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肝源性糖尿病發(fā)病機制研究進展

 杏林脈香 2014-07-25

肝源性糖尿病發(fā)病機制研究進展

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官,肝臟功能受損往往影響正常的糖代謝,甚至可出現(xiàn)糖耐量減低或糖尿病,這種繼發(fā)于慢性肝功能損害的糖尿病統(tǒng)稱為肝源性糖尿病(Hepa.togenic diabetes,HD)。近年來肝源性糖尿病的發(fā)病率有明顯增加趨勢,正逐步得到人們的關注。對于HD發(fā)病機制目前尚無定論,許多學者開展了大量的研究,推動了本領域的學術進步,現(xiàn)將近年來國內(nèi)外研究進展綜述如下。

胰島素抵抗

胰島素抵抗是HD發(fā)病的基本機制。胰島素抵抗主要在肝臟、肌肉和脂肪組織,近年來認為胰島素抵抗也涉及腦、胰、腸等器官組織間的信號傳導。胰島素抵抗機制復雜,受代謝、運動、營養(yǎng)、免疫等多種因素影響?,F(xiàn)認為與胰島素受體的基因突變關系密切,突變的結果導致細胞表面胰島素受體數(shù)目減少及功能缺陷,一方面使之與胰島素親和力下降;另一方面使受體的酪氨酸激酶活性降低,直接干擾胰島素在體內(nèi)的作用。Shimoda曾在18例乙肝患者的胰腺組織中檢測到HBV抗原與肝內(nèi)HBV抗原量呈平行關系。非酒精性脂肪肝與2型糖尿病的研究顯示肝臟脂肪浸潤程度與胰島素抵抗關系密切。糖尿病輕重與肝損害程度成正比,肝硬化時肝細胞酪氨酸蛋白激酶明顯減少,反映細胞內(nèi)胰島素受體后效應減弱,造成受體后缺陷,使胰島素不能發(fā)揮作用;同時,胰島素受體的缺陷及胰島素的低敏感性也是血糖升高的重要原因??傊?,慢性肝病可能與胰島素抵抗互為因果,互相促進導致惡性循環(huán)。

細胞因子及酶代謝異常

慢性肝病時釋放的炎性因子、細胞因子以及激素(胰島素、胰高血糖素、生長激素、游離脂肪酸等)代謝異常,同時參與了糖代謝紊亂的發(fā)生與發(fā)展。肝功能障礙時,糖代謝的酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降,糖原的合成及葡萄糖利用減少,導致餐后血糖升高;同樣因糖原儲備不足,空腹血糖反而有所下降;另一方面,肝功能受損時,參與糖酵解、三羧酸循環(huán)及糖原代謝的有關酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降,糖原的合成及葡萄糖利用減少,導致血糖升高;同時白蛋白合成減少,結合皮質醇減少,游離皮質醇增加,促進糖異生。

胰腺組織損傷

近年來研究表明,肝臟和胰腺有著相似的組織結構和胚胎起源。肝炎病毒除損害肝臟外,對胰腺也有直接損害和親和力;表現(xiàn)為胰島直徑增大,胰島肥大,α和β細胞增多等改變,此系內(nèi)源性胰島素抵抗的組織病理反應。如果這種情況持續(xù)存在,胰島中就會出現(xiàn)透明變化和纖維化。胰島中α和β細胞數(shù)量減少,體積變小,細胞變性。p細胞不能分泌成熟胰島素,而分泌更多的前體胰島素(變性胰島素),使血中總胰島素增加,真性胰島素缺乏。病毒感染時,病毒基因與胰島DNA的整合也可產(chǎn)生變性的胰島素。這些不成熟的胰島素可對“真性”胰島素產(chǎn)生競爭性抑制,占用為數(shù)不多的受體,卻不能發(fā)揮正常作用。

慢性肝病特別是病毒性肝炎存在著肝炎病毒及其免疫復合物可同時損害肝臟和胰島β細胞,導致胰腺功能減退,胰島素分泌相對或絕對不足,此類情況常在肝炎發(fā)病幾周后出現(xiàn),其可誘導自身抗體和免疫失調,具體機制有待于進一步研究。并且由于慢性肝病糖耐量減低,可長期刺激β細胞,使β細胞負荷增加,胰島體積增大,β細胞對葡萄糖應答增強,由于β細胞長期處于胰島素高分泌狀態(tài),導致胰島透明性變和纖維化,胰島縮小,數(shù)目減少,最終

造成β細胞功能衰退。另外,慢性肝病時,機體血鉀降低,可使胰島β細胞變性,胰島素合成、分泌減少。

門腔靜脈分流

.腔靜脈分流可以使體內(nèi)多種物質都不必經(jīng)過肝臟的代謝而直接進入體循環(huán),其滅活功能相對減弱,必然導致血糖升高,可能導致以下幾種結果。首先,出現(xiàn)餐后高血糖:口服糖類時,可以直接進入體循環(huán),那么,肝對葡萄糖的攝取率降低,出現(xiàn)葡萄糖“逃逸現(xiàn)象”;其次,出現(xiàn)高胰島素血癥:側支循環(huán)開放使胰島素不通過肝臟直接進入體循環(huán),影響了胰島素的滅活途徑;再次,加重胰島素抵抗:血液中的胰島素拮抗物質如胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素及游離脂肪酸不必經(jīng)肝臟清除。

病毒因素

肝炎病毒及其免疫復合物或毒物可直接損害胰島β細胞。乙型肝炎病毒是一種親肝而又具有泛嗜性的病毒。1981Shimoda首先在血清HbsAg陽性的尸檢胰腺組織中檢出HBVDNA。此后,隨著核酸分子雜交技術的不斷進步,在動物和尸檢的肝外組織中不斷檢出HBVDNA。陸立在對12例慢性乙型肝炎病毒感染合并肝炎后肝硬化患者胰腺組織切片光鏡下觀蹇發(fā)現(xiàn)胰島α和β細胞均有所改變,并伴有病毒顆粒存在,提示DNA陽性可能會導致胰島β細胞不能分泌成熟胰島素,而分泌更多的“假性胰島素”,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)和胰島細胞抗體(ICA)可能是乙肝病毒感染導致機體免疫紊亂所誘發(fā)產(chǎn)生的一種針對胰島細胞及其細胞成分自身免疫抗體。李雪梅等對HBVHCV感染者胰腺組織檢查中發(fā)現(xiàn),HBsAg或/和HBcAg定位于胰腺腺泡細胞質內(nèi),陽性表達細胞呈小灶狀或單個散在分布于胰腺組織內(nèi)。胰島內(nèi)的HBsAg陽性細胞的分布類似于腺泡細胞,有的位于胰島的邊緣,有的位于胰島的中央;而HBcAg陽性胰島細胞多數(shù)為彌漫著色,且多見于糖代謝異常組。崔春吉在對660例大樣本肝病病例的分析中得出結論:說明肝硬化患者并發(fā)糖尿病與嗜酒無明顯關系,而與丙型肝炎病毒感染有明顯關系,故清除丙型肝炎病毒感染可能有助于降低肝硬化患者糖尿病的發(fā)生率。

營養(yǎng)因素

肝病和糖尿病均為全身性疾病,兩病并存,相互影響,使病情更加復雜。肝病病人的高糖飲食和保肝治療中大量使用葡萄糖注射液,亦是損害胰島功能的主要原因,導致血糖升高,加重胰島細胞負擔,使胰島功能減退。另外,由于精致的、含糖類的植物性食物攝人過多,導致植物蛋白攝入過多,亦會影響肝細胞修復。而營養(yǎng)缺乏可使胰島p細胞變性,影響胰島素的合成和分泌,使周圍組織對胰島素的反應性降低。而長期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖亦可能過度刺激胰島β細胞,使之衰竭。*

藥物的影響

肝病治療過程中,由于高糖飲食,使用噻嗪類利尿劑,長期使用腎上腺皮質激素,可使胰島功能失調,導致胰島素相對或絕對不足。如肝硬化患者常因腹水而應用各種利尿劑,其中,噻嗪類(雙氫克尿噻)及呋塞米(速尿)對血糖的影響尤大,長期使用可致糖耐量減退,血糖升高。

幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌(HP)誘導肝源性糖尿病的機制尚不明確,可能與體液免疫有關。近年來諸多研究證明HP感染與糖尿病血管病變有相關性。楊衛(wèi)文等對l51例肝硬化患者的研究中發(fā)現(xiàn)HP陽性肝硬化患者的血糖明顯高于HP陰性者和正常人,HP陰性和正常人之間則無顯著差異,HP大量感染者明顯高于少量感染者,同時HP陽性肝硬化患者肝功能Child C、B級組明顯高于A級組,而HP陰性肝硬化患者各級之間無顯著差異,說明在肝功能中、重度衰竭HP大量感染時,血糖會顯著升高。HP根治后血糖明顯下降,提示HP在肝硬化患者糖耐量異常及糖尿病的發(fā)生中具有一定作用。

遺傳環(huán)境因素

目前認為HD的發(fā)生有遺傳因素參與,也受環(huán)境因素影響。肝硬化門脈高壓導致門一體分流,引起高內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素可誘發(fā)肝細胞及血管內(nèi)皮細胞中的N0合成酶產(chǎn)生并大量釋放N0;內(nèi)源性N0對肝細胞白蛋白合成、肝解毒功能和血液動力學變化起重要調節(jié)作用;胰島β細胞含有同有型N0合成酶,所產(chǎn)生的N0隨胰島素的釋放而釋放,而N0IMD發(fā)展過程中胰島β細胞的破壞有關。因此臨床上使用N0合成酶抑制劑在治療及阻止lMD的進展具有潛在的應用價值。肝硬化患者血鉀正常。但體內(nèi)鉀或可交換鉀已有缺失,缺鉀可使β細胞變性,影響胰島素合成與分泌,也可使周圍組織對胰島素反應減低。其他促發(fā)因素

藥物或毒物如糖皮質激素、降壓藥、避孕藥、酒精等可影響葡萄糖代謝,鵬程等對肝硬化并發(fā)HD患者的臨床資料進行多因素非條件Logistic分析,提示酒精性肝損傷與乙和/或丙型肝炎病毒感染同時致病是肝硬化并發(fā)糖尿病的危險因素,提示慢性酒精中毒是肝硬化患者發(fā)生糖尿病的重要危險因素。酒精可造成廣泛肝組織損傷,長期積蓄損傷胰腺、垂體等內(nèi)分泌器官,造成內(nèi)分泌紊亂,故酒精性肝(ALD)病人存在高胰島素血癥及胰島素抵抗,誘發(fā)或加重HD的發(fā)生發(fā)展。肥胖是逆向影響葡萄糖代謝的因素;種族(黑人)可能是肝源性糖尿病發(fā)病的獨立預測因子。.

總之,肝源性糖尿病目前I臨床研究有了一定進展,許多發(fā)病機制正逐步得到闡明,但依然有許多問題有待進一步深入研究。肝源性糖尿病的發(fā)病因素及機制可能是多方面的,我國肝炎病毒尤其是乙肝病毒感染導致的占主要位置,乙型肝炎病毒導致機體的以免疫反應為介導的以肝組織損傷為主的全身反應。因此病毒的因素、機體免疫的因素以及胰島素受體及代謝因素可能起到較大作用,當然其中哪些環(huán)節(jié)起決定性作用還有待于進一步深入研究,為臨床治療提供依據(jù)。

 

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