橋本甲狀腺炎診治新進(jìn)展（綜述）

方向南 郭莉

        橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroditis，HT）又稱(chēng)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是自身免疫性甲狀腺炎中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。其臨床特征是無(wú)痛性、彌漫性甲狀腺腫大，血清存在針對(duì)甲狀腺的高滴度的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），50%患者最終發(fā)生甲狀腺功能減退。目前臨床診斷的多是出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者，以甲狀腺腫大為主要表現(xiàn)的患者多數(shù)不能得到正確診斷。國(guó)外報(bào)告患病率為3%～4%，我國(guó)學(xué)者報(bào)告患病率為1.6%。女性發(fā)病率是男性的3～4倍，高發(fā)年齡在30～50歲，但可發(fā)生在任何年齡（包括兒童）。如果將隱性病例包括在內(nèi)，女性人群的患病率高達(dá)1/30～1/10。

目前認(rèn)為本病系遺傳因素和多種內(nèi)、外環(huán)境因素共同作用的自身免疫甲狀腺病。遺傳易感性在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用，研究表明HT的發(fā)生可能與HLA-DR、HLA-DQ某些等位基因之間有相關(guān)性。免疫球蛋白重鏈基因、T細(xì)胞受體基因和TPO基因也被發(fā)現(xiàn)可能與HT相關(guān)。隨碘攝入量增加，HT的發(fā)病率顯著增加，特別是碘攝入量增加可以促進(jìn)隱性患者向顯性患者轉(zhuǎn)化。HT是碘攝入充足地區(qū)甲減伴甲狀腺腫最常見(jiàn)的原因。機(jī)體內(nèi)環(huán)境感染因素、催乳素和性激素等也影響HT的發(fā)生、發(fā)展。Th1型細(xì)胞因子所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)在HT的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。其中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的、由Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是HT甲狀腺組織破壞的主要機(jī)制。TPOAb所介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)是導(dǎo)致已受損的甲狀腺濾泡細(xì)胞被進(jìn)一步破壞的一個(gè)重要機(jī)制。HT的病理改變?yōu)檎５臑V泡結(jié)構(gòu)廣泛地被浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及其淋巴生發(fā)中心代替，甲狀腺濾泡孤立，呈小片狀，濾泡變小，萎縮，其內(nèi)膠質(zhì)稀疏。

本病是最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺病，此病患者男女比例大約為1:4，但也有報(bào)道可達(dá)1:15～1:20，以生育期女性多見(jiàn)。此病最突出表現(xiàn)為甲狀腺腫大，通常是緩慢發(fā)生，于“無(wú)意中”中或常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)。一般呈中度彌漫性腫大，質(zhì)地堅(jiān)韌，可隨吞咽上下活動(dòng)。其表面往往比較光滑，但有時(shí)可呈結(jié)節(jié)狀。盡管此病通常甲狀腺雙側(cè)葉呈對(duì)稱(chēng)性腫大，但兩側(cè)可不對(duì)稱(chēng)。另外，峽部或錐體葉通常明顯腫大，偶可壓迫其鄰近器官而出現(xiàn)呼吸困難、吞咽困難。由于此病甲狀腺局部一般無(wú)疼痛，所以主要是甲狀腺腫大較明顯時(shí)才被患者發(fā)覺(jué)。偶爾甲狀腺腫大迅速，這時(shí)往往伴有疼痛和局部壓痛，易被誤診為亞急性甲狀腺炎。此病在不治療的情況下其甲狀腺腫大可保持多年不變或逐漸增大，但一些研究表明HT患者中甲狀腺癌的發(fā)病率明顯增高，其中以甲狀腺乳頭狀癌最為常見(jiàn)。相當(dāng)一部分患者以甲狀腺功能減退而就診，本病每年以3%～5%的比例從亞臨床甲減進(jìn)展為臨床甲減。極少數(shù)患者可伴有突眼。本病也可發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，稱(chēng)為橋本甲狀腺毒癥。日本學(xué)者認(rèn)為凡是TPOAb陽(yáng)性都可診斷為自身免疫性甲狀腺炎，他們通過(guò)甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽(yáng)性者的甲狀腺組織都有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

此病患者實(shí)驗(yàn)室檢查最突出的表現(xiàn)是其體內(nèi)血清中存在高滴度的甲狀腺自身抗體。甲狀腺功能正常時(shí)，TPOAb和TgAb滴度顯著增高，是最有意義的診斷指標(biāo)。特別是TPOAb滴度幾乎均明顯增高，其陽(yáng)性率和滴度均高于TgAb，而且在甲狀腺功能正常的HT患者和已經(jīng)發(fā)生甲減的HT患者之間沒(méi)有明顯差別。甲狀腺功能測(cè)定的結(jié)果與本病的病程相關(guān)。通常在疾病早期，甚至最初的數(shù)年內(nèi)，甲狀腺功能測(cè)定的結(jié)果均是正常（即血清FT4、FT3、TSH水平均處于正常，處于代償狀態(tài)）。隨著病情發(fā)展，血清TSH升高，血清FT4、FT3仍維持正常，表明已發(fā)生了甲狀腺功能失代償，出現(xiàn)了亞甲減。最后血清FT4、FT3水平均下降，TSH升高，進(jìn)入臨床甲減階段，此時(shí)也伴有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。在此病的早期，部分患者可由于甲狀腺破壞而出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺毒癥，此時(shí)血清FT4、FT3升高或正常，同時(shí)TSH降低。橋本甲狀腺功能亢進(jìn)與患者血清中存在TSAb有關(guān)，當(dāng)TSAb占優(yōu)勢(shì)時(shí)，臨床可表現(xiàn)為甲亢。在疾病的早期，甲狀腺攝碘率正?；蛟龈撸?/SPAN>T3抑制試驗(yàn)顯示能被T3所抑制，與Graves病不同。隨著病情的發(fā)展血清FT4水平降低的同時(shí)，甲狀腺攝碘率降低。甲狀腺超聲檢查和核素掃描為最常用的兩項(xiàng)形態(tài)學(xué)檢查，但在本病均缺乏特異性。甲狀腺彩超往往顯示甲狀腺體積增大，呈彌漫性、不均勻的低回聲改變，有時(shí)可顯示出較豐富的血流信號(hào)。部分患者在甲狀腺的低回聲內(nèi)還可見(jiàn)網(wǎng)格樣條索狀強(qiáng)回聲改變，這為HT所特有的超聲表現(xiàn)，有助于臨床診斷和鑒別診斷。目前主要采用放射性核素^99mTc進(jìn)行甲狀腺核素顯像。一般表現(xiàn)為甲狀腺體積增大，彌漫性核素吸收功能減退，通常核素分布較均勻，但也可核素分布不均，呈斑片狀改變。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）有助于診斷，特別是對(duì)有些疑難病例和懷疑可能為腫瘤者。HT的甲狀腺FNAC鏡下可見(jiàn)中度或大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可形成濾泡或生發(fā)中心。

HT有發(fā)展為甲狀腺癌的潛在可能，其中組織學(xué)類(lèi)型中以乳頭狀癌最為常見(jiàn)，此外也可與濾泡狀甲狀腺癌、髓樣癌共存，甚至演變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌。HT伴發(fā)甲狀腺癌的病理診斷，必須在同一病例同時(shí)有HT和甲狀腺癌的形態(tài)學(xué)依據(jù)，因此需嚴(yán)格掌握診斷標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)報(bào)道從診斷HT到癌變平均約需要6年時(shí)間。因此，臨床上對(duì)HT患者應(yīng)進(jìn)行隨診，可疑病例應(yīng)行甲狀腺穿刺活檢，依據(jù)組織學(xué)檢查確定是否癌變。老年HT患者因?yàn)槠鸩【徛?、并存病多、機(jī)體反應(yīng)差、臨床癥狀缺乏特異性，臨床上容易被誤診。由于老年人的甲狀腺組織逐漸萎縮、纖維化，因而質(zhì)地較硬，又是癌的好發(fā)人群，更易被誤診為甲狀腺癌。因此，一旦老年人發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大或即使甲狀腺不腫大，但有甲狀腺疾病的相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)行甲狀腺功能、TgAb、甲狀腺形態(tài)學(xué)檢查如彩超、核素掃描檢查，必要時(shí)還應(yīng)行FNAC活檢、病理檢查，以便確診。HT的自然病情會(huì)受到妊娠的影響，妊娠后半期病情緩解、減輕，但在分娩后病情將會(huì)加重或復(fù)發(fā)。妊娠時(shí)的TPOAb陽(yáng)性、亞臨床甲減和低T4血癥都可能影響后代的神經(jīng)發(fā)育及智力水平。因此有學(xué)者提出對(duì)妊娠婦女常規(guī)篩查血清TPOAb和甲狀腺功能，以期盡早給予干預(yù)治療。HT是兒童甲狀腺腫的常見(jiàn)病因，約占40%，多見(jiàn)于9～13歲，其甲狀腺腫較成人輕，自身抗體滴度也低于成人，且很少發(fā)生為臨床甲減。

臨床工作中，對(duì)于中年女性，甲狀腺?gòu)浡阅[大、質(zhì)地堅(jiān)韌，特別是錐體葉也腫大者，無(wú)論甲狀腺功能如何，均應(yīng)考慮HT可能。應(yīng)進(jìn)一步行血清TPOAb和TgAb測(cè)定，高滴度的TPOAb和TgAb具有診斷意義。年輕患者TPOAb和TgAb滴度通常較低甚至呈陰性，此類(lèi)患者即使檢測(cè)到低滴度的TPOAb和或TgAb，也表明存在甲狀腺自身免疫。對(duì)于一些臨床上考慮本病而經(jīng)過(guò)抗體檢查不能確診者，必要時(shí)可行FNAC活檢，通過(guò)組織病理學(xué)明確診斷。HT伴發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫并不少見(jiàn)，可表現(xiàn)為明顯的甲狀腺結(jié)節(jié)性腫大、輕度甲狀腺功能減退和甲狀腺自身抗體檢測(cè)為陽(yáng)性。不典型的HT患者主要應(yīng)與Graves病、非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎和甲狀腺癌進(jìn)行鑒別。

本病尚無(wú)針對(duì)病因的治療措施。由于本病發(fā)展緩慢，可多年無(wú)臨床癥狀，許多患者通常不需要治療。限制碘攝入量在安全范圍[尿碘（MUI）100～200μg/L]可能有助于阻止甲狀腺自身免疫破壞進(jìn)展。HT治療的指征主要是根據(jù)患者甲狀腺功能和甲狀腺腫的程度。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性并不是治療的指征，目前尚無(wú)確切的手段針對(duì)自身免疫異常進(jìn)行干預(yù)。因此臨床治療主要是針對(duì)甲減和甲狀腺腫的壓迫癥狀。關(guān)于HT的治療分以下幾種情況：

(1)對(duì)于無(wú)明顯臨床癥狀、血TSH水平正常且甲狀腺腫大不明顯者，通常不需要藥物治療，可隨訪觀察。限制碘攝入量MUI 100～200μg/L可能有助于抑制病情進(jìn)展。

(2)若有壓迫癥狀或影響到美觀，可給予左旋甲狀腺素（L-T4)治療。經(jīng)數(shù)月治療后，甲狀腺腫可減輕，年輕患者常較老年患者反應(yīng)更早、更明顯。

(3)已伴有血清TSH升高者，無(wú)論是亞甲減（血FT4、FT3正常且癥狀不明顯），還是臨床甲減（血血FT4、FT3水平下降且有甲減臨床表現(xiàn)），均應(yīng)給予甲狀腺素替代治療。一般采用L-T4，劑量視病情而定，控制目標(biāo)應(yīng)使TSH在0.3～3.0mIU/L。每日替代劑量為75～200μg，宜從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量達(dá)到維持量，多數(shù)患者需終身服用。

(4)對(duì)于表現(xiàn)為甲亢患者，除非合并有Graves病，否則病情都較輕微且有自限性，可以單純給予β受體阻滯劑治療，必要時(shí)可給予抗甲狀腺藥物治療，但劑量宜小并密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，避免應(yīng)治療導(dǎo)致甲減。對(duì)于此種甲亢不宜采取¹³¹I或手術(shù)治療，否則易出現(xiàn)甲減。

(5)HT患者通常不采取手術(shù)治療，但對(duì)于經(jīng)過(guò)L-T4抑制治療后甲狀腺腫大仍較明顯，影響美觀或有壓迫癥狀，或疑有甲狀腺癌者，可考慮手術(shù)治療。

(6)糖皮質(zhì)激素可以使腫大的甲狀腺縮小及降低自身抗體水平，但因?yàn)槠涓弊饔枚嗲彝Ｋ幒蟛∏橐讖?fù)發(fā)，故不作為HT的常規(guī)治療。但如果HT患者的甲狀腺呈現(xiàn)出亞甲炎改變，甲狀腺迅速腫大伴有局部疼痛、壓迫癥狀，可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以較快緩解癥狀，待病情穩(wěn)定后逐漸停藥。一般為潑尼松30mg/d，分3次口服，癥狀緩解后逐漸減量，可應(yīng)用1～2個(gè)月。

(7)在鑒別HT和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫有困難且無(wú)證據(jù)提示甲狀腺癌存在時(shí)，可予以L-T4治療并密切隨訪，如果甲狀腺腫減輕，則繼續(xù)原治療，并不需要立即明確診斷。