高血壓藥物治療的現狀和展望

阜外醫(yī)院 劉國仗

課前問答
　 　下列哪項是高血壓和心血管死亡的獨立危險因素？

　　　　A．心率增快　　B．中心性肥胖　　C．高尿酸血癥

　 　高血壓綜合征的病理生理基礎是( )。

　　　　A．血脂異常　　B．高心率　　　　C．胰島素抵抗

　　在高血壓百年的認識過程中，高血壓不再被認為是局限于心血管系統(tǒng)受累的疾病，而是多種心血管危險因素聚集、遺傳的綜合征，可稱之為高血壓綜合征。改變對高血壓傳統(tǒng)認識，對于評價高血壓治療手段，重新評價降壓藥物和研發(fā)新藥有重要意義。

　　一、降壓治療策略的改變

　　回顧以往眾多臨床試驗，高血壓治療的益處主要來自血壓降低本身。不同類型降壓藥為主的治療方案在相對獲益率(終末事件減少百分率)方面相互之間比較并無顯著性差異，絕對獲益率(預防并發(fā)癥發(fā)生的例數)在不同臨床試驗中相差很大。絕對獲益的大小主要取決于患者可能患心腦血管病的危險程度，以及平均降壓幅度或血壓控制水平。單純降壓并不能完全保護與逆轉靶器官的損害，因此必須重視干預患者同時存在的可逆轉的心血管危險因素。高血壓綜合征是代謝綜合征的一種特殊形式。1988年Reaven提出“X綜合征”的概念，指的是同時存在高血壓、中心性肥胖、血脂異常及高血糖，此外也被稱為“胰島素抵抗綜合征”等。近年來學者們稱之為“代謝綜合征”。

　　2002年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(NCEP-ATP Ⅲ)提出符合以下3個或3個以上條件者即為代謝綜合征：中心性肥胖：男性腰圍＞102cm，女性腰圍＞88 cm；甘油三酯≥1.70 mmol／L(150mg/dl)；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)：男性HDL-C＜1.04mmol/L(40mg/dl)，女性HDL-C＜1.29 mmol/L(50mg/dl)；空腹血糖≥6.1 mmol／L(110mg/dl)；血壓≥130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)。我國40歲以上人群代謝綜合征患病率高達13.06%。許多研究提示心率與血壓密切相關，高心率者有較高的血壓水平，心率增快是高血壓和心血管死亡的獨立危險因素。心率每分鐘增加10次，將增加20%的全病因死亡和14%的心血管死亡。由于心率是交感神經敏感的指標，可明顯預示高血壓、冠狀動脈缺血情況，許多國家已把心率快作為預測男性猝死的主要危險因素。因此選擇降壓藥的同時，應兼顧把心率也降到滿意的水平。但對心率控制的理想水平目前尚無統(tǒng)一標準，一般認為高血壓患者心率應控制在60次/min左右。高尿酸血癥常與高血壓相關，有促炎癥與血栓作用，NHANES Ⅲ研究表明高尿酸血癥是高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的獨立危險因素，SHEP研究結果表明，尿酸在基線水平上升1mg/dl，12個月中發(fā)生心血管事件的危險增加72%。并有學者認為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)常合并肥胖、內皮功能障礙，交感神經興奮，激活腎素-血管緊張素和內皮素系統(tǒng)，是高血壓的重要危險因素，也應列為高血壓綜合征主要內容之一。高血壓綜合征的病理生理基礎是胰島素抵抗(IR)。IR是指一定量的胰島素產生的生物學效應低于正常水平，表現為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的利用障礙。IR概念的提出使人們認識到對高血壓患者應注意全面檢測、防治各項危險因素，通過非藥物及藥物治療增加胰島素敏感性、逆轉高胰島素血癥，并且避免因用藥加重IR，如伴有高胰島素血癥的頑固性高血壓可加用胰島素增敏劑。高血壓綜合征的提出反映人們對高血壓的認識達到了更高層次，高血壓藥物治療模式也由僅局限于將血壓控制于正常范圍，轉為更注重干預可逆轉的心血管危險因素，使其危險性降至最低，這樣才能減少心腦血管事件的發(fā)生。

　　二、降壓藥物治療現狀

　　1. 目標血壓值：

　　治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管病死亡和病殘的總危險。心血管病危險與血壓之間的相關呈連續(xù)性，在正常血壓范圍并無最低閾，應將血壓降到最大能耐受程度。HOT研究顯示血壓控制在138/83 mmHg以下心血管事件的發(fā)生率最低。高血壓糖尿病伴或不伴腎病的患者血壓控制的目標值在130/80mmHg或以下，對于蛋白尿＞1g的患者應將血壓降到125/75mmHg以下。

　　2. 聯合治療：

　　聯合治療有助于干預各種主要血壓維持機制，消除由于個體遺傳差異而引起的對藥物的不同反應，添加或補充藥理作用，中和不同藥物引起的不良反應，從而防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，降低單一藥物劑量，將不良反應降至最小。聯合治療具有安全有效降壓，減少不利效應，更好保護靶器官，提高依從性的優(yōu)點。聯合治療另一個優(yōu)勢可以提高效益費用比。聯合治療的原則是：

　　(1)選擇藥代動力學和藥效學上可以互補的藥物；

　　(2)避免聯合應用降壓原理相近的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和β受體阻滯劑；

　　(3)聯合治療應較單藥治療提高療效，加強靶器官保護；

　　(4)減少及抵消不良反應；

　　(5)長效和長效藥物聯合應用；

　　(6)簡化治療方法，盡可能降低費用。

　　依據DASH原則[direct(自動調整)、adrenergic mechanism(腎上腺素機制)、salt(鈉)、humors/hormones(神經激素)，包括血管緊張素Ⅱ、腎素、內皮素等]，WHO/ISH 1999年主張合理的藥物聯合方案如下：

　　(1)利尿劑和ACEI或ARB；

　　(2)利尿劑和β受體阻滯劑；

　　(3)β受體阻滯劑和雙氫吡啶鈣拮抗劑；

　　(4)鈣拮抗劑和ACEI或ARB；

　　(5)β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

　　3. 降壓藥物再評價：

　　利尿劑、β腎上腺素能受體阻斷劑、鈣拮抗劑、ACEI、ARB和α-腎上腺素能受體阻斷劑是1999年WHO/ISH建議使用的6種一線降壓藥物?；诮陙淼囊恍┡R床試驗研究結果，有必要對其進行再評價。

　　(1) 利尿劑：數十年未出現新的化合物，療效好，價格低廉，降低發(fā)病率和死亡率程度與ACEI、鈣拮抗劑(CCB)相同，仍被列為一線降壓藥。

　　(2) β受體阻滯劑：β受體阻滯劑降低心血管并發(fā)癥和死亡率是通過降低血壓和心率達到的，所以又稱β受體阻滯劑為特殊心動過緩藥物或竇房結抑制劑，為傳統(tǒng)一線藥物，開發(fā)難度大。少數β受體阻滯劑有促進內皮細胞釋放一氧化氮，具有血管擴張作用，從藥代動力學方面來看是有益的。

　　(3) α受體阻滯劑：WHO/ISH 2000年根據ALLHAT的結果將其降為二線降壓藥物。原認為與利尿劑相比，服α受體阻滯劑的患者心血管事件增多，尤其是心力衰竭，現在認為ALLHAT是優(yōu)勢設計，亞組分析顯示，α受體阻滯劑預防治療心力衰竭效果不如利尿劑組，故終止該組試驗．但是其中烏拉地爾既是α受體阻滯劑，又是腦干5-HT1A受體激動劑，有強大擴血管作用，并且不引起心動過速，為其優(yōu)點。

　　(4) CCB：STONE，Syst-China，Syst-EUR，HOT，INSIGHT，NORDILL，MIDAS，ELSA等試驗均證明CCB是有效和安全的，CCB減少卒中的效果優(yōu)于其他類，且兼有抗動脈粥樣硬化的作用。但是在減少冠心病事件和心衰方面，CCB確實不如ACEI、利尿劑和β受體阻滯劑。

　　(5) ACEI：服ACEI的老人和糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和心力衰竭少于服CCB者．PROGRESS研究證明培哚普利預防卒中再發(fā)有良好療效。HOPE證明雷米普利可以預防心腦血管疾病事件。目前還沒有足夠的證據表明新型ACEI可以取代傳統(tǒng)的卡托普利和依那普利。

　　(6) ARB：與ACEI相比，ARB具有以下優(yōu)點：

　　① 可以從受體水平完全阻斷各種途徑生成的血管緊張素Ⅱ的作用，不發(fā)生血管緊張素Ⅱ、醛固酮逃逸；

　　② 僅作用于血管緊張素Ⅱ1型(AT1)受體，不影響AT2、AT3、AT4受體可能介導的有益作用；

　　③ 對激肽系統(tǒng)無影響，咳嗽不良反應與安慰劑相似；

　　④ 其中氯沙坦具有尿酸排泄作用。

　　LIFE試驗證實，氯沙坦與阿替洛爾相比，卒中發(fā)生減少25%，逆轉左室肥厚效果也較后者好。PRIME試驗證明伊貝沙坦比氨氯地平更能減緩糖尿病腎病惡化和終末期腎病的進展。
　
　　三、高血壓治療展望

　　1. 臨床研究：

　　在高血壓治療的臨床實際中，大多數患者需要使用2種或以上降壓藥物才能將血壓降至靶血壓水平，目前多數臨床試驗均研究單藥治療對心血管事件的影響，而且部分試驗中為使血壓控制良好，患者實際上也服用了多種藥物，所以結論存在一定的局限性。目前正在進行中的ONTARGET及ASCOT試驗首次就聯合治療對心血管事件的影響進行了研究。ONTARGET試驗將歷時5年半，預計入選28400例患者。目的是比較在高危糖尿病患者中，單獨使用替米沙坦和單獨使用雷米普利以及兩者聯合應用時的益處。ASCOT試驗入選19342名高危患者，分別給予傳統(tǒng)抗高血壓治療——利尿劑+β受體阻滯劑或現代治療——CCB+ACEI，比較二者對致死性冠心病和非致死性心肌梗死的影響。

　　2. 新藥開發(fā)：

　　(1)以交感神經為目標——中樞咪唑啉受體激動劑：傳統(tǒng)的中樞降壓藥可樂定、胍法辛、α甲基多巴都是通過刺激α₂受體，導致交感神經傳出活動下降而降壓。α₂受體除與降壓有關外，尚有致嗜睡等不良反應。研究表明，α₂受體主要存在于孤束核與藍斑核，而延髓腹外側核主要是Ⅱ-咪唑啉受體，只參與降壓，不引起嗜睡。第二代中樞降壓藥利美尼定(rilmenidine)、莫索尼定(moxonidine)通過興奮中樞Ⅱ-咪唑啉受體減少中樞交感神經遞質釋放，發(fā)揮降壓作用，而與中樞α₂受體親和力很小。

　　(2)以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)為目標：①腎素抑制劑：此類藥物與ACEI相反，可以使血漿腎素活性下降，為血管擴張藥但不引起反射性心動過速為其優(yōu)點。②血管肽酶抑制劑：多種利鈉肽，如心房利尿鈉肽具有強大的利鈉利尿及擴血管作用，且能抑制醛固酮釋放。中性內肽酶加快心房利尿鈉肽等滅活，其抑制劑影響心房利尿鈉肽等降解，抑制緩激肽降解，促進緩激肽產生一氧化氮和前列環(huán)素。最近研制出的部分藥物可同時抑制中樞內肽酶及血管緊張素轉化酶，如omapatrilat、fasidotrilat和sampatrilat。但用藥后血管神經性水腫高發(fā)，使其良性作用面臨挑戰(zhàn)。

　　3. 基因治療：

　　高血壓病屬多基因隱性遺傳病，基因治療目前尚不可行，目的基因的尋找是主要問題。目前可行的是根據患者的基因型決定使用合適的降壓藥物。但這種方法必須在DNA實驗得以簡化，并廣泛應用后才能成為現實。

　 思考題

　　 　　對于一名高血壓合并有高尿酸血癥的病人，請闡述他可能的臨床癥狀并寫出合適的治療方案。