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2型糖尿病與動(dòng)脈硬化的關(guān)系十分密切。大量流行病學(xué)資料證明糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈硬化性疾病的危險(xiǎn)比非糖尿病患者高2-4倍，即使是新診斷的2型糖尿病已有50%以上的人群患有冠心病。另外，糖尿病患者合并動(dòng)脈硬化性疾病后，病變彌散且進(jìn)展較快。在死亡原因分析的資料中也顯示心腦血管疾病是糖尿病患者的主要死因。經(jīng)流行病資料證實(shí)形成糖尿病心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素有血脂異常、高血壓、高血糖及吸煙等。對(duì)糖尿病伴冠心病的危險(xiǎn)因素分析中，血脂異常是最重要的危險(xiǎn)因素。
一．糖尿病性血脂異常的定義
糖尿病的血脂異常既包括脂蛋白數(shù)量和質(zhì)量的異常又包括脂蛋白代謝的紊亂。其典型脂譜表現(xiàn)為：高甘油三酯血癥，接近正常的低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平，低高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)，小而密的LDL和HDL、餐后脂血癥和過多的殘粒堆積。上述脂質(zhì)異常都有致動(dòng)脈硬化的作用，共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素。
二．糖尿病血脂異常的發(fā)生機(jī)制
為了更容易理解糖尿病發(fā)生血脂異常的機(jī)制，本文從糖尿病伴發(fā)的血脂異常類型分析。
?。?SPAN lang=EN-US>1）高甘油三酯血癥：
高甘油三酯血癥是2型糖尿病中最常見的血脂異常。血糖升高的程度和對(duì)高脂血癥的遺傳易感性都可能是決定血中甘油三酯（TG）水平的因素。TG升高的原因是富含TG的脂蛋白在血中的堆積，包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)及殘粒蛋白等。
造成富含TG顆粒在血中升高的原因主要有肝臟VLDL的過度合成和富含TG的脂蛋白粒子的清除障礙，二者均可導(dǎo)致高TG血癥。血糖輕度升高者，肝臟VLDL合成增多的主要原因是在肥胖和胰島素抵抗的情況下，游離脂肪酸(FFA)流入肝臟增多。血糖中至重度升高的未治療的糖尿病患者，胰島素抵抗和胰島素(相對(duì)或絕對(duì))缺乏共存，二者同為影響血漿TG清除的原因，因?yàn)橹鞍字?SPAN lang=EN-US>(LPL)活性可顯著下降(LPL的合成和分泌需依賴胰島素的作用存在)，LPL是TG的水解酶，其活性下降使VLDL粒子清除障礙，同時(shí)VLDL的過剩使LPL結(jié)合位點(diǎn)飽和可進(jìn)一步導(dǎo)致乳糜微粒聚集和餐后脂蛋白的清除減慢，因此只要糖尿病存在胰島素的作用不足，LPL的活性必然下降，血中TG的水平就會(huì)升高，升高的水平取決于胰島素抵抗和胰島素缺乏的程度。LPL活性下降在未治療的糖尿病的高TG血癥形成中占重要地位。給予胰島素或磺脲類藥物治療數(shù)周至數(shù)月，LPL活性可恢復(fù)到正常，血TG水平也相應(yīng)下降。
此外，糖尿病患者的VLDL和IDL的成分也有異常。上述粒子中TG和非酯化膽固醇的濃度可增加。在某些糖尿病患者中高TG血癥的形成可能與遺傳性的脂蛋白代謝紊亂有部分關(guān)系。例如遺傳性的apoE2純合子可能有III型高脂血癥，雜合子LPL缺陷可能導(dǎo)致嚴(yán)重的高TG血癥。由遺傳缺陷引起的高TG血癥，血中TG的水平非常高，而且不因血糖的下降顯著改變血的TG水平。由糖尿病引起的脂代謝異?？梢噪S胰島素的使用或降糖藥的治療而減輕，同時(shí)一般TG的水平呈中等程度以下增高。
高TG血癥與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，因?yàn)?SPAN lang=EN-US>①它可影響LDL亞組的分布和HDL的代謝；②影響餐后血脂；③影響凝血因子；④富含TG的脂蛋白（LDL）及殘粒體積較小，容易進(jìn)入動(dòng)脈壁并被氧化與巨嗜細(xì)胞上的受體結(jié)合被吞噬，引起動(dòng)脈硬化。
要點(diǎn)提示：
TG升高的危害：TG嚴(yán)重升高＞ 5.6mmol/L(＞500mg /dL)： 急性胰腺炎；TG輕、中度升高：患冠心病的危險(xiǎn)性增加，尤其是合并LDL-C升高者。
?。?SPAN lang=EN-US>2）低密度脂蛋白（LDL）
低密度脂蛋白（LDL）是膽固醇的主要載體，是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入細(xì)胞的主要形式。LDL的受體是一種糖蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞攝取LDL及促進(jìn)LDL的降解，正常代謝時(shí)2/3的LDL經(jīng)受體通路清除。糖尿病狀態(tài)時(shí)，無論是非酶糖化作用還是氧化應(yīng)激增強(qiáng)，都使LDL本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其受體不易識(shí)別LDL粒子，造成LDL受體通路清除受阻，血中LDL的攝取和清除減漫，同時(shí)LDL非受體清除增加。LDL非受體清除增加使吞噬細(xì)胞吞噬了較多含膽固醇的LDL粒子，成為泡末細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下，形成動(dòng)脈硬化的早期結(jié)構(gòu)。另外，與非糖尿病人比較，糖尿病患者的LDL-C的濃度可能不高，但有LDL成分和性質(zhì)的異常，還表現(xiàn)為LDL粒子相對(duì)含TG較多而含膽固醇較少,易合成小而密的LDL，小而密的LDL較大而疏的LDL更具致動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)。許多橫斷面的研究均提示2型糖尿病患者的LDL亞型中小而密的LDL(即B型LDL或稱LDL III)明顯占優(yōu)勢(shì)。
Feingold等的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者小而密的LDL水平較年齡、性別、血脂水平相匹配的非糖尿病人群高2倍。香港的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非糖尿病人群女性小而密的LDL顯著低于男性，而在糖尿病組女性和男性小而密的LDL水平相似。在糖尿病患者中小而密的LDL水平的性別差異的消失可能解釋了女性糖尿病患者較女性非糖尿病者冠心病保護(hù)作用相對(duì)減弱的部分原因。2型糖尿病患者中肝脂酶（HL）活性明顯增高，HL可使富含TG的LDL脂解，形成小而密的LDL增多，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)血漿TG、膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)和HL的改變可分別解釋小而密的LDL水平變異的10%、5%和3%。LDL中致動(dòng)脈硬化作用最強(qiáng)的是小而密的LDL，有研究顯示其水平升高與發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性是大而輕的LDL的3.18倍。
小而密的LDL有以下特點(diǎn)：
①較大而疏的LDL易被氧化修飾，更容易被巨嗜細(xì)胞氧化、吞噬，促進(jìn)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮和平滑肌的損傷。
②與糖蛋白親和性增加，更易與糖蛋白結(jié)合并進(jìn)一步沉積在內(nèi)膜中。
③小而密的LDL與LDL受體(apoB/E受體)親和力下降，使血漿LDL清除延遲，水平增加。
?。?SPAN lang=EN-US>3）高密度脂蛋白（HDL）
低的高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白AI（apoAI）水平是2型糖尿病中脂代謝紊亂的另一個(gè)典型特征。HDL的主要作用是在apoAI和卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）等的作用下將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝進(jìn)行代謝(即膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn))。2型糖尿病時(shí)HDL粒子中TG含量的增加和HDL粒子的非酶糖化亦可能影響膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn),而非酯化的膽固醇向HDL轉(zhuǎn)運(yùn)的異常使HDL上的apoAI和apoAⅡ分解加速，HDL降低。2型糖尿病中apoAI分解速率增加是HDL-C水平下降的主要原因。另外，HDL粒子的非酶糖化可使其分解加速。使用胰島素或口服磺脲類藥物治療或體重下降后HDL-C水平可升高。
?。?SPAN lang=EN-US>4）糖尿病中脂蛋白的修飾
糖尿病中脂蛋白的修飾主要有非酶糖基化和氧化兩種形式。
①．脂蛋白的糖化：
糖尿病中脂蛋白的糖化相對(duì)較非糖尿病者明顯，如糖尿病中apoB有2-5%糖化，而非糖尿病者糖化率僅為1%。脂蛋白和磷脂上的氨基都可以被修飾，糖尿病患者血漿中可見到糖基化終末產(chǎn)物(AGE)。糖基化的程度與血糖水平相關(guān)。糖化的LDL與apoB/E受體的作用有缺陷，使LDL在血漿的清除延遲。糖化的LDL在血漿存留時(shí)間延長，增加其被氧化修飾的可能，糖化的HDL將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞的能力下降。
②．脂蛋白的氧化：
糖尿病狀態(tài)下，氧化應(yīng)激增強(qiáng)且抗氧化保護(hù)作用下降。脂蛋白的氧化可以引起下列生化改變：①出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物②膽固醇、磷脂含量下降③脂蛋白的斷裂④脂蛋白體積和密度的下降⑤脂質(zhì)過氧化的醛基產(chǎn)物和脂蛋白上的賴氨酸基團(tuán)的加成產(chǎn)物形成使負(fù)電荷增加。以上改變均與脂蛋白的致動(dòng)脈硬化過程密切相關(guān)。
三．糖尿病患者血脂異常的治療策略及控制目標(biāo)
對(duì)糖尿病冠心病危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)脂代謝異常的的重要性高于血壓和血糖。因此，深入認(rèn)識(shí)糖尿病脂代謝異常的發(fā)生機(jī)制并制訂更有針對(duì)性的治療方案意義重大。在UKPDS研究中表明，糖尿病患者形成冠心病的五大危險(xiǎn)因素依次為：LDL-C升高、HDL-C降低、高血壓、高血糖和吸煙，同時(shí)UKPDS的結(jié)果提示：LDL-C每降低1mmol/L，HDL-C每升高0.1mmol/L，HBA1C每降低1%，收縮壓每降低10mmHg,CHD發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)分別下降36%、15%、11%和15%。值得注意的是，在臨床治療中達(dá)到上述目標(biāo)并非難事，但病人將受益很大。
因此，美國糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)糖尿病患者調(diào)脂治療中，強(qiáng)調(diào)首先要降低糖尿病患者LDL-C的水平，其次是HDL-C和TG水平的治療。
另外，糖尿病患者血脂異常與非糖尿病人不同之點(diǎn)在于前者血脂異常的形成中主要是胰島素的作用不足造成，所以糖尿病的血脂異常的治療首先要進(jìn)行血糖的處理（包括胰島素或降糖藥），降糖治療可以使血脂水平和脂蛋白的結(jié)構(gòu)改善，一般認(rèn)為可使TG明顯下降、LDL-C下降10-15%、HDL-C水平改善不明顯，但是血糖下降可以改善脂蛋白粒子的結(jié)構(gòu)。在降糖治療后如果血脂水平仍然不達(dá)標(biāo)，才開始采用調(diào)脂藥物治療。具體治療方法見后。
血脂控制目標(biāo)：
糖尿病應(yīng)視為與冠心病具有等同危險(xiǎn)的疾病，因此其血脂控制目標(biāo)應(yīng)與冠心病預(yù)防目標(biāo)相同。以下是ADA(2002年)指南推薦的血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：
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●對(duì)于女性糖尿病HDL-C的水平應(yīng)該增加10 mg/dl |
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四．糖尿病患者血脂異常的治療方法
（一）非藥物治療：
與非糖尿病人相同，合理的飲食結(jié)構(gòu)、增加體力活動(dòng)、戒煙和減肥都對(duì)糖尿病患者的血脂改善有助。應(yīng)該做為基礎(chǔ)治療。
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糖尿病患者的血脂治療的首要目標(biāo)是LDL-C、其次是HDL-C、然后是TG水平。血脂達(dá)標(biāo)值在不同指南中稍有差異，但總體原則一致。
?。?SPAN lang=EN-US>1）降低LDL-C：
①他汀類藥物：常用藥物有阿托伐他丁（立普妥）、辛伐他丁（舒降之）、普伐他丁（普拉固）、血脂康等。這些藥物效果肯定，調(diào)脂能力為降低血清總膽固醇水平22-42%、降低LDL-C為23-55%、降低TG水平為10-45%、升高HDL-C水平4-15%，安全性也很好。在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用，不但能糾正血脂異常，還可以改善內(nèi)皮功能、抑制血小板功能、抗血栓形成、抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)已經(jīng)形成的動(dòng)脈硬化斑塊有較好地穩(wěn)定作用，對(duì)防止進(jìn)一步的斑塊破裂造成心肌梗塞或腦梗塞有肯定的作用。多數(shù)研究結(jié)果提示，通過降低血中LDL-C、升高HDL-C、降低TG等水平，可明顯減少包括急性心肌梗死及冠心病死亡在內(nèi)的的各種冠心病事件，還可降低總死亡率。使用中注意檢查肝功和肌酶，如果正常，是非常安全的藥物。但是必須注意他汀類藥物與煙酸、貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢酶素、紅霉素及CYP3A4抑制劑合用可能引起橫紋肌溶解癥，如果臨床需要聯(lián)合用藥則盡可能小劑量聯(lián)合使用，并且密切監(jiān)測肝功能、血肌酶及腎功能等安全性指標(biāo)。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并做對(duì)癥處理。
②樹脂類（膽酸鰲合劑）：此類藥物也有降低膽固醇的效果，但由于作用和安全性較他汀類藥物差，所以僅作為必要時(shí)的聯(lián)合用藥。
?。?SPAN lang=EN-US>2）升高HDL-C：
①任何改善胰島素抵抗的措施都有輕度升高HDL-C的作用，例如增加體力活動(dòng)、減肥等，都應(yīng)該作為基礎(chǔ)治療的方法之一。
②貝特類藥物：常用藥物有非諾貝特（力平之）、吉非貝齊（諾衡）潔脂等。調(diào)脂能力為降低血清TG水平20-60%、降低總膽固醇水平10-30%、升高HDL-C水平10-30%。這類藥物降低TG和升高HDL-C水平效果顯著，安全性也很好。注意監(jiān)測肝功能、血清肌酶和腎功能，聯(lián)合用藥注意事項(xiàng)同上。
③煙酸類及其衍生物：此類藥物升高HDL-C水平效果強(qiáng)于貝特類藥物，但是煙酸類達(dá)到升高HDL-C水平的效果時(shí)，每日用量高達(dá)2-3克，會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如血尿酸升高、血糖升高、面色潮紅等，因此在糖尿病患者中禁止使用煙酸作為調(diào)脂藥。煙酸類衍生物的不良反應(yīng)較小，可以酌情選用。
（3）降低血TG：
①對(duì)糖尿病患者而言，雖然高TG血癥是其血脂異常的特征之一，但多數(shù)患者的TG水平在血糖控制滿意后得到明顯改善，所以輕度升高的TG水平，不要在血糖未控制前立刻使用降低TG的藥物。
②在血糖控制滿意后，TG水平仍然未達(dá)標(biāo)時(shí)可以選用貝特類藥物，此類藥物降低TG水平為首選，降低血清TG水平在20～60%，效果及安全性見上述。另外大劑量他汀類藥物也有較好的降低TG的效果。治療應(yīng)首先控制血糖；同時(shí)減輕體重、運(yùn)動(dòng)和戒酒；TG＞11.3mmol/L者有發(fā)生急性胰腺炎的危險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格限制脂肪攝入(＜總熱量的10%)；推薦使用吉非羅齊、非諾貝特(腎臟病時(shí)應(yīng)慎用)或大劑量他汀類藥物。
要點(diǎn)提示：
2型糖尿病高TG血癥應(yīng)首選貝特類藥。理由：
①基礎(chǔ)研究提示貝特類藥通過PPAR因子使血液成分向有利于防止動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)展；
②臨床研究貝特類藥可改善脂質(zhì)三聯(lián)癥、糾正致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白譜、減少冠心病事件；
③貝特類藥降低總死亡率的研究仍在進(jìn)行中。
（4）混和高脂血癥：
①.如果LDL-C增高為主，首選他汀類藥物，此時(shí)TG和HDL-C異常得到部分改善，且距離達(dá)標(biāo)差距不大，可進(jìn)一步加大他汀類藥物的用量。
②.如果LDL-C增高為主，但是TG和HDL-C異常也十分顯著，同時(shí)單純他汀類藥物的使用不能完全糾正上述異常，可考慮他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物，聯(lián)合的注意事項(xiàng)見他汀類藥物使用部分。
其他類調(diào)脂藥諸如樹脂類、煙酸類由于效果及安全較差，均屬二線聯(lián)合用藥，由于本文篇幅有限，不在此詳述。
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