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關(guān)注【中國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)（zglcyy）】 回復(fù)【臨床研究設(shè)計(jì)】可以收到本文 投稿歡迎發(fā)至zglcyyxh@qq.com 【編輯】馬爽 中國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)微論壇學(xué)術(shù)品牌簡(jiǎn)介 【品牌名稱】中國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)微論壇
中國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)微論壇第23期 【本期主席】
高鍵 上海市復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科主任 醫(yī)學(xué)博士、副主任營(yíng)養(yǎng)師 【本期主題】 臨床研究設(shè)計(jì) 【本期時(shí)間】 2014年5月13日 20：00~21：00 【討論提綱】 學(xué)習(xí)和了解臨床研究的規(guī)范和方法，不僅是我們自身發(fā)表科研論文的要求，也是讀懂別人論文優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)的要求。臨床研究設(shè)計(jì)決定了臨床研究的質(zhì)量和科研水平，沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，不但達(dá)不到預(yù)期的結(jié)果，還會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論，誤導(dǎo)臨床醫(yī)師和廣大患者，也浪費(fèi)寶貴的時(shí)間和科研經(jīng)費(fèi)，所以研究者在進(jìn)行科研之前一定要花比較多的時(shí)間考慮科研設(shè)計(jì)問題，必須有完整的設(shè)計(jì)方案后再動(dòng)手做研究，而不能“想到什么就做什么，做到哪步算哪步”。 對(duì)于不同的臨床問題，其最適宜的研究設(shè)計(jì)類型，或者說最佳證據(jù)的來源是不同的。盡管RCT是目前評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但實(shí)施不佳、存在明顯偏倚的RCT未必是高質(zhì)量證據(jù)，而實(shí)施良好的觀察性研究也可以是高質(zhì)量證據(jù)。目前國(guó)內(nèi)期刊論文存在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析錯(cuò)誤的占50%~60%，而SCI期刊論文也有20%~30%。 討論提綱： 1.什么是臨床研究？你最近發(fā)表的臨床研究論文采用的是什么研究類型？你會(huì)在論文中明確說明具體研究類型嗎？(15分鐘) 2.臨床研究有哪些重要原則？(15分鐘) 3.隨機(jī)化包括哪兩個(gè)重要方面？你是如何進(jìn)行隨機(jī)的？抽簽和拋硬幣是真正的隨機(jī)嗎？(15分鐘) 4.對(duì)照有哪些類型？什么是假自身對(duì)照？病例對(duì)照研究的對(duì)照如何選擇？(15分鐘) 【主席總結(jié)】 一、什么是臨床研究？你最近發(fā)表的臨床研究論文采用的是什么研究類型？你會(huì)在論文中明確說明具體研究類型嗎？ 臨床研究是以病人為研究對(duì)象，研究和論證某個(gè)或某些研究因素對(duì)疾病病因、診斷、治療、預(yù)后等方面產(chǎn)生的效應(yīng)或者影響。臨床研究有幾個(gè)要素：1.與臨床病人相關(guān)；2.涉及病因/診斷/治療/預(yù)后/預(yù)防；3.包括宏觀研究和微觀研究。 目前國(guó)內(nèi)的臨床研究存在很多問題： 開展臨床研究，首先是要搞清研究類型。不同研究類型有不同的適用性、局限性、重要偏倚的控制方法，不同研究下結(jié)論時(shí)是否可以確定因果聯(lián)系也不同。比如，橫斷面研究就不能確立因果聯(lián)系，只能提供病因假設(shè)和線索。 進(jìn)行臨床研究，首先要把這個(gè)關(guān)系圖搞清楚，搞清楚自己研究的位置。 經(jīng)常見到的錯(cuò)誤：混淆病例對(duì)照研究和回顧性隊(duì)列研究；混淆前瞻隊(duì)列研究和非隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 二、臨床研究有哪些重要原則？ 1.隨機(jī)：指分配樣本時(shí)，每一個(gè)觀察單位都有完全均等的機(jī)會(huì)被抽取或分配到某一組，而不受研究者或研究對(duì)象主觀意愿所左右。 2.對(duì)照：對(duì)照是比較的基礎(chǔ)，盡量采用同期平行對(duì)照。 3.重復(fù)：即應(yīng)該有合理的樣本量，研究結(jié)論能外推及與研究對(duì)象具有同一性質(zhì)的其他病人。 4.盲法：采用盲法以避免研究者和研究對(duì)象的主觀因素對(duì)研究效應(yīng)的影響。 例1：張悟本的有效率你信嗎？ 張悟本曾召開新聞發(fā)布會(huì)，回應(yīng)媒體的質(zhì)疑。會(huì)上他出示了中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥科技合作中心對(duì)其療效進(jìn)行的抽樣調(diào)查和分析報(bào)告。采用SPSS分析法，隨機(jī)抽取樣本668份，合格樣本584份。其中，“痊愈”87份，占比14.9％；“顯效”156份，占比26.7％；“見效”171份，占比29.2％；“無效”154份，占比26.3％；“惡化”16份，占比2.7％。綜合即為有效（痊愈、顯效、見效）414份，占比70.9％。 不可信。存在嚴(yán)重研究設(shè)計(jì)缺陷：評(píng)價(jià)體系不客觀，樣本沒有代表性，最重要是問題是沒有對(duì)照組。 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)和專業(yè)設(shè)計(jì)都很重要，臨床醫(yī)生應(yīng)該了解基本的研究設(shè)計(jì)原則。學(xué)習(xí)和了解臨床研究的規(guī)范和方法，不僅是我們自身發(fā)表科研論文的要求，也是讀懂別人論文優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)的要求。我們應(yīng)該掌握這些知識(shí)，批判性的閱讀論文。就如同我們不能輕易相信張悟本的有效率。正所謂“尺有所短，寸有所長(zhǎng)”，療效90％算高嗎?相對(duì)80％而言，是的；但相對(duì)95％卻依然不足。沒有對(duì)照的所謂“有效率”是沒有價(jià)值的。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)最重要的是把影響因素設(shè)計(jì)好，而所用到的統(tǒng)計(jì)學(xué)不僅僅是t 檢驗(yàn)和兩兩比較的方差分析，但這是論文常常被忽略掉的。 三、隨機(jī)化包括哪兩個(gè)重要方面？你是如何進(jìn)行隨機(jī)的？抽簽和拋硬幣是真正的隨機(jī)嗎？ 隨機(jī)化原則即機(jī)會(huì)均等原則，包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組兩個(gè)方面。前者是指總體中的每一個(gè)受試者都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入研究；后者指本次研究所選定的受試者都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入所設(shè)定的試驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)分組還有兩個(gè)重要方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏！ 隨機(jī)抽樣主要方式有：簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣、分層隨機(jī)抽樣、系統(tǒng)抽樣、整群抽樣、多極抽樣。 隨機(jī)分組主要方式有：簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，分層隨機(jī)分組，區(qū)組隨機(jī)分組，整群隨機(jī)分組。 抽簽、抓鬮、拋硬幣是真正的隨機(jī)，但不推薦使用，因?yàn)橐资芨蓴_，不能重現(xiàn)。嚴(yán)格地說這三種不能達(dá)到完全隨機(jī)化，但因其簡(jiǎn)單、實(shí)用，小范圍的抽樣仍可使用。 例2：這是隨機(jī)分組嗎？ 某研究比較食物交換份法和基于血糖負(fù)荷概念的食物交換份法對(duì)妊娠期糖尿病孕婦的治療作用，將符合人選標(biāo)準(zhǔn)的80例研究對(duì)象按自愿原則隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。 “按患者生日的單雙日確定病例入治療或?qū)φ战M” “在征得病人同意的情況下按創(chuàng)傷原因和病情嚴(yán)重程度均衡后，隨機(jī)分為兩組” 這三種方法都不是真正的隨機(jī)。 吳相泰教授曾經(jīng)對(duì)國(guó)內(nèi)的RCT進(jìn)行調(diào)查，目的是了解論文中寫著“隨機(jī)”，是否真正做到了隨機(jī)。選擇了3137篇RCT論文，對(duì)第一作者或通信作者進(jìn)行訪談，發(fā)現(xiàn)只有207篇(6.8％)論文是真正隨機(jī)化分組，其他論文均只是寫“隨機(jī)”而已，沒有真正隨機(jī)。 隨機(jī)不是隨意，也不是隨便！如果寫了隨機(jī)，就必須詳細(xì)寫明如何隨機(jī)，以及如何做到隨機(jī)化隱藏。 四、對(duì)照有哪些類型？什么是假自身對(duì)照？病例對(duì)照研究的對(duì)照如何選擇？ 對(duì)照設(shè)立基本原則“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與試驗(yàn)組不同的干預(yù)措施，目的是用以與試驗(yàn)組結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。這種用以對(duì)照比較的一組研究對(duì)象，稱為對(duì)照組。對(duì)照組除不接受試驗(yàn)組的療法或干預(yù)措施外，其基線情況、其他方面的試驗(yàn)條件、觀察指標(biāo)和效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)等均與試驗(yàn)組相同，才具有可比性。 一個(gè)研究希望考察經(jīng)常吃添加賴氨酸的面包是否對(duì)貧困兒童生長(zhǎng)發(fā)育有幫助：在住校的某小學(xué)某班級(jí)學(xué)生中做試驗(yàn)，隨機(jī)讓該班一半學(xué)生每天上午和下午課間各吃一個(gè)添加賴氨酸的面包，該班另一半學(xué)生課間不吃面包。1年后比較這兩組學(xué)生的身體發(fā)育情況。 結(jié)論：補(bǔ)充賴氨酸有利于貧困兒童生長(zhǎng)發(fā)育。 不可信，因?yàn)闆]有合適的對(duì)照，無法區(qū)分身體發(fā)育的差異究竟賴氨酸的作用還是面包的作用。 例4：這個(gè)研究有對(duì)照嗎？ 某外科研究生設(shè)計(jì)了一個(gè)課題，目的想說明手術(shù)后的家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以幫助術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的患者盡快恢復(fù)。選擇了30例營(yíng)養(yǎng)不良的胃癌手術(shù)后患者，每天給予家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，評(píng)價(jià)治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況的改變，包括體檢指標(biāo)、化驗(yàn)指標(biāo)，綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)等。 這個(gè)家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的研究是個(gè)真實(shí)的案例，這就是假自身對(duì)照。只有前后比較，沒有真正的對(duì)照。即使沒有家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)不良的患者也會(huì)自行改善飲食。所以，我們看到的營(yíng)養(yǎng)狀況前后比較的改善，未必是家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的作用。 其實(shí)，找沒有用家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的對(duì)照并不困難。一個(gè)很有價(jià)值的研究就這樣廢了！ 這個(gè)研究中，對(duì)照組應(yīng)選擇自行調(diào)配飲食而沒有額外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的病人，因?yàn)檫@是一個(gè)前瞻隊(duì)列研究，兩組之間存在很多飲食的不平衡，統(tǒng)計(jì)比較時(shí)要校正很多其他混雜因素。 不宜用自身前后對(duì)照的情況：有自愈傾向的疾??；有周期性發(fā)作傾向的疾??；試驗(yàn)前后某些環(huán)境因素或自身因素發(fā)生了改變，并且會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果時(shí)。 當(dāng)然，有些可情況下以用前后自身的比較：無法自愈，無波動(dòng)，全或無的情況。
B、病例與對(duì)照匹配（1）病例對(duì)照研究的對(duì)照應(yīng)匹配，即要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排出匹配因素的干擾。（2）采用匹配的目的，首先在于提高研究效率，表現(xiàn)為每一研究對(duì)象提供的信息量增加。其次在于控制混雜因素的作用。（3）有兩種情況不應(yīng)使用匹配，否則會(huì)匹配過頭。一是研究因素與疾病因果鏈上的中間變量不應(yīng)匹配。另一種是只與可疑病因有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素不應(yīng)匹配。 總結(jié) 古人云：凡事預(yù)則立，不預(yù)則廢。這句話充分體現(xiàn)了科研設(shè)計(jì)的重要性！營(yíng)養(yǎng)研究因?yàn)橛绊懸蛩乇姸?，在設(shè)計(jì)時(shí)更要考慮周全。特別是臨床研究的基本原則：隨機(jī)、對(duì)照、盲法、重復(fù)。在研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該與統(tǒng)計(jì)專家充分溝通，在研究一開始時(shí)就讓統(tǒng)計(jì)專家參與。避免因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的無法挽回的失敗，這樣的例子太多了！ |
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