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序貫治療應(yīng)成為幽門螺桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方式

 雁鳴閣 2014-08-03


一線治療和二線治療 HP 根治率

序貫治療能否代替三聯(lián)治療成為幽門螺桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療還是未知之?dāng)?shù)。Jyh-Ming Liou 等設(shè)計(jì)的研究旨在比較 10 天序貫治療和 14 天的三聯(lián)治療的有效性,本研究的結(jié)果發(fā)表在 Lancet 11 月的期刊上。

本研究為多中心開放標(biāo)簽的隨機(jī)研究,研究者從臺(tái)灣的 6 個(gè)中心中納入了 HP 感染的 20 歲以上的患者。

采用電腦隨機(jī)序列對(duì)患者進(jìn)行分組,將受試者按照 1:1:1 的比例隨機(jī)分為序貫治療 10 天療程組(S-10)或 14 天療程組(S-14)及三聯(lián)治療組。序貫治療組的方案為第一至七天蘭索 拉唑 30mg 及阿莫西林 1g 口服,繼之以蘭索拉唑 30mg、克拉霉素 500mg 和甲硝唑 500mg 口服,療程也為 7 天,所有的藥物皆為 1 日兩次口服,S-10 和 S-14 的療程分別為 10 天或 14 天。 三聯(lián)治療組的治療方案包括蘭索拉唑 30mg、阿莫西林 1g 和克拉霉素 500mg 每日兩次口服,療程為 14 天。試驗(yàn)雙盲。

研究的首要終點(diǎn)為 HP 根治率,采用意向治療分析和完成治療分析對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析。本研究在 ClinicalTrials.gov 進(jìn)行注冊(cè)。

在 2009 年 12 月 28 日至 2011 年 9 月 24 日期間,研究者共納入了 900 名受試者,每組 300 名。S-14 組的根治率為 90.7%、S-10 組的根治率為 87.0%、T-14 組的根治率為 82.3%。 無論采用意向治療分析或完成治療分析,S-14 組的療效優(yōu)于 T-14 組,兩組差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者在研究過程中并未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)事件或患者依從性在 3 組間存在差異。

本研究的結(jié)果指出,對(duì)于 HP 感染的患者而言,應(yīng)將序貫治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療。

作者專訪

李宜家臨床副教授為臺(tái)大醫(yī)院消化內(nèi)科??漆t(yī)師、臺(tái)大醫(yī)學(xué)院臨床副教授、臺(tái)灣消化系醫(yī)學(xué)會(huì)指導(dǎo)老師、臺(tái)灣消化系內(nèi)視鏡醫(yī)學(xué)會(huì)指導(dǎo)老師、臺(tái)大公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所碩士、臺(tái)大公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)研究所生物統(tǒng)計(jì)組博士,其工作及研究經(jīng)驗(yàn)橫跨臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)及生物統(tǒng)計(jì)學(xué),長期致力于消化道疾病篩檢,專門于各種篩檢工具及篩檢成效的評(píng)估。

 

丁香園:最新的中國抗 Hp 指南中指出,序貫治療與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比并沒有明顯的優(yōu)勢(shì),結(jié)果與您的研究不同。您認(rèn)為之間存在差異的原因是什么?也有研究結(jié)論指出序貫療法和經(jīng)典三聯(lián)療法在根除率上沒有明顯差異,而推薦包含鉍劑在內(nèi)的四聯(lián)療法,您對(duì)四聯(lián)療法怎么看?

另外,我國根除 Hp 治療中的抗生素中克拉霉素、甲硝唑耐藥率比較高,目前國內(nèi)也很少推薦克拉霉素、甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用,那么您的研究是怎么考慮的?

李宜家醫(yī)師:這項(xiàng)研究最重要之處在于發(fā)現(xiàn)抗生素的耐藥性是影響序貫療法與三聯(lián)療法療效最重要的因素,由此我們可以根據(jù)不同的耐藥性組合來預(yù)測(cè)除菌的療效 (https://hp-therapy./)。

在臺(tái)灣,克拉霉素的 H. pylori 耐藥率約為 10%,而甲硝唑的耐藥率約為 24%,我們的研究顯示:序貫療法優(yōu)于三聯(lián)療法。在過去,拉丁美洲等多國進(jìn)行的研究 (Lancet 2011; 378: 507-14) 表明,甲硝唑的抗藥性可達(dá) 80%,此時(shí)傳統(tǒng)三聯(lián)治療的療效就更具優(yōu)勢(shì)。而世界各地的不同族群中,其耐藥菌株的盛行率也存在許多不同。這意味著即使相同的處方,在不同地區(qū)的除菌效果亦會(huì)有所差異。

若大陸地區(qū)的序貫療法與三聯(lián)療法療效差異不多,我們可以推論甲硝唑的耐藥性必然較高;倘若大陸地區(qū)克拉霉素的耐藥性也較高時(shí),雙重耐藥的菌株盛行率就相當(dāng)高。如此一來,三聯(lián)治療及四聯(lián)序貫治療,以及其他非鉍劑四聯(lián)治療 (如 concomitant 及 hybrid 四合一治療: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008 Jun;5(6):321-31),都將取決于質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 及阿莫西林兩者聯(lián)合治療的療效。然而雙重治療若使用 14 天,其療效也只有 50%,這說明在甲硝唑及克拉霉素雙重耐藥性高時(shí),無論是三聯(lián)治療或非鉍劑四聯(lián)療法,都無法達(dá)到滿意(至少 85%) 的療效。此時(shí),當(dāng)然可以考慮使用含鉍劑的四聯(lián)療法,其中四環(huán)素的耐藥菌株較少,但是需要注意此藥的副作用較大、患者的順應(yīng)性較差。四環(huán)素和鉍劑也并非一些地區(qū)和醫(yī)院的常備藥。大陸幅遠(yuǎn)遼闊,想要設(shè)定一個(gè)放諸四海皆準(zhǔn)的除菌處方,我個(gè)人認(rèn)為非常困難,最好是各地積極監(jiān)控細(xì)菌的耐藥性,設(shè)計(jì)最適合當(dāng)?shù)氐奶幏健?/p>

丁香園:序貫療法中的抗生素也有多種組合,您的研究中用的只有克林霉素、甲硝唑,您對(duì)其他抗生素組合是如何考慮的? 臨床中是否需要推廣菌株培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)?因?yàn)?Hp 的培養(yǎng)條件很苛刻,時(shí)間也長,對(duì)于效益比您怎么考慮?

李宜家醫(yī)師:H. pylori 是常見的致病菌,我們要先考慮使用常用藥物,避免 Hp 及其他病菌耐藥性的產(chǎn)生,導(dǎo)致日后無藥可用。因此我們常選擇克拉霉素及甲硝唑,它們都是常用的抗生素。此外,H. pylori 相當(dāng)特殊,單靠一種抗生素治療效果不好,都需要同時(shí)并用多種抗生素,目前文獻(xiàn)推薦的第一線處方舉例如下:

14 天克拉霉素三聯(lián)療法                       

14 天甲硝唑三聯(lián)療法                     

14 天伴同療法                   

14 天序貫療法                    

14 天混合療法           

14 天鉍劑四聯(lián)療法

14 天氟喹諾酮三聯(lián)療法

14 天左氧氟沙星鉍劑四聯(lián)療法 

14 天鉍劑 - 呋喃唑酮療法

需要強(qiáng)調(diào)的是,14 天治療方案已達(dá)成共識(shí),而如何選擇復(fù)方抗生素組合,制定最適合不同區(qū)域人群的處方則依賴于各地的耐藥情況。這可藉由醫(yī)院常規(guī)內(nèi)鏡部分采樣,以評(píng)估整體人群的耐藥率,因?yàn)椴豢赡軐?shí)行所有患者的 H. pylori 細(xì)菌培養(yǎng)?;蛟S未來有一天,我們不需活檢就可以檢測(cè)到細(xì)菌的耐藥性,如此的話,所有病患就都可以根據(jù)耐藥性給藥。但是在目前的醫(yī)療水平之下,所有病患都做 H. pylori 細(xì)菌培養(yǎng)不會(huì)符合效益比,我們推薦藉由定期的監(jiān)測(cè),根據(jù)中央極限定理 (central limit theorem),這些樣本的耐藥性率的估計(jì)值自然會(huì)相當(dāng)接近全體的平均值。目前臨床慣例的 H. pylori 培養(yǎng)及耐藥性測(cè)試主要是針對(duì)接受第三線除菌治療的病患 (除菌治療失敗兩次后)。  

丁香園:雖然本研究中宿主本身 CYP2C19 的多態(tài)性以及 HP 的 CagA 基因以及 VacA 基因型對(duì)三種方案的根除率沒有影響,但大家都知道 CagA 基因陽性的 HP 的毒性要更強(qiáng),致癌性也更明顯,是否有必要針對(duì)某個(gè)人群進(jìn)行基因型的檢測(cè),是否有必要針對(duì)個(gè)體進(jìn)行個(gè)體化治療?

李宜家醫(yī)師:我們都了解除菌治療的療效取決于抗生素的耐藥性及患者的依從性,而此類問題與另一個(gè)層面相關(guān),即“感染 H. pylori 后,誰應(yīng)該要積極治療? 是否有人一輩子都與 H. pylori 和平共存相安無事? 是否有些人無需治療?”

我們了解 CYP2C19 的多態(tài)性是與 PPI 代謝相關(guān),所以個(gè)體間的差異還是與療效相關(guān)。但是華人的代謝較若、一般體型較西方人小,在高劑量的 PPI 除菌治療下,一般不太會(huì)影響藥物除菌治療的效果。而與個(gè)體日后病程相關(guān)的基因多態(tài)性曾報(bào)告的是 IL-1B 多態(tài) (Nature. 2000 Mar 23;404(6776):398-402)。

此外,毒性較高的 H. pylori 自然致病性較高,在東亞胃癌高發(fā)病地區(qū),若能夠根據(jù)個(gè)體的基因敏感性及病毒毒性來決定積極治療的對(duì)象當(dāng)然是一件好事,但是這個(gè)仍有待努力。目前我們?nèi)匀狈玫呐R床平臺(tái)來實(shí)施這種做法,因而思考如何能夠達(dá)到滿意的除菌效果是較實(shí)際的做法。

丁香園:目前臨床上應(yīng)用 Hp 檢測(cè)的方法中,您最推薦哪種?因?yàn)槲覀儾粫?huì)有所有患者進(jìn)行三種 HP 檢測(cè),為了達(dá)到最佳的臨床收益,如何安排檢查?

李宜家醫(yī)師:H. pylori 檢測(cè)可以分為有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查兩種。以臨床醫(yī)師的角度看,我會(huì)采用氮素呼氣試驗(yàn)去檢驗(yàn)門診患者是否有存在 H. pylori 感染,因?yàn)槠涿舾行约疤禺愋远几哂?95%,同時(shí)無創(chuàng)。而血液檢查的特異性不佳,無法反映病患目前是否仍存在感染 H. pylori,并且容易出現(xiàn)假陽性。因而導(dǎo)致不必要的治療。而若是在進(jìn)行社區(qū)篩查,除了呼氣試驗(yàn)之外,也可以采用糞便抗原檢測(cè) (Gut 2012;61:646-64 及 Gut2013;62:676-825),因?yàn)槠鋬r(jià)錢較低,收集及測(cè)試方便,只是敏感性可能略差。

而創(chuàng)傷性檢查主要是內(nèi)鏡活檢,由臨床醫(yī)師考量:

附:

三種非鉍劑四聯(lián)療法說明如下:

14 天伴同療法 

Concomitant therapy: (PPI-amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg, metronidazole/tinidazole 500 mg, all b.i.d.)              

14 天序貫療法   

Sequential therapy: (PPI – amoxicillin 1 g for 5 or 7 days followed by a PPI – clarithromycin 500 mg – metronidazole/tinidazole 500 mg for 5 or 7 days, all b.i.d.).

14 天混合療法

Hybrid therapy (sequential-concomitant hybrid therapy): (PPI, amoxicillin 1 g for 14 days with amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg, metronidazole/tinidazole 500 mg being given for the final 7 day, all b.i.d.).   

信源地址:http://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)61579-7/fulltext

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