漸減少醋酸潑尼松用量，每2-4周減5-10mg，至20mg左右后每4-8周減5mg，酌情隔日服用最低有效劑量。過快減量可致病情反復(fù)、加劇。成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，為避免部分MG患者糖皮質(zhì)激素減量過程中和糖皮質(zhì)激素維持階段病情波動（加重）、盡快減少糖皮質(zhì)激素的用量或停止使用、獲得穩(wěn)定而滿意的療效、減少激素副作用，應(yīng)早期聯(lián)合使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A或他克莫司等。

甲基強(qiáng)的松龍與醋酸潑尼松相比較起效快，無需肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用?？寡鬃饔檬谴姿釢娔崴傻?.25倍，可迅速改善MG臨床癥狀；甲基強(qiáng)的松龍與受體親和力高，免疫抑制作用是醋酸潑尼松的18倍；副作用較少，對肝功能不全及聯(lián)合使用免疫抑制劑的MG患者比較安全，療效可靠；藥物清除率不會因時(shí)間延長而增加，從而藥物在體內(nèi)可維持恒定濃度，避免其在體內(nèi)維持劑量不足而影響療效。

使用糖皮質(zhì)激素期間須嚴(yán)密觀察病情變化，約40%-50%的MG患者肌無力癥狀在4-10天內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象，因此，對病情危重、有可能發(fā)生肌無力危象的MG患者，應(yīng)慎重使用糖皮質(zhì)激素；同時(shí)應(yīng)注意類固醇肌病，補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。

②硫唑嘌呤：是治療MG的一線藥物。眼肌型MG和全身型MG皆可使用，可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效減少糖皮質(zhì)激素用量。部分兒童（>3歲）和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，多于使用后3-6個(gè)月起效，1-2年后可達(dá)全效，可以使70%-90%的MG患者癥狀得到明顯改善。初始階段通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效較單用糖皮質(zhì)激素好；同時(shí)可以減少糖皮質(zhì)激素的用量。單獨(dú)使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素類藥物。使用方法：兒童1-2mg/kg/d，成人2-3mg/kg/d，分2-3次口服。如無嚴(yán)重或/和不可耐受的不良反應(yīng)，可長期服用。開始服用硫唑嘌呤7-10天后需查血常規(guī)和肝功能，如正常可加到足量。副作用包括：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功損害和脫發(fā)等。長期服用硫唑嘌呤的MG患者，在服藥期間至少2周復(fù)查血常規(guī)、4周復(fù)查肝、腎功能各1次。有條件的情況下，建議在硫唑嘌呤用藥前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導(dǎo)的不可逆性骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

③環(huán)孢菌素A：用于治療全身型和眼肌型MG的免疫抑制藥物。通常使用后3-6個(gè)月起效，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥的MG患者；環(huán)孢菌素A也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度。如無嚴(yán)重副作用可長期和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，療效和硫唑嘌呤相當(dāng)，但副作用較少。使用方法：口服2-4mg/kg/d，使用過程中注意監(jiān)測血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢菌素的劑量。主要副作用包括：腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測血壓。

④他克莫司（FK-506）：為一種強(qiáng)效的免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性的MG患者；也可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用，以盡快減少糖皮質(zhì)激素的用量，減少其副作用。他克莫司起效較快，一般2周左右起效。使用方法：口服3.0mg/d，有條件時(shí)檢測他克莫司血藥濃度并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量。快代謝型MG患者需要加大藥物劑量，直到療效滿意為止。如無嚴(yán)重副作用，可長期服用。副作用包括：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。

⑤環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并可在6-12個(gè)月時(shí)減少糖皮質(zhì)激素用量。使用方法為：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10-20g，個(gè)別患者需要服用到30g；兒童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，2mg/kg/d。兒童慎用。副作用包括：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。

⑥嗎替麥考酚酯（MMF）： MMF為治療MG的二線藥物，但也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。使用方法: 0.5-1g/次，每日2次。MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安全，對肝、腎毒副作用小。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。服用本藥的MG患者，在第一個(gè)月1次/周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第二、三個(gè)月每月2次，三個(gè)月后每月1次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)停止或酌情減量使用本藥。不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用。

⑦抗人CD20單克隆抗體（利妥昔單抗，Rituximab）：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病^[10]。在治療MG時(shí)，適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗-MuSK抗體陽性的MG患者。作為成年MG患者單一治療藥物，推薦劑量為375mg/m²體表面積，靜脈滴注，每周一次，22天為一療程，共給藥4次。利妥昔單抗的治療應(yīng)在具備完善復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時(shí)，監(jiān)測是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止使用。副作用包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。

在使用上述免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑時(shí)定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。如果免疫抑制劑對肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現(xiàn)不可耐受的副作用，則應(yīng)停用或者選用其他藥物。對HBsAg陽性且肝功能不全的MG患者，應(yīng)慎重應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，一般在治療前2-4周應(yīng)該使用核苷（酸）類似物（NAs）進(jìn)行預(yù)防性治療。

（3）靜脈注射用丙種球蛋白^[11]：主要用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者，可與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后5-10天左右起效，作用可持續(xù)2個(gè)月左右。與血漿交換療效相同，副作用更小，但兩者不能并用。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。使用方法為：400mg/kg/d靜脈注射5天。副作用：頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等。

（4）血漿置換^[12]：主要用于病情急性進(jìn)展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段，長期重復(fù)使用并不能增加遠(yuǎn)期療效。血漿置換第一周隔日1次，共3次，若改善不明顯其后每周1次，常規(guī)進(jìn)行5-7次。置換量每次用健康人血漿1500ml和706代血漿500ml。多于首次或第二次血漿置換后2天左右起效，作用可持續(xù)1-2個(gè)月。在使用丙種球蛋白沖擊后四周內(nèi)禁止進(jìn)行血漿置換。副作用：血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行血漿置換。

（5）胸腺摘除手術(shù)治療^[7]：疑為胸腺瘤的MG患者應(yīng)盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。胸腺摘除手術(shù)，可使部分MG患者臨床癥狀得到改善，而部分MG患者可能在手術(shù)治療后癥狀加重。對于伴有胸腺增生的MG患者，輕型者（Osserman分型Ⅰ）不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對較重的MG患者（Osserman分型Ⅱ-Ⅳ），特別是全身型合并AChR抗體陽性的MG患者則可能在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改善。胸腺摘除手術(shù)后通常在2-24個(gè)月左右病情逐漸好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，用藥劑量亦減少。部分MG患者經(jīng)胸腺摘除手術(shù)治療后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除術(shù)后幾年、甚至數(shù)年后MG癥狀復(fù)發(fā)，但總體來說多數(shù)胸腺異常的MG患者能從手術(shù)中獲益。一般選擇手術(shù)的年齡為18周歲以上。MG癥狀嚴(yán)重的患者，除非懷疑高度惡性胸腺瘤，可以先藥物治療，如丙種球蛋白沖擊等，待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，有助于減少、防止手術(shù)后發(fā)生肌無力危象。需要緊急手術(shù)的患者，為防止患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)前可予丙種球蛋白等藥物。

（6）胸腺放射治療^[13]：隨著放射治療設(shè)備改進(jìn)，治療技術(shù)日益成熟，MG胸腺放射治療重新受到重視。此療法適用于胸腺增生、全身無力、藥物療效不佳、浸潤性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。分次日量1～2 Gy ，每周5次，一般總量50～60Gy ，可獲療效。

（7）其他：進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進(jìn)行力量鍛煉，可以改善肌力。建議患者控制體重、適當(dāng)限制日?；顒?、注射季節(jié)性流感疫苗等均有益于病情的控制。

2．不同類型MG患者的治療

（1）單純眼肌型MG：任何年齡均可起病，相對的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。80%以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個(gè)體化，如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。近年來回顧性研究表明，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如醋酸潑尼松等治療新發(fā)的單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥物或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預(yù)防向全身型MG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應(yīng)的前瞻性隨機(jī)對照研究證據(jù)。為了得到滿意而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕其副作用。

（2）全身型MG：單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或嗎替麥考酚酯（MMF）等。部分全身型MG患者需要甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，其中部分(約40%-50%)患者在沖擊過程中出現(xiàn)病情一過性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開，因此在治療過程中要嚴(yán)密觀察病情變化。經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。成年全身型MG患者如伴有胸腺異常，如胸腺腫瘤或胸腺增生，應(yīng)積極早期胸腺摘除治療。胸腺摘除手術(shù)后，多數(shù)MG患者原用藥物劑量明顯減少，甚至部分患者可停用藥物，痊愈。兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。

（3）MG危象^[14,15]：呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)，危及生命者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開，監(jiān)測動脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮?，并進(jìn)一步判斷MG危象的類型（見表1）。如為肌無力危象，應(yīng)酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如有比較嚴(yán)重的膽堿能過量反應(yīng)，應(yīng)酌情使用阿托品拮抗；如不能獲得滿意療效時(shí)考慮用甲基強(qiáng)的松龍沖擊；部分患者還可考慮同時(shí)應(yīng)用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊。如為膽堿能危象，應(yīng)盡快減少或者停用膽堿酯酶抑制劑，一般5-7天后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，并可酌情使用阿托品；同時(shí)給予甲基強(qiáng)地松龍沖擊、血漿交換或靜脈注射免疫球蛋白。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前膽堿酯酶抑制劑的使用劑量有限（一般日總劑量不超480毫克），膽堿能危象已極為少見。若發(fā)現(xiàn)血?dú)夥治鲆呀?jīng)呼吸衰竭（I型或II型均可見）或臨床上發(fā)現(xiàn)不能保護(hù)氣道，即應(yīng)及時(shí)氣管插管，并考慮正壓通氣。

人工輔助呼吸的MG患者需加強(qiáng)護(hù)理，定時(shí)霧化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通過輔助呼吸模式的逐步調(diào)整等盡早脫離呼吸機(jī)。

表1：肌無力危象和膽堿能危象的鑒別診斷

（4）妊娠期MG^[16]：MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)MG患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時(shí)間和方式。懷孕期間使用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素相對安全，其他免疫抑制藥物有可能影響胚胎的正常發(fā)育，應(yīng)在懷孕前停用。如欲計(jì)劃近期懷孕，就應(yīng)避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的藥物，否則就需明確指出其風(fēng)險(xiǎn)性并做好有效的避孕。

（5）抗-MuSK抗體陽性的MG患者：一般而言，AChR抗體陰性而抗-MuSK抗體陽性的全身型MG患者，對膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。個(gè)案報(bào)道，抗-CD20單抗可能對此類型肌無力有效^[9]；多次行胸腺摘除手術(shù)可使部分抗-MuSK抗體陽性的MG患者從中獲益。

3 MG患者合并其他疾?。篗G患者可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病；部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等。因此，在積極治療MG的同時(shí)，還要兼顧可能合并的其他疾病。

4、治療MG過程中需注意的事項(xiàng)

MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物，部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及二性霉素等抗真菌藥物），部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、異搏定等），部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等），部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉藥物（如嗎啡、度冷丁等），部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。

其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。

五、預(yù)后

眼肌型MG患者中10%-20%可自愈，20%-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，絕大多數(shù)（>85%）可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，20%左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。

在廣泛使用免疫抑制藥物治療之前，MG的死亡率高達(dá)30%，而隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于MG的治療，目前死亡率（直接死于MG及其并發(fā)癥的比例）已降至5%以下。

《中國重癥肌無力診斷和治療指南編寫組名單》（以姓氏筆畫為序）

安中平〔天津市環(huán)湖醫(yī)院（天津市腦系科專科醫(yī)院）〕；卜碧濤（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；程琦（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所）；陳向軍（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；楚蘭（貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；杜彥輝（寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）；董會卿（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；段瑞生〔山東省千佛山醫(yī)院（山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院）〕；方樹友（鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；高聰（廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；管陽太（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院）；郭力（河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）；侯熙德（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；胡學(xué)強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；黃德輝（解放軍總醫(yī)院）李海峰（齊魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；李宏增（唐都醫(yī)院）；李澤宇（內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；李柱一（唐都醫(yī)院）；廖小平（海南醫(yī)學(xué)院）；劉廣志（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；劉衛(wèi)彬（中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；莫雪安（廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；戚曉昆（海軍總醫(yī)院）；秦新月（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；邱偉（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；施福東（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；王津存（西）；王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院）；王麗華（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；（王滿俠（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院）；王維治（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；肖保國（復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；許賢豪（衛(wèi)生部北）；徐雁（北京協(xié)和醫(yī)院）；吳衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院）；吳曉牧（江西省人民醫(yī)院）；魏東寧（解放軍309醫(yī)院）；張華（衛(wèi)生部北）；張美妮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）；張旭（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；張星虎（首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院）；張曉君（首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院）；趙玉武（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院）；周紅雨（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；周文斌（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）；

參考文獻(xiàn)：（略）