慢性阻塞性肺疾?。?/span>COPD）是一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計(jì)，由該病所造成的疾病負(fù)擔(dān)和死亡率，分別占到了全球所有疾病排名中的第五位和第三位。慢性支氣管炎（慢支）與 COPD 患者的多種臨床預(yù)后相關(guān)，其中包括肺功能下降速度的加快，急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的增加，與健康相關(guān)生活質(zhì)量的下降，及可能的死亡率增高等。

慢性支氣管炎是 COPD 最常見的臨床表型之一。其經(jīng)典的定義為：患者連續(xù) 2 年出現(xiàn)每年持續(xù) 3 個(gè)月以上的慢性咳嗽、咳痰。盡管慢性支氣管炎在許多相關(guān)研究中的定義并不完全相同，但有一點(diǎn)是非常明確的，那就是其與 COPD 患者的多種臨床預(yù)后密切相關(guān)。

此前有關(guān)慢性支氣管炎病理生理學(xué)、影像學(xué)特征，及臨床表型的研究較少，但這種情況最近已有所改觀。為了能使臨床醫(yī)生更加深入的了解和認(rèn)識(shí)慢性支氣管炎相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素和表型，高風(fēng)險(xiǎn)人群引入新的治療選擇，來自美國費(fèi)城 Temple 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Victor Kim 醫(yī)生等，在 2015 年 3 月出版的 Curr Opin Pulm Med 雜志上發(fā)表了一篇綜述性文章，基于新近的文獻(xiàn)，全面介紹了目前人們對(duì)于 COPD 慢支亞型的理解及其研究近況。

流行病學(xué)

慢性支氣管炎在一般人群中很常見，其在成年人中的發(fā)病率高達(dá) 3.4%-22%。而據(jù)分析，該病的患病率之所以有如此大的差異，可能與相關(guān)研究使用了不同的慢性支氣管炎定義（例如，慢性咳痰 vs 慢性咳嗽、咳痰）、以及可能納入了一些支氣管擴(kuò)張的患者有關(guān)。

慢性支氣管炎患者的發(fā)病年齡大多介于 44-65 歲之間；65 歲以上患者所占的比例為 24.3%；而 18-44 歲患者所占的比例，更是達(dá)到了驚人的 31.2%。

吸煙可明顯增加慢性支氣管炎的發(fā)病率。多項(xiàng)研究表明，吸煙者慢性支氣管炎的發(fā)病率顯著增高。慢性支氣管炎在 COPD 患者中的患病率更是占到了所有 COPD 患者的 14%-74%。

慢性支氣管炎患病率的性別差異尚不明確。許多研究發(fā)現(xiàn)，男性慢性支氣管炎的患病率要高于女性。但 2013年美國肺臟協(xié)會(huì)研究則顯示，女性慢性支氣管炎的患病率是男性的兩倍。女性慢性支氣管炎患病率高于男性的原因可能與荷爾蒙的影響、癥狀報(bào)告時(shí)的性別差異，以及診斷時(shí)的性別偏見等相關(guān)。

依據(jù)不同的慢性支氣管炎定義進(jìn)行診斷，會(huì)得到不同的患病率，有可能會(huì)引起漏診。此外，有研究表明，多數(shù)慢性支氣管炎患者并不認(rèn)為自己患有呼吸道疾病，提示在接診存在慢性支氣管炎風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)，需要具有較高的問診技巧。同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)了在不同研究中使用更統(tǒng)一的慢性支氣管炎定義的必要性。

危險(xiǎn)因素

慢性支氣管炎的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、職業(yè)暴露、以及生物質(zhì)燃料、粉塵和化學(xué)煙霧暴露等。相關(guān)性表明，無論有無氣流阻塞的存在，顯著的廢氣和煙霧暴露，都可導(dǎo)致人們慢性咳嗽和咳痰癥狀的發(fā)生。

既往研究證實(shí)，木材、動(dòng)物糞便、作物秸稈等生物燃料煙霧的暴露，是 COPD 發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而此類煙霧暴露的主要影響對(duì)象是那些使用生物燃料做飯的農(nóng)村婦女。

空氣污染，包括臭氧水平升高和室外細(xì)顆粒物空氣污染（尤其是 PM2.5）是慢性支氣管炎癥狀惡化和病情急性加重的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。

最近，有越來越多的數(shù)據(jù)將慢性支氣管炎表型與患者的上呼吸道癥狀聯(lián)系了起來。有研究表明，在年輕的成年人群中，過敏性鼻炎患者發(fā)生慢性支氣管炎的可能性顯著增高。

此外，有研究顯示，過敏性鼻炎或過敏性上呼吸道癥狀與患者的慢性咳嗽和咳痰癥狀獨(dú)立相關(guān)。而且，與無過敏的患者相比，過敏患者急性加重發(fā)作頻率更高。也有研究顯示，與不伴慢性支氣管炎的 COPD 者相比較，那些患有慢性支氣管炎的患者，更易現(xiàn)過敏性鼻部和眼部癥狀，及病情急性加重。

遺傳學(xué)

沒有氣流阻塞的人也可患慢性支氣管炎，而且并非每個(gè) COPD 患者均存在慢性支氣管炎。所以慢性支氣管炎的發(fā)生，應(yīng)該是患者的易感因素與其環(huán)境暴露的共同作用所致。

而最近的數(shù)據(jù)已顯示出其可能存在的遺傳傾向。丹麥一項(xiàng)基于人群的研究結(jié)果顯示，慢性支氣管炎具有一定的家族聚集性，在女性人群中尤其如此。

此外，荷蘭的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，慢性黏痰分泌過多與患者 3 號(hào)染色體上的單核苷酸多態(tài)性（SNP）密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，與吸煙的對(duì)照者相比較，患有慢性支氣管炎的 COPD 患者的染色體 11p15.5 處存在新的全基因組位點(diǎn)。

因此，隨著對(duì) COPD 遺傳學(xué)了解的加深，人們或許能夠闡明基因 - 環(huán)境因素的相互影響，在慢性支氣管炎發(fā)展過程中所起的作用。

影像學(xué)特征

慢性支氣管炎與患者 CT 掃描時(shí)更多的氣道病變征象相關(guān)。一項(xiàng)最早的相關(guān)研究比較了有或無慢性支氣管炎COPD 患者（n 分別為 20 和 22 例）的 CT 表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在慢性支氣管炎的患者，具有明顯更高的支氣管壁面積百分比和厚度 - 直徑比。

使用不同定量技術(shù)、不同隊(duì)列的近期研究，也證實(shí)了上述這些最初的發(fā)現(xiàn)。例如，最近一項(xiàng)針對(duì) 373 例 COPD患者的研究表明，聯(lián)合應(yīng)用膿痰和肺功能指標(biāo)，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者 10 毫米直徑氣道（PI10）的氣道壁厚度。

COPDGene 研究，共納入了 2700 多例具有完整放射學(xué)分析數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床病史的 COPD 患者。結(jié)果顯示，利用氣道壁厚度，并結(jié)合肺功能狀態(tài)、吸煙史、過敏癥狀和胃食管返流等指標(biāo)，可在多變量模型中預(yù)測(cè)患者的慢性支氣管炎發(fā)生幾率。

臨床特點(diǎn)

多項(xiàng)研究表明，慢性支氣管炎可加速患者的肺功能下降，增加其病情急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并損害其與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。此外，慢性支氣管炎還可能增加患者的死亡率。但在 COPD 急性加重發(fā)作與慢性支氣管炎的關(guān)系方面，目前仍存在一些爭(zhēng)議。

例如，在 ECLIPSE 研究中，慢性支氣管炎（其定義為存在慢性咳嗽）是患者 COPD 急性加重發(fā)作的重要預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)針對(duì)無 COPD 吸煙者的研究也表明，慢性支氣管炎是受試者呼吸癥狀惡化的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。但這2 項(xiàng)結(jié)果都僅在其單變量分析中才成立。

而最近的研究數(shù)據(jù)，則更有力地證明了慢性支氣管炎與患者病情急性加重之間的相關(guān)性。

多項(xiàng)研究表明，GOLD2-4 級(jí)的 COPD 患者中，合并慢性支氣管炎的患者急性加重次數(shù)更多；頻繁急性加重比例更高；COPD 所致住院次數(shù)更多。

此外，針對(duì) 8246 例 COPDGene 研究受試者的長(zhǎng)期隨訪顯示，慢性支氣管炎與包括 GOLD 分級(jí) 0 級(jí)至 U 級(jí)在內(nèi)的所有患者的急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，其 OR 為 1.15。而在 GOLD 分級(jí)中，U 級(jí)用于表示那些分級(jí)不明確、但在肺功能檢查時(shí)存在限制性肺疾病及 COPD 風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者。

不僅如此，在 COPD 臨床研究網(wǎng)絡(luò)阿奇霉素試驗(yàn)（MACRO）和 SPIROMICS 研究隊(duì)列中，研究者也觀察到了類似的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)。而且，在使用了新的嚴(yán)重慢性支氣管炎定義（即慢性咳嗽、咳痰、胸部不適）的美國國家肺氣腫治療試驗(yàn)中，研究者還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重慢性支氣管炎與受試者死亡率和全因住院率的增加相關(guān)。

治療影響

對(duì) COPD 和慢性支氣管炎的治療，包括藥物和非藥物方面的多種策略。但盡管使用了 COPD 的維持性藥物治療，那些存在慢性支氣管炎者的急性加重發(fā)作率仍居高不下。因此，近期研究的主要焦點(diǎn)，都集中在如何減少此類高危人群的急性加重發(fā)作上。

據(jù)研究，大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素具有獨(dú)立于其抗菌性能之外的抗炎特性，并已被用于降低 COPD 急性加重發(fā)作的治療。另有研究顯示，此類藥物可減少中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶所誘導(dǎo)的黏液積聚，提示其對(duì)存在慢性支氣管炎的患者有益。有研究發(fā)現(xiàn)，接受為期 1 年的紅霉素（250mg，每天兩次）治療的患者的急性加重發(fā)作率明顯低于安慰劑組。

近期的一項(xiàng)大型前瞻性、安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估了為期 1 年的阿奇霉素（250 毫克，每日 1 次）治療，對(duì)于 COPD 急性加重發(fā)作的預(yù)防效果。結(jié)果顯示，阿奇霉素可顯著降低受試者的急性加重發(fā)作頻率，并改善患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）。但其并不能使那些存在慢性支氣管炎的受試者額外獲益。

因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)于存在慢性支氣管炎的 COPD 患者的療效仍有待明確。

磷酸二酯酶 -4 抑制劑，尤其是羅氟斯特可能對(duì)慢性支氣管炎的治療有益。氣道上皮細(xì)胞囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白 (CFTR) 的獲得性功能障礙，可延遲其粘膜纖毛的傳輸過程，并參與慢性支氣管炎的發(fā)生。而羅氟斯特可激活 CFTR 所介導(dǎo)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，其至少可以通過這一機(jī)制，而使慢性支氣管炎患者獲益。

在一項(xiàng)為期 24 周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，933 例中、重度 COPD 患者分別接受了羅氟司特加沙美特羅，或單純的沙美特羅治療。另一項(xiàng)同樣為 24 周的臨床試驗(yàn)，則將 743 例患者隨機(jī)分組，并分別接受了羅氟斯特加噻托溴銨，或單純的噻托溴銨治療。

在這 2 項(xiàng)研究中，絕大多數(shù)（78-100%）的患者都存在咳嗽、咳痰的癥狀。而且，2 項(xiàng)研究的結(jié)果都顯示，羅氟斯特可顯著降低受試者的急性加重發(fā)作率。鑒于慢性支氣管炎可增加 COPD 患者的急性加重發(fā)作率；因此，對(duì)于那些伴有慢性支氣管炎的 COPD 患者而言，羅氟斯特可能在其急性加重發(fā)作的預(yù)防治療中，起到重要作用。

而目前的 GOLD 也建議將羅氟斯特作為那些伴有慢性支氣管炎，或伴有頻繁急性加重發(fā)作的 COPD 患者的二線治療。

由于氧化應(yīng)激在 COPD 的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，因此，抗氧化劑治療對(duì)于 COPD 患者可能有效。在 COPD 治療方面得到最廣泛研究的 2 種抗氧化劑藥物，分別是 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）和羧甲半胱氨酸。但令人遺憾的是，迄今 2 個(gè)最大相關(guān)試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，這兩種藥物對(duì)于減少患者的急性加重發(fā)作幾乎無效。

一項(xiàng)名為大劑量 N- 乙酰半胱氨酸治療穩(wěn)定期 COPD（HIACE）的單中心研究，將 120 例穩(wěn)定期 COPD 患者隨機(jī)分為 2 組，并分別給予其為期 1 年的 NAC（600mg，每天兩次）或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比較，NAC 組患者以用力呼氣流速（FEF）_25-75 為代表的小氣道功能指標(biāo)，出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著提高；但兩組患者的急性加重發(fā)作頻率無顯著性差異。

然而，在另一項(xiàng)更大的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，1006 例患者被隨機(jī)分為 NAC 組和安慰劑組，并分別接受了與上述 HIACE 研究中同樣的治療方案。結(jié)果顯示，NAC 可顯著降低受試者的急性加重發(fā)作頻率，其 OR 值為0.78。

要點(diǎn)總結(jié)

1. 誘發(fā)慢性支氣管炎的主要危險(xiǎn)因素仍然是吸煙。但最近發(fā)現(xiàn)，空氣污染、粉塵和煙塵暴露，以及生物質(zhì)燃料的暴露等，也是其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2. 慢性支氣管炎可顯著增加 COPD 患者的急性加重發(fā)作率。

3. 慢性支氣管炎的發(fā)病率在吸煙者中有很大的變異性，而且其在非吸煙者中的發(fā)病率，也達(dá)到了驚人的程度，這說明其他的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于該病的發(fā)生也有重要影響。

4. 新的治療方法，如 N- 乙酰半胱氨酸治療等，或能使那些存在慢性支氣管炎的 COPD 患者獲益。

目前仍有許多懸而未決的問題需要更多的研究來加以明確。如為何有些吸煙者會(huì)罹患慢性支氣管炎，而另一些吸煙者卻不會(huì)？戒煙對(duì)于慢性支氣管炎的自然病程有何影響？等等。

此外，對(duì)于慢性支氣管炎病理生理學(xué)的更多研究，將有助于人們發(fā)現(xiàn)更好的治療方案，以便對(duì)該病進(jìn)行更有針對(duì)性的治療，進(jìn)而改善 COPD 患者的生活質(zhì)量，并降低其急性加重發(fā)作率和死亡率。