天津市胸科醫(yī)院 秦勤

他汀類(lèi)藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，大量臨床試驗(yàn)已證明，他汀類(lèi)藥物能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的防治中發(fā)揮著無(wú)可替代的作用。然而，他汀類(lèi)藥物使用中可能出現(xiàn)的副作用大大限制了他汀類(lèi)藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用。針對(duì)他汀治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的肌肉副作用，2015年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（EAS）發(fā)布了“他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）：他汀治療影響評(píng)估、病因及管理的共識(shí)聲明”。

該聲明提出，將所有服用他汀后出現(xiàn)的肌肉相關(guān)癥狀（如疼痛、無(wú)力或痙攣等）統(tǒng)一命名為“他汀相關(guān)的肌肉癥狀”（statin-associated muscle symptoms, SAMS）。觀察性研究顯示，SAMS的發(fā)生率在7％～29％[1-5]。STOMP （The Effects of Statins on Muscle Performance）研究是目前唯一一個(gè)關(guān)于SAMS的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，其在420名患者中應(yīng)用阿托伐他汀80 mg 6個(gè)月，結(jié)果顯示，阿托伐他汀組SAMS發(fā)生率為9.4％，而安慰劑組為4.6％（p ＝ 0.054）[6]。

一、SAMS的診斷

SAMS主要依靠患者疼痛、乏力等肌肉相關(guān)癥狀來(lái)診斷，伴或不伴有CK的升高，該癥狀通常呈對(duì)稱(chēng)性且多發(fā)于肢體近端，一般影響大的肌群，例如大腿、臀部、小腿和背部肌肉。當(dāng)CK正?；蜉p度升高時(shí)，通常稱(chēng)為“肌痛”，可能與他汀治療有關(guān)，但二者的因果關(guān)系并不明確。如CK大于10倍正常值上限（upper limit of normal， ULN），通常稱(chēng)之為“肌炎”或“肌病”，其年患病率為1/1000～1/10000[7]。當(dāng)CK升高大于40倍ULN，且伴有腎損傷和/或肌紅蛋白尿時(shí)，稱(chēng)為橫紋肌溶解癥，其年發(fā)生率約為1/100,000[7]。

二、SAMS的管理

當(dāng)患者出現(xiàn)SAMS時(shí)，首先應(yīng)除外繼發(fā)性因素，如甲狀腺功能降低、其他肌肉疾病，如風(fēng)濕性多肌病、體力活動(dòng)等。其它常用藥物，如抗炎藥（如糖皮質(zhì)激素）、抗精神病藥（如利培酮、氟哌啶醇）、免疫抑制劑、抗病毒藥物以及酗酒等均可能導(dǎo)致肌肉癥狀。增加SAMS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：大劑量他汀、年齡＞75歲、女性、體重指數(shù)較低、亞裔、急性感染、甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、外傷、糖尿病、維生素D缺乏、重大手術(shù)、高水平體育活動(dòng)、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遺傳性神經(jīng)肌肉疾病史等。藥物動(dòng)力學(xué)影響因素包括：聯(lián)合使用其它藥物，如吉非羅齊、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥、環(huán)孢霉素、CYP450同工酶抑制劑以及復(fù)方藥物（包括維生素、礦物質(zhì)以及草藥）等。

三、CK＜4倍ULN

多數(shù)SAMS患者CK正?；蜉p度升高（＜4倍ULN）[8]。對(duì)于CVD低?；颊?，應(yīng)重新評(píng)價(jià)他汀治療的必要性以及改善生活方式帶來(lái)的獲益，如戒煙、控制血壓及地中海飲食等。對(duì)于CVD高?；颊?，包括確診CVD及糖尿病患者，應(yīng)重新權(quán)衡持續(xù)使用他汀的益處與可能的肌肉癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。洗脫期后再次應(yīng)用他汀將有助于明確他汀與肌肉癥狀的關(guān)系。另外的策略是換用另一種他汀，從小劑量開(kāi)始，間歇給藥，或用其他調(diào)脂藥物。

四、CK＞4倍ULN

對(duì)于CVD低危患者，如果CK升高＞4倍ULN，應(yīng)首先停用他汀，然后重新評(píng)價(jià)他汀的必要性。如需要使用，可換用另一種他汀，從小劑量開(kāi)始，并監(jiān)測(cè)CK。對(duì)于CVD高?；颊撸绻霈F(xiàn)肌肉癥狀，且CK升高＞4倍ULN（＜10倍ULN），可繼續(xù)使用他汀，并密切監(jiān)測(cè)CK，如CK升高＞10 倍ULN，并且排除繼發(fā)性因素，須停用他汀。如果停用他汀后CK持續(xù)升高，則提示可能存在潛在的肌病。如停用他汀后CK水平回落至正常，可考慮換用另一種他汀，從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，并密切監(jiān)測(cè)肌肉癥狀及CK。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、全身無(wú)力、肌球蛋白或肌紅蛋白尿，則應(yīng)考慮橫紋肌溶解，他汀類(lèi)藥物則不應(yīng)再使用，可考慮使用其它非他汀類(lèi)調(diào)脂藥物。

盡管使用他汀可能出現(xiàn)上述肌肉相關(guān)癥狀，但該指南仍反復(fù)強(qiáng)調(diào)了堅(jiān)持他汀治療的重要性。目前已有多項(xiàng)研究顯示，停用他汀會(huì)有直接而嚴(yán)重的后果。在服用一種他汀發(fā)生SAMS的患者中，大約有90％換用另一種他汀繼續(xù)使用12個(gè)月可以耐受[4,9]。因此該共識(shí)指出，為具有明確適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的患者應(yīng)用他汀是獲取最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比的重要原則。對(duì)于心血管疾病（CVD）低危的患者，需要重新評(píng)估其使用他汀的必要性及改變生活方式的獲益。對(duì)于CVD高危的患者（包括CVD患者或糖尿病患者），繼續(xù)他汀治療的獲益應(yīng)大于肌肉癥狀負(fù)擔(dān)，盡管可能出現(xiàn)他汀相關(guān)的肌肉癥狀，仍應(yīng)優(yōu)先使用他汀治療。

對(duì)于發(fā)生SAMS的患者，如果停用他汀后患者癥狀緩解，CK恢復(fù)正常，可考慮使用低劑量的同種他汀或換用另一種他汀。如果能夠耐受，可逐步增加他汀劑量，達(dá)到LDL-C目標(biāo)值，或在能耐受的最小肌肉癥狀時(shí)達(dá)到最大LDL-C降低值。他汀隔日用藥或一周用藥2次可使LDL-C 降低12％～38％，既往對(duì)他汀不耐受的患者有70％可耐受該用藥方式[10]。一般來(lái)說(shuō)，半衰期較長(zhǎng)、低劑量的高強(qiáng)度他?。ò⑼蟹ニ?、瑞舒伐他汀和匹伐他汀）更合適。對(duì)于CVD高?；颊撸绻咽褂米畲竽褪軇┝康乃。琇DL-C 仍未達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用其他非他汀類(lèi)調(diào)脂藥物。如依折麥布（可降低LDL-C 15％～20％[11]）、膽汁酸螯合劑（可降低LDL-C 15％～25％[12]）和非諾貝特（可降低LDL-C 15％～20％[13]）等。

五、SAMS的病理機(jī)制

他汀致肌肉癥狀的確切機(jī)制尚不清楚，推測(cè)與劑量依賴效應(yīng)、促凋亡效應(yīng)、直接作用于線粒體途徑、藥物相互作用、基因因素或上述因素共同作用有關(guān)[14]。可能機(jī)制包括： 1. 引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Q10缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；2. 抑制甲羥戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類(lèi)的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；3. 抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代謝半胱氨酸-tRNA的異戊烯化， 使硒蛋白合成減少。另有報(bào)道表明，他汀亦可誘發(fā)免疫介導(dǎo)壞死性肌?。╪ecrotizing immune-mediated myopathy, IMSM）的發(fā)生[15]。

六、小 結(jié)

總之，該共識(shí)強(qiáng)調(diào)了他汀治療的強(qiáng)大心血管獲益，醫(yī)師需要反復(fù)嘗試使用他汀，詳細(xì)向患者解釋他汀治療的長(zhǎng)期安全性，消除患者的顧慮。醫(yī)師在使用他汀的過(guò)程中應(yīng)警惕增加SAMS發(fā)生的高危因素，需要強(qiáng)調(diào)的是由于遺傳學(xué)背景不同，我國(guó)人群對(duì)于他汀的耐受性較差。HPS2-THRIVE研究[16]（共納入25,673例受試者，其中我國(guó)患者為10,932例） 顯示，在同等劑量他汀治療時(shí)，我國(guó)患者發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)是歐洲患者的10倍。因此，在確定他汀治療時(shí)必須充分考慮到我國(guó)與歐美人群的差異，注意他汀的使用劑量。藥物間相互作用是另一個(gè)需要注意的問(wèn)題，在聯(lián)合應(yīng)用他汀與其他藥物時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整他汀的種類(lèi)和劑量。