疾病簡介

　　六十年代末，Mc Cully從病理上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥和胱硫醚尿癥患者早期即可發(fā)生全身動脈粥樣硬化和血栓形成，七十年代初他又通過動物模型證實(shí)同型半胱氨酸血中蓄積可導(dǎo)致類似血管損害，八十年代人們提出高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化和冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

診斷鑒別

同型半胱氨酸代謝

　　同型半胱氨酸又稱為高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成，有兩種去路，一是Hcy可在胱硫醚縮合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要維生素B6的參與，或經(jīng)巰基氧化結(jié)合生成高胱氨酸，另外Hcy還可在葉酸和維生素B12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此過程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必須有N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體，后者是四氫葉酸經(jīng)5，10-甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化而產(chǎn)生。

存在形式及測定

　　高半胱氨酸在體內(nèi)主要以還原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血漿中有游離和蛋白結(jié)合體兩種，前者占20%，后者與清蛋白結(jié)合，占70%～80%，所有統(tǒng)稱為總Hcy。有人發(fā)現(xiàn)不同情況下游離形式和蛋白結(jié)合體可重新分布，較高的溫度或儲存時(shí)間較長，則高半胱氨酸迅速與蛋白結(jié)合，而游離體含量很少。血液離體后紅細(xì)胞仍可不斷地釋放Hcy到細(xì)胞外液中，因此一般研究均以測定血漿標(biāo)本為主，并且采血后應(yīng)及時(shí)分離測定或冰凍。Hcy測定過去曾用氨基酸分析儀測定，比較復(fù)雜且不穩(wěn)定，八十年代開始應(yīng)用高壓液相色譜技術(shù)(HPLC)檢測，質(zhì)控穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。Hcy的正常參考值隨測定方法和種族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血漿總Hcy水平為5～15μmol/L。

影響因素

　　1、性別和年齡：血漿總高半胱氨酸水平存在男女性別差異，可能與雌激素調(diào)節(jié)Hcy的代謝有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)女性的水平低于男性。Jacobsen等人應(yīng)用HPLC檢測健康男性血漿總Hcy水平為9.26±1.88μmol/L，女性水平為7.85±2.29μmol/L。絕經(jīng)前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于絕經(jīng)后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因此有人認(rèn)為絕經(jīng)前女性較低的同型半胱氨酸水平為防止動脈粥樣硬化和心血管疾病的預(yù)防因素之一。年齡越大其高半胱氨酸水平越高。 　　2、飲食和藥物：高動物蛋白飲食中甲硫氨酸含量較高，攝入過多易引起Hcy水平升高，蔬菜和水果中葉酸和維生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平。藥物中如長期口服避孕藥的女性易致維生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗腫瘤藥物由于抑制葉酸代謝可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血漿Hcy水平。 　　3、某些疾病狀態(tài)：慢性腎功能不全患者血漿Hcy水平升高，并且與血清肌酐值呈正相關(guān)。接受腎臟移植的患者測定Hcy水平也高于正常對照組。甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬等患者均可有輕中度高半胱氨酸水平升高。

發(fā)病原因

　　目前研究較多的主要是輕中度高同型半胱氨酸血癥，發(fā)現(xiàn)編碼MTHFR、CBS、MS酶的基因發(fā)生堿基突變或插入、缺失，引起相應(yīng)的酶缺陷或活性下降。 　　環(huán)境營養(yǎng)因素指代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、B12缺乏，這些因子在同型半胱氨酸代謝反應(yīng)中為必需因子，均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。許多研究已經(jīng)證實(shí)冠心病患者血漿同型半胱氨酸升高以及血清葉酸、維生素B6、B12水平下降。

發(fā)病機(jī)制

　　高胱氨酸尿癥患者尸檢病理可見動脈內(nèi)膜纖維性斑塊，彈力層破壞，疏松結(jié)締組織增生，間質(zhì)細(xì)胞部分溶解，線粒體破壞。同型半胱氨酸水平升高引起動脈粥樣硬化和冠心病的作用機(jī)制可能有以下幾種。 　　1、內(nèi)皮毒性作用：同型半胱氨酸可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其合并高血壓時(shí)更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。機(jī)制可能是：(1)自身氧化作用，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。(2)一氧化氮合成酶受到抑制，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子(EDRF)產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用嚴(yán)重受損。(3)內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)。(4)改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 　　2、刺激平滑肌細(xì)胞增生：同型半胱氨酸可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。與fos基因、ras基因、促有絲分裂原、促絲裂素激酶等均有關(guān)。并通過信號傳導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細(xì)胞的正常功能。 　　3、致血栓作用：Hcy促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集。 　　4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：動脈內(nèi)皮損傷，Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動脈壁，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化。

疾病危害

　　高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。　 　　1970年McCully利用高同型半胱氨酸飲食制作動物模型，結(jié)果小鼠發(fā)生全身動脈粥樣硬化，累及大、中、小動脈，引起各臟器如心、腦、肺、脾、腎等組織梗塞。臨床上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥患者早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成，死于腦梗塞和心肌梗塞，與其血中同型半胱氨酸水平升高有關(guān)。 　　近年來發(fā)現(xiàn)一些冠心病患者不存在傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等，其中輕、中度高同型半胱氨酸血癥占一定比例，尤其較年輕發(fā)病者，因此高同型半胱氨酸血癥作為一種新的獨(dú)立的動脈粥樣硬化和冠心病危險(xiǎn)因素在近十年來受到人們關(guān)注。研究顯示，10%的冠心病患者與同型半胱氨酸升高有關(guān)，輕、中度同型半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險(xiǎn)性增加4～6倍，血漿總Hcy水平每升高5μmol/L則冠心病危險(xiǎn)性男性增加60%，女性增加80%，相對危險(xiǎn)性男性為1.6，女性為1.8，相當(dāng)于總膽固醇每升高20mg/dL的危險(xiǎn)性，因此成為冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Stampfer等人對血漿高半胱氨酸水平和心肌梗塞危險(xiǎn)性進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明患者組Hcy水平高于對照組(分別為11.1±4.0mmol/ml和10.5±2.8mmol/ml，P=0.03)，位于最高5%區(qū)間與90%以下區(qū)間的人群相對危險(xiǎn)性為3.1(95%可信區(qū)間1.3～6.9)。Arnesen等研究表明冠心病患者組血清Hcy水平明顯高于正常組(分別為12.7±4.7μmol/L和11.3±3.7μmol/L,P=0.002)，血清Hcy水平每升高4μmol/L則冠心病相對危險(xiǎn)性為1.41。 　　血漿同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變血管的支數(shù)有一定關(guān)系，有人研究結(jié)果表明，單支、雙支、多支血管病變的患者血漿Hcy水平呈逐級上升趨勢。并且與血管病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，研究表明，冠狀動脈狹窄≥99%的患者血漿Hcy水平明顯高于狹窄<75%的患者。血漿同型半胱氨酸水平還與冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、生存率、病死率有關(guān)。

疾病治療

　　對于高同型半胱氨酸血癥的治療，針對其發(fā)病原因，一方面補(bǔ)充葉酸和維生素，有人研究發(fā)現(xiàn)即使葉酸水平未降低的患者，補(bǔ)充葉酸和維生素也可促進(jìn)Hcy代謝，降低同型半胱氨酸的水平，而且二者應(yīng)聯(lián)合補(bǔ)充效果更好，每天口服200μg葉酸可使高半胱氨酸水平降低4μmol/L。另一方面限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動物蛋白攝入量。 　　對于相關(guān)酶基因突變的基因治療尚未研究。目前對于高同型半胱氨酸血癥與冠心病的因果關(guān)系尚存在分歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心病的危險(xiǎn)性尚缺乏大型臨床研究。