【藥物名稱】 紫杉醇

【藥物別名】 泰素，TAXOL，紫素，特素  紫杉醇

【英文名稱】 Paclitaxel

【說       明】 注射液：每支30mg（5ml）。

【性       狀】本品為無色或淡黃色澄明粘稠液體。

【化學(xué)名稱】 5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]

【分  子 式】 C47H51NO14

【分  子 量】 853.92

【CA S NO】 33069-62-4

【產(chǎn)品來源】 為紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮。

【規(guī)格含量】 99.6%

【物理性質(zhì)】 白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。

【鑒       別】a.紅外吸收：紅外光譜圖中的主要吸收帶與對照品一致。

b.HPLC鑒別：在含量檢測中，檢測制備的色譜圖中主峰的保留時間與標(biāo)準(zhǔn)制備色譜圖中主峰的保留時間一致。

【純       度】99-100%,以無水無溶劑的干燥品計.

【有關(guān)物質(zhì)】相關(guān)物質(zhì)總≤2.0%

有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì):符合美國藥典(USP)和中國藥典(CP)有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)要求.

【比  旋  度】[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以無水無溶劑的干燥品計。

【水       分】≤4.0%

【熾灼殘渣】≤0.2%。

【重  金  屬】≤0.002%

【微生物限量】≤100cfu/g paclitaxel；符合對金黃色葡萄狀菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、人腸桿 菌的無菌試驗要求。

【細(xì)菌內(nèi)毒素】≤4.0%USPEU/mg paclitaxel

1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。

通過Ⅱ-Ⅲ臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。

本品是新型抗微管藥物,通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。

為了預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng),在紫杉醇治療前12小時口服地塞米松10mg，治療前，6小時再囗服地塞米松10mg,治療前30～60分鐘給予苯海拉明肌注20mg,靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。單藥劑量為135～200mg/m2，在G-CSF支持下，劑量可達(dá)250mg/m2。將紫杉醇用生理鹽水或5%葡萄糖鹽水稀釋,靜滴3小時。聯(lián)合用藥劑量為135～175mg/m2，3～4周重復(fù)。

一般臨床使用紫杉醇的程序如下：

1.先詢問病人有無過敏史，并查看白細(xì)胞及血小板的數(shù)據(jù)。有過敏史者及白細(xì)胞／血小板低下者應(yīng)慎用。

2.由于此藥可引起過敏反應(yīng)，在給藥12小時和6小時前服用地塞米松20mg，給藥前30～60分鐘給予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg靜脈注射。

3.常用紫杉醇的劑量為135～175mg／m2，應(yīng)先將注射液加于生理鹽水或5％葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應(yīng)用特制的膠管及0.22μm的微孔膜濾過。

4.滴注開始后每15分鐘應(yīng)測血壓、心率、呼吸一次，注意有無過敏反應(yīng)。

5.一般滴注3小時。

6.注藥后每周應(yīng)檢查血像至少2次，3～4周后視情況可再重復(fù)。

本品可與順鉑、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等聯(lián)合應(yīng)用，血像低下時應(yīng)用G-CSF，或紫杉醇加G-CSF預(yù)防給藥。

1、過敏反應(yīng)：發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。

2、骨髓抑制：為主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，血小板降低少見，一般發(fā)生在用藥后8～10日。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞發(fā)生率為47%，嚴(yán)重的血小板降低發(fā)生率為5%。貧血較常見。

3、神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為62%，最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%。

4、心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時間心動過緩。肌肉關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)生率為55%，發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)，發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性。

5、胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發(fā)生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。

6、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。

7、脫發(fā)：發(fā)生率為80%。

8、局部反應(yīng)：輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。

對聚氧乙基代蓖麻油過敏者。禁用于中性白細(xì)胞低于1500/MM者。

1.血液學(xué)毒性：為限制劑量提高的主要因素，一般在白細(xì)胞低于1500／mm3時應(yīng)輔助應(yīng)用G-CSF，血小板低于30，000／mm3時應(yīng)輸成分血。

2.過敏反應(yīng)：除了預(yù)處理外，如只有輕微癥狀如面潮紅、皮膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降可不必停藥，可將滴速減慢。但如出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)如血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹，應(yīng)停藥并給以適當(dāng)處理。有嚴(yán)重過敏的病人下次不宜再次應(yīng)用紫杉醇治療。

3.神經(jīng)系統(tǒng)：最常見為指趾麻木。有約4％的病人，特別是高劑量時可出現(xiàn)明顯的感覺和運(yùn)動障礙及腱反射減低。曾有個別報告在滴注時發(fā)生癲癇大發(fā)作。

4.心血管：一過性心動過速和低血壓較常見，一般不需處理。但在滴注的第一小時應(yīng)嚴(yán)密觀察，以后除有嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯的病人不必每小時觀察一次。

5.關(guān)節(jié)和肌肉：半數(shù)左右的病人在用藥后2～3天會感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。在給予G-CSF的病人肌肉痛會加重。

6.肝膽系統(tǒng)：由于紫杉醇大部由膽汁中排出，對有肝膽疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎觀察。在數(shù)千例的資料中約8％的病人有膽紅素升高，23％的病人堿性磷酸酶升高，18％有谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。但目前尚無資料說明紫杉醇對肝功有嚴(yán)重?fù)p害。

7.其他：消化道反應(yīng)雖常見但一般不重，少數(shù)可有腹瀉和粘膜炎。輕度脫發(fā)也較常見。

卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一線和二線治療。頭頸癌、食管癌，精原細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等。

紫杉醇在動物實驗中證實影響胚胎生長，故孕婦禁用。育齡婦女，治療期不宜懷孕。

藥代動力學(xué)資料證明順鉑后給予本品，本品清除率大約降低30%，骨髓毒性較為嚴(yán)重。

同時應(yīng)用酮康唑影響本品的代謝。

尚無相應(yīng)的解毒藥。用藥過量最主要的，可預(yù)測的并發(fā)癥包括骨髓抑制，外周神經(jīng)毒性及黏膜炎。

5ml∶30mg

10ml:60mg

遮光，密閉25℃以下保存。

它包括a、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；b、去除膠質(zhì)，除去提取物中的膠質(zhì)雜質(zhì)；c、分離純化。

紅豆杉樹皮粉碎（越細(xì)越好），85%～95%酒精（料液比是多少？）35－55℃熱回流浸提三次（每一次需要多少時間？），50－70℃真空減壓濃縮至熱測比重1．1～1．2g/ml，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量1%氯仿膏，將紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量5～8%半成品，將紫杉醇含量5～8%半成品加丙酮溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量20～25%半成品，用丙酮－石油醚系統(tǒng)結(jié)晶3～4次，抽濾，50℃真空減壓干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa壓力層析分離，TLC檢測，分段合并濃縮，目標(biāo)段濃縮物丙酮－石油醚結(jié)晶，抽濾，干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品。

高壓硅膠層析柱層析去除膠質(zhì)，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇、三尖杉寧堿、7－表紫杉醇3部分。