唐氏綜合征（down’s syndrome DS）是最常見(jiàn)的一種嚴(yán)重的先天性智力發(fā)育不全性疾病。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的不可逆的智力障礙，存活者生活完全不能自理。該病的發(fā)生是由于21號(hào)染色體三體， 因病因尚屬未知，故做不到事先預(yù)防，只能通過(guò)產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)預(yù)防DS新生兒的出生。不少國(guó)家相繼成立了篩查機(jī)構(gòu)，對(duì)孕中期（15～26周）婦女進(jìn)行 普遍篩查。

　　最初，DS的篩查僅限于35歲以上的婦女，因?yàn)楦啐g婦女發(fā)病率較高。但是，80%的DS新生兒出生于35歲以下的婦女[1]。如果只篩查35歲以上的婦女，只能使DS新生兒的出生減少不到20%。為了達(dá)到更好的預(yù)防效果，最近已建立起一種受人們普遍稱贊的篩查手段。

　　據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，孕中期母血甲胎蛋白（AFP）[2，10]和游離雌三醇（uE3）[8]的減少以及絨毛膜促性腺激素（hCG）水平的增高均與DS有關(guān)，并可分別作為獨(dú)立的指標(biāo)提供各自的信息。許多國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證明，這三項(xiàng)指標(biāo)的應(yīng)用可大大提高DS檢測(cè)率。

　　1988年，Wald[6]首先實(shí)行聯(lián)合檢測(cè)孕婦血清AFP、uE3和hCG三項(xiàng)指標(biāo)并 結(jié)合年齡進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。他檢測(cè)了77例受累孕婦血清及385例同齡同孕周正常孕婦血清。以危險(xiǎn)率≥1∶250為標(biāo)準(zhǔn)，他共檢測(cè)出67%的受累孕婦，假陽(yáng)性 率僅為5%。隨后眾學(xué)者證實(shí)了上述結(jié)果[1，9，13，14]。這種檢測(cè)方法被認(rèn)為是目前最有效的篩查措施，方法簡(jiǎn)便易行，節(jié)省費(fèi)用，且使大多數(shù)孕婦避免 了羊膜穿刺帶來(lái)的危險(xiǎn)，值得推廣。

　　聯(lián)合篩查的細(xì)則

　　本檢測(cè)開(kāi)始前，應(yīng)獲得一些基本數(shù)據(jù)，即三個(gè)指標(biāo)AFP、uE3和hCG在各孕周（15～26周）的正常中位數(shù)值。每周數(shù)值均從不少于100個(gè)正常孕婦測(cè)得的數(shù)值而來(lái)。

　　一、檢測(cè)對(duì)象

　　本細(xì)則僅涉及中期（15～26周）單胎孕婦。有關(guān)孕早期該檢測(cè)的可行與否尚有爭(zhēng)論。有學(xué) 者研究發(fā)現(xiàn)作為檢查DS最有意義的診斷指標(biāo)hCG在此期相對(duì)不敏感[10]，而B(niǎo)rizot等也發(fā)現(xiàn)孕早期受累組與正常組AFP值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]， 因此他們指出聯(lián)合篩查法不宜在孕早期進(jìn)行。而近期卻有不少研究結(jié)果顯示：孕早期受累母血清游離β-gCG的含量遠(yuǎn)高于正常孕婦，且受累母血中AFP和 uE3的含量在此期也明顯降低[21]，這些學(xué)者推測(cè)該檢測(cè)法也能適用于孕早期。

　　二、取材

　　在妊娠的15～26周時(shí)抽取母體靜脈血，留置血清。由于三項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)定均以孕周為基礎(chǔ)， 且孕周相差兩周將導(dǎo)致三項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估的危險(xiǎn)率相差近10%[10]，因此孕周的準(zhǔn)確與否至關(guān)重要。孕周一般根據(jù)末次月經(jīng)推算或超聲的雙頂徑（BPD）確定。 常規(guī)使用超聲檢查能使檢測(cè)率在假陽(yáng)性率保持不變的情況下提高8%～10%[14]。三項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果均以中位數(shù)倍數(shù)（MOM）表示。

　　 MOM=測(cè)定值/（該指標(biāo)）中位數(shù)值

　?。ㄒ唬z測(cè)AFP由于母血中AFP值受諸多因素如孕婦體重[2，11]、種族[3]及有無(wú)糖尿病史[4]等影響，因此需對(duì)其進(jìn)行校正。

　　1.校正體重 由于母血AFP水平隨著孕婦體重的增加而降低[2]，因此須進(jìn)行校正，具體方法如下：

　　校正值MOM=實(shí)測(cè)值（MOM）/10[0.2658-0.00188×體重（磅）]

　　適用范圍為90～280磅，低于90磅按90計(jì)算，高于280磅按280計(jì)算。

　　2.校正種族因素 黑人正常孕婦較白人正常孕婦AFP值高15%，受累黑人孕婦中位數(shù)值也顯著高于受累白人孕婦（41%），原因未明。在缺乏正常黑人本身該指標(biāo)的中位數(shù)的情況下，宜將白人的檢測(cè)值乘以1.15或?qū)⒑谌说臋z測(cè)值除以1.15來(lái)進(jìn)行校正[3]。

　　3.校正II型糖尿病因素 有觀點(diǎn)認(rèn)為并發(fā)糖尿病的孕婦，其平均AFP水平約為正常孕婦的60%，相當(dāng)于正常同齡同孕周孕婦兩周前的水平，這種差別尤以21周前最為顯著。而部分學(xué)者 認(rèn)為孕中期的初期（16～18周）糖尿病孕婦與正常孕婦的AFP水平相差不大[11]。糖尿病因素影響究竟多大，尚有待探討。

　　經(jīng)過(guò)以上校正后，即可獲得一個(gè)比較真實(shí)的AFP中位數(shù)值。

　?。ǘz測(cè)hCG 有研究發(fā)現(xiàn)[5]，類似于AFP，孕婦血中hCG的水平也隨著孕婦體重的增加而降低，因而需要校正。

　　校正值=實(shí)測(cè)MOM/e｛0.5145-[0.00372×體重（磅）]｝

　　（三）檢測(cè)uE3合并糖尿病的孕婦其uE3，水平顯著低于正常孕婦。因此有學(xué)者建議篩查機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立合并糖尿病的孕婦人群的中位數(shù)值。

　　三、計(jì)算孕婦妊娠受累胎兒的個(gè)體危險(xiǎn)率程序

　?。ㄒ唬┯?jì)算年齡相關(guān)的危險(xiǎn)率（age-spe-cific risk,asr）

　　asr=1/｛0.000627+exp[-16.2395+(0.286×age)]｝-1

　　例如：1例35歲孕婦代入公式計(jì)算其asr為1∶384

　　（二）計(jì)算似然比（Likelihood ratio,LR）首先，我們需評(píng)定有關(guān)變量間相關(guān)的程度。如果兩個(gè)變量完全相關(guān)，則在評(píng)定危險(xiǎn)率時(shí)二者不需相比；如完全不相關(guān)，則每一個(gè)變量均提供各自 獨(dú)立的信息；如部分相關(guān)，則每一個(gè)變量可提供某些危險(xiǎn)性信息。研究表明[6]，hCG與uE3相關(guān)，AFP與年齡微弱負(fù)相關(guān)。在進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)時(shí)，忽略任何 一個(gè)指標(biāo)，都將損失部分信息。以表[6]為例，如果35歲孕婦的AFP為0.4MOM，uE3為0.4MOM，當(dāng)hCG為0.5MOM，其危險(xiǎn)率為 1∶370，而當(dāng)hCG為1.0MOM時(shí)，其危險(xiǎn)率則為1∶84，其意義是顯而易見(jiàn)的。

　　附表 母血中AFP、hCG、uE3不同水平估算出35歲孕婦足月分娩DS胎兒的機(jī)率

　　UE3水平（MOM）

　　hCG水平

　?。∕OM）

　　AFP水平（MOM）

　　0．4

　　1．0

　　2．5

　　0．4

　　0．5

　　1∶370

　　1∶2800

　　1∶22000

　　1．0

　　1∶84

　　1∶480

　　1∶2800

　　2．0

　　1∶16

　　1∶69

　　1∶310

　　1．0

　　0．5

　　1∶820

　　1∶4800

　　1∶2800

　　1．0

　　1∶330

　　1∶1400

　　1∶6400

　　2．0

　　1∶110

　　1∶360

　　1∶1200

　　1．4

　　0．5

　　1∶2200

　　1∶11000

　　1∶52000

　　1．0

　　1∶1300

　　1∶4600

　　1∶12000

　　2．0

　　1∶630

　　1∶1700

　　1∶4700

　　LR是評(píng)價(jià)一個(gè)孕婦有多大可能受累的一個(gè)指標(biāo)[2]。評(píng)估LR大小需首先建立受累孕婦與正常孕婦各個(gè)指標(biāo)的正態(tài)分布曲線，再結(jié)合三項(xiàng)指標(biāo)的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)來(lái)進(jìn)行計(jì)算（由電腦軟件計(jì)算）：

　　LR= 某點(diǎn)未受累孕婦正態(tài)曲線的高度/某點(diǎn)受累孕婦正態(tài)曲線的高度

　　正態(tài)曲線高度=（2π）-p/2|Σ|-1/2exp｛

　　-1/2(-1/2(x-u)

Σ-1(x-1)｝

　　x是所測(cè)得的該孕婦AFP、uE3及hCG的變量值

　　u是受累或未受累孕婦變量值的均值

　　Σ是受累或未受累孕婦的變異矩陣（由相關(guān)系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差而來(lái)）

　　P是該法所測(cè)項(xiàng)目數(shù)（P=3）

　　上述三項(xiàng)指標(biāo)僅在下列范圍適于正態(tài)分布。AFP 0.3～3.3MOMs uE3、0.5～2.0MOMs、hCG、0.2～0.5MOMs。因此，倘若該孕婦三項(xiàng)指標(biāo)所測(cè)值超出上述范圍，則取最接近的界限值。例如：1例孕婦的 AFP=4.0，uE3=1.2及hCG=0.8，計(jì)算其似然比時(shí)用AFP=3.3。

　?。ㄈ┯?jì)算危險(xiǎn)率

　　1∶asr×LR

　　四、結(jié)果判定

　　一般以危險(xiǎn)率≥1∶274（35歲孕婦孕中期胎兒受累DS的危險(xiǎn)率）作為篩查陽(yáng)性。如果 35歲的孕婦未達(dá)到該危險(xiǎn)率，可作為陰性處理；反之，若35以下的孕婦篩查時(shí)達(dá)到這樣的危險(xiǎn)率，則應(yīng)作為篩查陽(yáng)性。陽(yáng)性結(jié)果不需復(fù)查。Cuckle[7] 指出 ：重復(fù)測(cè)定若AFP值有增高的趨勢(shì)，即使第二次測(cè)得的結(jié)果不在陽(yáng)性之列，亦不應(yīng)作為陰性對(duì)待。因此他認(rèn)為重復(fù)測(cè)量只會(huì)延誤檢查，不可取。

　　若孕婦在做此檢查前未行超聲檢查，則建議陽(yáng)性結(jié)果者接受超聲診斷。首先除外多胎，死胎或 過(guò)期流產(chǎn)等病癥，繼而進(jìn)一步確定孕周的正確與否。若孕周計(jì)算準(zhǔn)確，則應(yīng)將該孕婦列入高危組之列；若孕周計(jì)算準(zhǔn)確，則應(yīng)將該孕婦列入高危組之列；若孕周計(jì)算 不準(zhǔn)（相差＞d），則使用準(zhǔn)確孕周重新評(píng)價(jià)；若孕周＜15周，則于16～18周再來(lái)抽取血樣檢測(cè)。

　　經(jīng)最后確定的陽(yáng)性者均為高危孕婦，建議做遺傳檢查（羊膜穿刺或絨毛活檢），以確定核型。上述細(xì)則總結(jié)見(jiàn)程序圖。

　　附圖 聯(lián)合篩查綜合評(píng)價(jià)DS的流程圖

　　不容置疑，該聯(lián)合檢測(cè)綜合評(píng)價(jià)的方法，已取得了一定的實(shí)際效益。國(guó)外一項(xiàng)新的研究[15]表明，利用這種方法，Kellner及其同事對(duì)10 605例孕婦的孕中期血樣進(jìn)行了檢測(cè)，共檢出12例DS，其檢測(cè)率為75%（12/16），假陽(yáng)性率為8.4%。

　　需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管這種篩查方法已被普遍接受，但仍有越來(lái)越多的學(xué)者致力于更敏感、更有 效的新方法的研究，并取得一定進(jìn)展。目前有報(bào)道[18，20]采用超聲檢測(cè)作為輔助手段，有可能提高檢測(cè)率。另有報(bào)道[16～18]檢測(cè)孕早期母血妊娠相 關(guān)蛋白——妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）及妊娠蛋白1（sp1）可能有助于早期診斷DS。懷孕胎次不影響DS的檢出率[23]。最近報(bào)道[24]， 采用母親年齡與妊娠相關(guān)蛋白A和hCG聯(lián)合測(cè)定，在妊娠的9～13周DS的檢出率達(dá)到63%。這是在妊娠的前三個(gè)月篩查有意義的報(bào)道。

血清標(biāo)志物在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價(jià)值.pdf (121.17k)

妊娠前三月普查可改善對(duì)三倍體染色體21和18的探測(cè).pdf (84.39k)

備課時(shí)搜集的資料，部分資料可能來(lái)自本園。

21-三體綜合癥

病因?yàn)槿旧w數(shù)目異常，患者比正常人多一條21號(hào)染色體。其多余的染色體80%來(lái)自母親，20%來(lái)自父親。隨著母親年齡升高，發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增大。

　　　據(jù)估計(jì)我國(guó)目前大約有60萬(wàn)以上的21三體綜合癥患兒，按目前的出生率我國(guó)平均20分鐘就有一例21三體綜合癥患兒出生，全國(guó)每年出生的唐氏綜合癥患兒將達(dá)27000例左右

　　　蘇聯(lián)遺傳學(xué)家達(dá)拉森科和魯夏諾娃對(duì)一些科學(xué)家的意見(jiàn)作了歸納：一些人如斯特爾等認(rèn)為， 這是內(nèi)分泌紊亂造成的，特別在一些年齡偏大的婦女中；另一些人的假說(shuō)認(rèn)為，主發(fā)是藥物、食物和飲水中的化學(xué)物質(zhì)，引起了生殖細(xì)胞中染色體的異常。他們發(fā) 現(xiàn)，在美國(guó)中部21三體綜合癥的發(fā)生率與水中氟的濃度有關(guān)。

一、先天愚型概況：

　　英國(guó)醫(yī)生 Langdon Down 首先描述了先天愚型的臨床表現(xiàn)，因此將此病稱為Down綜合征，即唐氏綜合征。在我國(guó)，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國(guó)細(xì)胞遺傳學(xué)家 Lcjeune證實(shí)此病的病因是患者多了一個(gè)小的G組染色體（后來(lái)確定為21號(hào)染色體）。故此病又稱為21三體綜合征（trisomg 21)。

　　21三體綜合癥是最常見(jiàn)的染色體病之一。其核型約92.5%為單純?nèi)w型，源自原發(fā)性染色體不分離；4.8％為羅伯遜易位、相互易位和串連易位；其中半數(shù)源自攜帶者；2.7%為嵌合體，源自合子后早期卵裂時(shí)染色體的分離異常。

常見(jiàn)核型有：

47,XX,+21 單純?nèi)w，女性

47,XY,+21 單純?nèi)w，男性

46，XX（XY)／47，XX(XY),+21， 嵌合體

46，XX（XY)，－21，＋t(21；21) 羅伯遜易位。

二、先天愚型的發(fā)病率

　　新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率為1.5‰左右，介于1／1000－1／500之間。根 據(jù)丹麥和瑞典的資料，1960－1971年12年間丹麥哥本哈根地區(qū)的發(fā)病率為1.15‰；瑞典1968－1977年間的發(fā)病率為1.28‰，如果加上產(chǎn) 前診斷的胎兒計(jì)算，則發(fā)病率為1.32‰。本綜合征的發(fā)病率十分恒定，而且也不隨季節(jié)波動(dòng)，但近幾年的研究顯示有輕微的上升趨勢(shì)。我國(guó)河南省有學(xué)者報(bào)告 21三體的發(fā)生率高達(dá)1／400左右。

　　母親年齡是影響發(fā)病率的重要原因。根據(jù)國(guó)外資料，如果一般人群出生時(shí)的母親年齡平均為 28.2歲，則先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。隨著年齡的增長(zhǎng)，娩出患兒的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。臨床上生育期的高齡婦女指年齡在３５歲以上的婦女,其生育 的子女癡呆兒和畸形兒的發(fā)生率明顯增高。因?yàn)楫a(chǎn)婦年齡過(guò)大，卵細(xì)胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會(huì) 使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機(jī)會(huì)增多，遺傳物質(zhì)的載體—染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見(jiàn)的就是21號(hào)染色體不分離，結(jié)果導(dǎo)致3條21染色體和單條 21號(hào)染色體胚胎，幾乎所有的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體則會(huì)順利度過(guò)妊娠生產(chǎn)，結(jié)果出現(xiàn)先天性愚型兒。

　　有研究指出：孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關(guān)系：

　　年齡 20歲 25歲 30歲 35歲 38歲 40歲 42歲 45歲

　　風(fēng)險(xiǎn)1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25

　　有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關(guān)。當(dāng)父齡超過(guò)39歲時(shí)，出生患兒的風(fēng)險(xiǎn)增高。如 空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等對(duì)群體中的發(fā)病率沒(méi)有任何影響的結(jié)論已開(kāi)始動(dòng)搖。現(xiàn)在理論提示上述因素均可能導(dǎo)致染色體異常的胚胎發(fā)生?，F(xiàn)有 大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。國(guó)外用“星期天嬰兒” 來(lái)稱呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智兒。最近有人研究后指出肝炎病毒可影響胎兒細(xì)胞的染色體，個(gè)別發(fā)生先天愚型。該研究提示，婦女在妊娠前及妊娠早期的病毒 感染也可能是先天愚型產(chǎn)生的誘因。

四、先天愚型的臨床表現(xiàn)

　　臨床表現(xiàn)附圖

　　本病的體征非常多樣，許多器官組織都有異常。但發(fā)育畸形通常沒(méi)有嚴(yán)重到危及生命的程度。 患兒出生時(shí)一般平均體重和身長(zhǎng)偏低，肌張力低下。較為突出的是顱面部的畸形。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，鼻扁平，瞼裂細(xì)且向外上傾斜，眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮 明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視。虹膜時(shí)有白斑，常有晶體混濁。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。頭發(fā)直而不卷曲。頸背部短而寬，有過(guò)剩的皮 膚。

　　由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短。手寬而肥，有通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎、短小或缺少指 中節(jié)。腹部由于肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝。約1／2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道聯(lián)通、房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未 閉。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見(jiàn)?；純褐悄馨l(fā)育緩慢，1周歲后方能坐起，3歲左右才開(kāi)始走路，性格偏柔而慢，很 少有攻擊性，不太識(shí)數(shù)，但有時(shí)也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力發(fā)育不全是本綜合征最突出、最嚴(yán)重的表現(xiàn)。智商通常在25－50之間。智力較好的患兒 可學(xué)會(huì)閱讀或做簡(jiǎn)單手工勞動(dòng)；較差者語(yǔ)言和生活自理都有困難。隨著年齡增長(zhǎng)，智商還會(huì)不斷下降。這并非說(shuō)明患兒越來(lái)越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來(lái) 愈大。實(shí)際上，通過(guò)訓(xùn)練他們能夠?qū)W會(huì)完成更多的勞動(dòng)，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。

　　外生殖器的發(fā)育通常無(wú)明顯異常，但在男性可有隱睪。睪丸中有生精過(guò)程，但精子常減少，性 欲下降，尚未見(jiàn)有生育者。女性患者通常無(wú)月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。有報(bào)道25名女性患者生育了27名子女。理論上，其子女約1／2應(yīng)為患者，但實(shí)際 上，患兒與非患兒之比為10：17。

　　患者的平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般 人群高5—6倍。只有8％的患者活過(guò)40歲，2.6％活過(guò)50歲?；颊叩膲勖ǔＨQ于有無(wú)嚴(yán)重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因 為這些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，這也是患者死亡原因之一。

　　如果患者存活期較長(zhǎng)，面部的畸形和鼻梁扁平、內(nèi)眥贅皮等將逐漸顯得不那么明顯。但面部由圓滿變得枯萎，兩頰泛紅。許多病人在成年前即出現(xiàn)白內(nèi)障和精神異常。

五、先天愚型的遺傳學(xué)分析：

　　典型的21三體幾乎都是新發(fā)生的，與父母的核型無(wú)關(guān)，它是減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。不分 離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次減數(shù)分裂。在男性，減數(shù)分裂終生都在進(jìn)行，精子是由精原細(xì)胞通過(guò)生精過(guò)程不斷產(chǎn)生的，或者說(shuō)是“新鮮 的”。而在女性，出生時(shí)所有的卵細(xì)胞都已經(jīng)過(guò)第一次減數(shù)分裂而處于休止期或核網(wǎng)期直到排卵。因此，卵母細(xì)胞長(zhǎng)期接受內(nèi)外環(huán)境因素的影響，并自身不斷老化。 這些都可能導(dǎo)致不分離的發(fā)生，也可以解釋何以高齡母親易生產(chǎn)先天愚型患兒。

　　典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即由于母親是三體征的患者。除此以外，不能排除 某些表型正常的母親實(shí)際是嵌合體，只是異常的細(xì)胞比例很少，如僅見(jiàn)于某些組織或卵巢。而卵巢中的三體細(xì)胞可能導(dǎo)致出生三體患兒。這種情況有可能存在的間接 證據(jù)是，10％患兒的母親有皮紋異常。因此，盡管她們的其他表型正常，但卻可能是潛在的嵌合體，而她們的子女有可能獲得額外的染色體。可見(jiàn)，要證實(shí)或否定 嵌合體是相當(dāng)困難。患者若為男性，不能生育，因此沒(méi)有遺傳給下一代的問(wèn)題。

　　嵌合型的21三體患者有兩個(gè)或兩個(gè)以上的細(xì)胞系，它們是合子后有絲分裂不分離的結(jié)果。如 果第一次卵裂時(shí)發(fā)生不分離，就會(huì)產(chǎn)生47，＋21和45，-21兩種細(xì)胞系。而后一種細(xì)胞是很難存活的。因此，導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有 絲分裂，而所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系。兩個(gè)細(xì)胞系所占的比例在各組織中并不相同，通常異常細(xì)胞百分比在成纖維細(xì)胞中比在血細(xì)胞中高。有文獻(xiàn)報(bào)道，一名 患者血細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)三體細(xì)胞，而在成纖維細(xì)胞中卻有17％為三體細(xì)胞，這說(shuō)明三體細(xì)胞在各種組織中受到選擇壓力不同。嵌合體也可能是21三體的異常合子發(fā) 生不分離的結(jié)果，即一個(gè)細(xì)胞株失去了一個(gè)21號(hào)，而返回正常，另一個(gè)細(xì)胞株仍為21三體。

　　易位型的21三體征患者細(xì)胞中有一條不平衡易位的染色體。后者通常由于一條D組或G組染 色體與21號(hào)染色體長(zhǎng)臂通過(guò)著絲粒融合（羅式易位）而成。q21q易位中55％是新發(fā)生的，45％是由于雙親之一有平衡易位。21qGq易位則幾乎全部 （96％）是新發(fā)生的，由遺傳而來(lái)的僅占4％。各種易位的遺傳學(xué)后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過(guò)減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育 者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒及平衡易位攜帶者三種胎兒。因之，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要的意義。實(shí)際上，除母親年齡外，對(duì)典型的21 三體的病因因素所知甚少，有效地預(yù)防限于妊娠后進(jìn)行產(chǎn)前診斷。近年發(fā)現(xiàn)生育21三體兒的母親在妊娠期血甲胎蛋白含量增高，似可以作為一種篩查預(yù)防手段。對(duì) 易位的21三體，可以在妊娠前或婚前對(duì)雙親進(jìn)行檢查，并加以指導(dǎo)。

　　21qGq易位大多數(shù)是新發(fā)生的。21q22q和21q21q兩種易位的遺傳學(xué)意義不完 全相同。如果雙親之一為21q21q攜帶者，那么就沒(méi)有可能娩出表型正常的胎兒，因?yàn)樗麄冎荒墚a(chǎn)生三體或單體的合子。21q21q易位的遺傳學(xué)后果與 Dq22q相似，只是前者更多通過(guò)父親傳遞而后者更多由母親傳遞。

六、先天愚型的遺傳咨詢

　　估計(jì)21三體再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)具有非?，F(xiàn)實(shí)的意義。各種類型的21三體的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同。對(duì)于典 型的21三體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)有一個(gè)患兒并不增加再出生一個(gè)患兒的風(fēng)險(xiǎn)，至少在理論上是如此。因此，如果已經(jīng)檢查雙親的核型都正常，沒(méi)有什么理由勸告他們不再生 育，或過(guò)份加重已有疑慮。然而，確實(shí)已報(bào)道過(guò)一些家族有二個(gè)以上的典型三體征患者。有的已證實(shí)雙親（通常是母親）之一是嵌合體，盡管三體細(xì)胞所占的比例不 高；有的則發(fā)現(xiàn)其他染色體的易位。不過(guò)，多數(shù)家庭卻找不到合理的解釋。為此，曾提出了一些假設(shè)。如生殖細(xì)胞為嵌合型、家族性的不分離傾向等，但所有這些假 設(shè)都有待證實(shí)。因此，要估計(jì)典型的21三體的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)困難，而各作者提出的風(fēng)險(xiǎn)率也不盡相同。一些作者假定，如母親在30歲以前已分娩一人三體患兒， 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為1－2％，而30歲以后與同齡者比較，風(fēng)險(xiǎn)率不再增高，總之，對(duì)于已生產(chǎn)一個(gè)典型的三體患兒的雙親，咨詢醫(yī)師能做到的是應(yīng)盡可能通過(guò)染色體檢 查排除他們是嵌合體。

　　大約1／2的病例是新發(fā)生的，另外1／2則是由于雙親之一有平衡易位引起的。前者復(fù)發(fā)的 可能性很小，而平衡易位導(dǎo)致的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則可以根據(jù)實(shí)經(jīng)驗(yàn)估計(jì)。Dq21易位攜帶者若是母親，分娩易位型患兒的風(fēng)險(xiǎn)為10－15％（有些作者認(rèn)為是 16％），如為父親，則風(fēng)險(xiǎn)為5％或更小些。21q22q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D／G易位為多，有一些資料表明風(fēng)險(xiǎn) 率在10％以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100％均是三體征患兒。攜帶者不宜生育。

七、先天愚型的產(chǎn)前診斷動(dòng)態(tài)

　　自1966年Steele和Breg成功地應(yīng)用羊水細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行染色體核分型以來(lái)，染色 體異常的產(chǎn)前診斷得到了迅速發(fā)展，對(duì)于唐氏綜合征產(chǎn)前染色體核分型檢查主要取材于絨毛穿刺（CVS）、羊膜腔穿刺或臍靜脈穿刺，這些方法均為創(chuàng)傷性手段， 易引起胎兒流產(chǎn)，同時(shí)檢測(cè)費(fèi)用大，住往僅限用于年齡≥35歲及／或有其它因素的高危孕婦。近20年來(lái)，許多學(xué)者希望尋找可替代羊膜腔穿刺、絨毛取材等創(chuàng)傷 性手段的方法，美國(guó)加洲大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Golbus從事的從孕婦血循環(huán)分離胎兒有核紅細(xì)胞技術(shù)受到廣泛的重視，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院認(rèn)為這將是今后的主要發(fā)展方 向，經(jīng)過(guò)近9年的研究，取得了一定的成績(jī)，但還存在不少問(wèn)題，目前美國(guó)許多大學(xué)已停止進(jìn)行研究，但有少數(shù)單位仍在探索。此外，細(xì)胞遺傳學(xué)的新進(jìn)展熒光原位 雜交（FISH）技術(shù)，可檢測(cè)到一些微小的染色體易位，這是分子生物學(xué)（探針）與細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）的結(jié)合，F(xiàn)ISH可以直接用于快速以間期羊水細(xì)胞或 絨毛細(xì)胞直接作產(chǎn)前診斷，不必培養(yǎng)，方法為應(yīng)用X、Y、13、18、21染色體探針作原位雜交，從細(xì)胞核出現(xiàn)的不同顏色點(diǎn)的數(shù)目即可檢出胎兒是否患有染色 體病，及胎兒性別是XX、還是XY，該項(xiàng)技術(shù)在臨床的應(yīng)用取得了很大進(jìn)展，被認(rèn)為是今后發(fā)展的方向。1996年10月在美國(guó)舊金山召開(kāi)的美國(guó)遺傳學(xué)年會(huì)及 第三屆世界圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)議上，產(chǎn)前診斷組專家認(rèn)為當(dāng)今產(chǎn)前診斷仍以羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)為基本手段，因其安全性和科學(xué)性已經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期和大量病例的驗(yàn)證，對(duì)小 于35歲的孕婦可選擇兩項(xiàng)或三項(xiàng)指標(biāo)（AFP、βhCG不加／或加E3）進(jìn)行母血篩查高危先天愚型兒，發(fā)現(xiàn)高危者進(jìn)一步做羊膜腔穿刺及培養(yǎng)。

　　80年代中期，英國(guó)學(xué)者在產(chǎn)前神經(jīng)管缺陷（NTD）篩查母血AFP的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏 綜合征胎兒的孕婦血清AFP濃度下降，此后又發(fā)現(xiàn)該類孕婦游離雌三醇（uE3）濃度下降，而絨毛膜促性腺激素（hCG）濃度增加，1992年Haddow 等報(bào)道了應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)（AFP、uE3、hCG）篩查唐氏綜合征的有效性，由于檢測(cè)方法的簡(jiǎn)單易行，無(wú)創(chuàng)傷性，便于在普通孕婦人群中進(jìn)行大規(guī)模的篩查，可 同時(shí)篩查出發(fā)病率較高的糖氏綜合征或NTD的高危孕婦，盡管目前的篩查方法準(zhǔn)確性還只能達(dá)到65％－70％，但已被歐美國(guó)家肯定和廣泛采納，有將近 70％－80％的孕婦接受產(chǎn)前母血篩查。

八、先天愚型產(chǎn)前篩查意義

　　21三體綜合征，是胎兒先天缺陷中最常見(jiàn)的原因之一，其主要特征為嚴(yán)重的先天性智力障 礙、特殊的面容、并常伴有各種先天性畸形，其出生率約占活產(chǎn)新生兒的1／700－1／800，據(jù)估計(jì)我國(guó)目前大約有60萬(wàn)以上的唐氏綜合征患兒，按目前的 出生率我國(guó)平均每20分鐘就有一例唐氏綜合征患兒出生，全國(guó)每年出生的唐氏綜合征患兒將達(dá)2萬(wàn)7千例左右。十年就累積26萬(wàn)病人，造成高達(dá)650億的社會(huì) 呈逐年上升趨勢(shì)，為此，盡可能的大面積的減少這類患兒的出生，使我國(guó)優(yōu)生優(yōu)育的國(guó)策得到落實(shí)，已到了刻不容緩的地步，為了提高我國(guó)人口素質(zhì)，為了千千萬(wàn)萬(wàn) 家庭的幸福，為了每一對(duì)夫婦都有一個(gè)健康美麗、聰明可愛(ài)的小寶寶，在我國(guó)廣大遺傳專家和婦產(chǎn)科專家的強(qiáng)烈呼吁下，國(guó)家計(jì)生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動(dòng) 了“出生缺陷干預(yù)工程”此外，由于唐氏綜合征缺乏有效的治療手段，患兒的出生給家庭和社會(huì)帶來(lái)了眾多的不良影響。據(jù)美國(guó)的報(bào)道 （Conley,1985)，1985年美國(guó)社會(huì)撫養(yǎng)一個(gè)病人所需的費(fèi)用約為14萬(wàn)美元，到90年代已達(dá)到20萬(wàn)美元左右，我國(guó)每出生一例唐氏綜合征患兒 將給社會(huì)造成25萬(wàn)元左右的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年政府將支付675000萬(wàn)左右的經(jīng)費(fèi)用于患兒的醫(yī)療、生活和社會(huì)救濟(jì)，同時(shí)對(duì)患兒的家庭造成長(zhǎng)期沉重的精神負(fù)擔(dān) 和經(jīng)濟(jì)壓力，對(duì)我們國(guó)家和上海地區(qū)的人口素質(zhì)、國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展、以及社會(huì)穩(wěn)定和發(fā)展都會(huì)產(chǎn)生重大的影響。由此可見(jiàn)，唐氏綜合征已成為影響我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展和 出生人口素質(zhì)的重要因素之一。如何在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒，防止和降低唐氏綜合征胎兒的出生，是當(dāng)前圍產(chǎn)優(yōu)生和產(chǎn)前診斷的重要任務(wù)。

　　目前盡管國(guó)內(nèi)對(duì)35歲以上的孕婦，以及其它的一些高危孕婦常規(guī)要求進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體檢 查，對(duì)于產(chǎn)前檢出唐氏綜合征胎兒，防止這類胎兒的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的創(chuàng)傷性，可引起流產(chǎn)，同時(shí)需要一定的技術(shù)設(shè)備條件、花費(fèi)時(shí) 間較長(zhǎng)、費(fèi)用較大，不可能在所有的孕婦中廣泛開(kāi)展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺適應(yīng)癥的高危孕婦，由于對(duì)羊膜腔穿刺可能會(huì)造成流產(chǎn)的恐懼心理，拒絕接受 羊水染色體檢查，因此，近20年來(lái)唐氏綜合征的出生數(shù)仍然居高不下。

　　多年來(lái)，受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育的影響，國(guó)內(nèi)一直把＞35歲的孕婦作為高危人群，直接進(jìn)行羊水、 臍血穿刺或絨毛膜取樣進(jìn)行唐氏綜合征產(chǎn)前診斷，但是這種使用了幾十年的方法為創(chuàng)傷性檢查，不僅給孕婦造成痛苦，而且容易導(dǎo)致流產(chǎn)，更主要的是經(jīng)過(guò)發(fā)達(dá)國(guó)家 近5－6年大面積篩查結(jié)果表明，傳統(tǒng)意義上＞35歲的高危人群并不存在，80％的唐氏綜合征發(fā)生在＜35歲的孕婦當(dāng)中，而且隨著城市環(huán)境污染的加重，如受 病毒感染、化學(xué)藥物、放射性輻射、口服避孕藥、老化現(xiàn)象等均會(huì)造成唐氏綜合癥的可能，我國(guó)目前唐氏綜合征孕婦的年齡下降，患兒例數(shù)上升也證明了該疾病與其 它單基因遺傳病的不同之處，即是偶發(fā)的、任何人群都有可能。為此，普通孕婦開(kāi)展大面積產(chǎn)前篩查已成為我國(guó)遺傳學(xué)家共同努力的目標(biāo)。另外，由于羊水染色體檢 查受到多種因素的限制，以往僅對(duì)35歲以上及有其它高危因素的孕婦按常規(guī)要求作羊水染色體檢查，而這部分的孕婦僅占整個(gè)孕婦人群的5％左右，即使全部做產(chǎn) 前羊水染色體檢查，僅能防止20％的唐氏綜合征胎兒的出生，另有80％的唐氏綜合征胎兒發(fā)生于不屬高危但占孕婦人群95％的普通妊娠婦女中。因此，如何做 到產(chǎn)前診斷普通孕婦中的唐氏綜合征胎兒，為了防止和降低唐氏綜合征胎兒出生率的關(guān)鍵所在。目前西方國(guó)家普遍開(kāi)展了唐氏綜合征產(chǎn)前母血篩查。據(jù)英國(guó)的報(bào)道， 實(shí)行唐氏產(chǎn)前篩查計(jì)劃以來(lái)，唐氏綜合征患兒的出生數(shù)下降了將近50％。如何做好唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷，有效防止和降低該類胎兒的出生，對(duì)于提高中華 民族出生人口素質(zhì)，促進(jìn)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)穩(wěn)定都是十分必要的。

九、 先天愚型妊娠篩查進(jìn)展

　　唐氏綜合征是最常見(jiàn)的染色體異常性疾病，占受孕人數(shù)的1%，每700個(gè)出生嬰兒中就有1 個(gè)唐氏綜合征患兒。大多數(shù)在早期發(fā)生自然流產(chǎn)。唐氏綜合征胎兒通常生長(zhǎng)遲緩，有嚴(yán)重的頭、面、心臟和肢體畸形。所有唐氏綜合征患兒都有精神異常，還可伴有 消化道和肌肉、骨骼畸形。因?yàn)槟壳疤剖暇C合征還無(wú)法治療，故只有進(jìn)行早期診斷，終止妊娠，才能達(dá)到優(yōu)生的目的。目前已開(kāi)展的羊水穿刺及絨毛活檢僅限于高危 人群，并僅能檢出20%的唐氏綜合征胎兒。此外，絨毛活檢及羊水穿刺均為侵入性檢查，分別可引起胎兒羊膜束帶綜合征、截肢損傷等并發(fā)癥，且有1%～2%的 流產(chǎn)率。所以，近年來(lái)許多學(xué)者致力于早期(8～14孕周)母體血清標(biāo)記物的篩查及胎兒的超聲波檢查的研究，現(xiàn)將有關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

　　（一）、妊娠早期母體血清標(biāo)記物篩查

　　1.甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)：AFP是胎兒血清中最常 見(jiàn)的球蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時(shí)，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。非孕婦的血 清中可以發(fā)現(xiàn)很少量的AFP。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加，大約在孕28～32周時(shí)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定期。當(dāng)胎兒出現(xiàn)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷 時(shí)，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。

　　由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的數(shù)值不同，所以，所有實(shí)驗(yàn)室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of the unaffected population median, MoM)作為檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。正常人群為1.0 MoM。

　　母體血清AFP篩查最初用于開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的診斷。大多數(shù)有開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷胎兒的母 體血清AFP高于2.0MoM。如AFP輕度升高(2.0～3.0MoM)時(shí)重復(fù)血清測(cè)定有意義。如第二次AFP在1.0～2.0MoM之間，提示胎兒可 能正常。而唐氏綜合征的母體AFP低于1.0 MoM。Aitken等報(bào)道結(jié)果為0.65MoM并多在0.47～0.86MoM之間。一般來(lái)講，AFP需同時(shí)結(jié)合其它檢查，對(duì)篩查唐氏綜合征才有意義。

　　2.游離雌三醇(uE3)：雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激 素。它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水平隨著孕周的增長(zhǎng)而增加。唐 氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測(cè)可能與胎兒生長(zhǎng)遲緩有關(guān)。

　　3.絨毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是婦產(chǎn)科醫(yī)生們所熟悉最常使用的妊娠試驗(yàn)激素。 它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為垂體前葉激素所共有。β亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生?，F(xiàn)認(rèn)為是 由滋養(yǎng)層過(guò)渡型細(xì)胞和合體細(xì)胞產(chǎn)生的。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定。孕婦血清中的 hCG主要以完整形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。唐氏綜合征時(shí)母體血清hCG升高，約為2.11 MoM。有報(bào)道唐氏綜合征在孕8～14周時(shí)總hCG、游離α-hCG和游離β-hCG，分別為1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux在對(duì) 58862例單胎早期妊娠進(jìn)行篩查，13例Dovn綜合征中有11例(84.6%)的總hCG>2.5 MoM。Noble對(duì)76例唐氏綜合征胎兒及800例正常胎兒，在孕10～14周時(shí)測(cè)定母體血清游離β-hCG濃度，發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒的母體血清游離 β-hCG濃度顯著高于正常(P<0.0001)，敏感性為28.9%，假陽(yáng)性率為5%。唐氏綜合征胎兒的母體血清hCG升高的原因還不很清楚。

　　孕婦的年齡可以影響篩查的陽(yáng)性率和估計(jì)檢出率。在正常的人群中AFP為1.0 MoM，uE3為1.0 MoM，hCG為1.0 MoM。在正常人群中，孕婦發(fā)生唐氏綜合征的危險(xiǎn)性為1/1200，在25歲人群中可使危險(xiǎn)性從通常的1/1200降至1/4800；35歲者從1 /270降至1/1080；45歲者從1/20降至1/80。

　　唐氏綜合征時(shí)AFP為0.74 MoM，uE3為0.71 MoM，hCG為2.11MoM。這個(gè)數(shù)值表示與孕婦年齡相關(guān)的發(fā)生唐氏綜合征的危險(xiǎn)性增加了4倍。25歲的人群中危險(xiǎn)性從通常發(fā)生率1/1200增至1 /300；35歲者從1/270增至1/72；45歲者從1/20增至1/5。

　　在25歲人群中，篩查的陽(yáng)性率為3.5%，檢出率為46%；35歲人群，篩查的陽(yáng)性率為13.5%，檢出率為73%；45歲人群，篩查的陽(yáng)性率為55%，檢出率為98%。

　　4.妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)：PAPP-A是一個(gè)大分子蛋白復(fù)合物，產(chǎn)生于胎盤。

　　Zimmermann等對(duì)孕婦年齡25～44歲的1151例在孕10～13周進(jìn)行研究時(shí) 發(fā)現(xiàn)，21和18三體胎兒的母體血清PAPP-A水平低于正常，分別為0.51和0.08MoM。提示PAPP-A可作為一個(gè)獨(dú)立的血清標(biāo)記物。Wald 等在9個(gè)國(guó)家21個(gè)產(chǎn)科中心對(duì)孕8～14周的孕婦進(jìn)行AFP、uE3、總hCG、游離α-hCG、游離β-hCG、PAPP-A和抑制素A7個(gè)血清標(biāo)記物 篩查中，共檢出77例唐氏綜合征胎兒。發(fā)現(xiàn)患病組的PAPP-A在孕8～14周時(shí)是低的，孕8～9周為0.36 MoM；孕10周為0.44MoM；孕11周為0.33MoM；孕12～14周為0.59MoM。表明PAPP-A隨著妊娠的持續(xù)也有增高的趨勢(shì)。 Wald認(rèn)為PAPP-A和游離β-hCG是最能區(qū)別唐氏綜合征與正常胎兒的血清標(biāo)記物。49%的唐氏綜合征胎兒母體血清PAPP-A低于第5百分位數(shù)。

　　使用PAPP-A、游離β-hCG結(jié)合孕婦年齡在孕8～14周時(shí)唐氏綜合征的檢出率為62%，假陽(yáng)性率為5%；而孕15～22周時(shí)檢出率為59%。

　　5.抑制素-A(inhibin-A)：抑制素是一個(gè)異二聚體的糖蛋白。β-亞單位與一 個(gè)βA-亞單位組成抑制素-A；與βB-亞單位組成抑制素-B。血液中以無(wú)生物活性的游離亞單位存在。妊娠時(shí)母體血清中的大量抑制素被認(rèn)為來(lái)源于胎盤的合 體滋養(yǎng)層。早孕時(shí)母體血清中不能檢出抑制素-B，抑制素-A在孕10～12周時(shí)增加并達(dá)到高峰，在妊娠中期下降成一個(gè)平臺(tái)，但到妊娠晚期時(shí)再一次升高，足 月時(shí)達(dá)最高水平。

　　抑制素-A同hCG一樣在并發(fā)唐氏綜合征時(shí)升高。抑制素在母體的血清濃度不依賴于hCG的濃度而變化。

　　Noble等發(fā)現(xiàn)在12.8%的唐氏綜合征胎兒母體血清中的抑制素-A>95百分位數(shù)。而Wald等測(cè)定了77例唐氏綜合征胎兒早孕時(shí)母體血清的抑制素-A為1.19

MoM，認(rèn)為對(duì)診斷唐氏綜合征也有所幫助。

　?。ǘ?、妊娠早期超聲檢查

　　超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為 基礎(chǔ)，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來(lái)確認(rèn)孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和畸形，超聲檢 查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。研究認(rèn)為某些異?？稍缭谠?～14周時(shí)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)分述如 下。

　　1.頸部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或頸部水腫與染色體異常有密切關(guān)系。Cullen等報(bào)道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占 43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。因而，有必要在孕早期檢測(cè)有否頸部水腫作為染色體異常的標(biāo)記。以5MHz探頭于腹部作探 測(cè)，先找到胎頭的矢狀切面，測(cè)胎兒頭臀長(zhǎng)度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，此為NT。探測(cè)時(shí)切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。

　　Nicolaides等對(duì)孕10～14周的孕婦進(jìn)行了827次胎兒NT測(cè)定，其中51例 胎兒NT厚度為3～8mm，其中18例(35%)為染色體異常，均為三體征，都發(fā)生在35歲以上；而776例胎兒NT厚度為0～2mm者，有10例 (1%)為染色體異常，其中4例為三體，6例為47，XXY、47，XXX及嵌合型者。

　　至中孕期時(shí)，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征 的體征，是由于頸部淋巴管囊過(guò)度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育 不全、宮內(nèi)感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。

　　目前，在臨床上不再用頸部水腫或水囊狀淋巴管瘤這些名稱，而用NT(頸部透明度)來(lái)表示觀察結(jié)果。在染色體正常組中，大部分增厚的NT在孕20周時(shí)會(huì)自然消失。

　　孕10～14周時(shí)，>80%的三體胎兒的頸部半透明厚度增加。 Zimmermann等對(duì)孕婦年齡25～44歲，孕10～13周的1151例進(jìn)行超聲篩查，在23例染色體異常胎兒中有9例NT>3mm。 Jauniaux等發(fā)現(xiàn)，66.7%的病例NT超過(guò)95百分位數(shù)。Martinez等對(duì)553例孕10～13周孕婦篩查，以NT≥3mm作為分界 線，534例正常胎兒中有19例NT≥3mm，19例染色體異常胎兒中11例NT>3mm，檢出率為57.8%，特異性為96.4%。以3mm為分 界線，21、18、13三體的檢出率高達(dá)80%，假陽(yáng)性4%～5%。

　　2.胎兒頭臀長(zhǎng)度(CRL)：唐氏綜合征的宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余 的染色體從雙親的來(lái)源。如來(lái)源于父方，則生長(zhǎng)良好，胎頭大小比例正常。而來(lái)源于母方，就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不對(duì)稱的生長(zhǎng)遲緩。Jauniaux等報(bào)道，孕早期 62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項(xiàng)目之一。

　　3.臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(umbilical artery pulsatilityindex,UAPI)：Martinez等還發(fā)現(xiàn)，在534例染色體正常的胎兒孕10～13周時(shí)有26例UAPI超過(guò)第95百分 位數(shù)；19例染色體異常胎兒中有11例UAPI超過(guò)第95百分位數(shù)；檢出率為57.8%，特異性為95.1%。臍動(dòng)脈血流檢測(cè)間接地提供了一個(gè)可靠的胎兒 胎盤循環(huán)灌注狀況方法。這個(gè)研究提示，UAPI可作為早期唐氏綜合征篩查的一個(gè)指標(biāo)。染色體異常時(shí)UAPI升高的原因還不清楚?？赡芘c胎盤形成不足和滋養(yǎng) 葉表面剝離有關(guān)。染色體異常的胎兒常常有早期功能改變和形態(tài)發(fā)育異常，主要出現(xiàn)在高流產(chǎn)率及早期宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的胎兒。

　　4.胎心率：Jauniaux等還發(fā)現(xiàn)，在13例21三體染色體異常胎兒中有4例早期 (孕10～14周)胎心率低于第5百分位數(shù)(30.8%)。而Jauniaux等在1996年的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)21三體胎兒的平均心率明顯高于正常胎兒。胎心 率增加的原因可能與心臟發(fā)育延遲及心臟畸形有關(guān)。心動(dòng)過(guò)緩可能與胎兒發(fā)育不良及胎兒死亡的先兆有關(guān)。

　?。ㄈ┰缙诙囗?xiàng)目綜合篩查

　　由于單獨(dú)血清學(xué)篩查或超聲檢查唐氏綜合征檢出的陽(yáng)性率低，綜合血清學(xué)及超聲檢查可提高檢 出率，降低假陽(yáng)性率。選擇篩查項(xiàng)目必須符合下列3點(diǎn)：(1)所選擇篩查項(xiàng)目必須是疾病比較常見(jiàn)的和顯著的標(biāo)記；(2)必須是既快捷又便宜的假陽(yáng)性率(通常 ≤5%)；(3)陽(yáng)性結(jié)果必須有利于診斷試驗(yàn)及隨訪。下面介紹幾種早期妊娠多項(xiàng)目綜合篩查及結(jié)果。

　　1.PAPP-A+游離β-hCG：孕10～13周時(shí)測(cè)定PAPP-A及游離β-hCG，唐氏綜合征的檢出率大約為65%，假陽(yáng)性率為5%。

　　2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3 mm和低PAPP-A水平的染色體異常檢出率為39%，假陽(yáng)性率為2%，游離β-hCG和AFP可以協(xié)助診斷。

　　3.抑制素-A+游離β-hCG：抑制素-A結(jié)合游離β-hCG染色體異常的檢出率為30.3%，假陽(yáng)性率為5%。

　　4.CRL+NT+胎盤部分水泡狀變性：超聲檢查CRL、NT及部分水泡狀胎盤，染色體異常的檢出率為88.9%(16/18)，84.6%染色體異常者β-hCG高于正常(11/13)。水泡狀胎盤主要為三倍體及性染色體異常性疾病的表現(xiàn)。

　　5.UAPI+NT：UAPI結(jié)合NT，染色體異常的檢出率為84.2%，假陽(yáng)性率為6.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值31.3%，陰性預(yù)測(cè)值99.4%。

　　（四）、中期妊娠的非侵入性篩查

　　早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽(yáng)性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。由于唐氏綜合征有多 發(fā)性畸形及特殊的表型，結(jié)構(gòu)的異常在中期妊娠逐漸明顯，超聲檢查在早期更易檢出畸形；而且，一旦檢出畸形可行中期妊娠引產(chǎn)，以減少畸形兒的出生。早、中孕 期連續(xù)篩查可提高檢出率。本文所指的中期妊娠是指孕14～22周。

　　1.母體三項(xiàng)血清標(biāo)記物的檢測(cè)：母體血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的檢測(cè)意義同孕早期一樣，唐氏綜合征者仍表現(xiàn)為低AFP、低uE3及高β-hCG，故孕中期對(duì)這三項(xiàng)血清標(biāo)記物的檢測(cè)在篩查唐氏綜合征中仍有一定意義。

　　2.孕婦尿游離β-hCG的測(cè)定：測(cè)定孕婦尿中的游離β-hCG比測(cè)定血清hCG更容易 方便，但易受尿量的影響。為了減少誤差，Hayashi等測(cè)定了孕14～19周孕婦尿游離β-hCG與肌酐比值，發(fā)現(xiàn)3例唐氏綜合征胎兒母體尿游離β- hCG與肌酐比值≥2.0，檢出率為100%。

　　3.胎兒結(jié)構(gòu)異常的檢查：唐氏綜合征胎兒頸部厚度(>5mm)、水囊狀淋巴管瘤、 腦室擴(kuò)張(≥10mm)、腎盂擴(kuò)張(>3mm)及腸回聲均可通過(guò)超聲檢查發(fā)現(xiàn)。研究證明，如超聲檢查發(fā)現(xiàn)上述某一種異常，再加上三項(xiàng)血清標(biāo)記陽(yáng)性， 染色體異常的危險(xiǎn)性增加5.6倍。反之，超聲檢查正常，即使三項(xiàng)血清標(biāo)記陽(yáng)性，染色體異常的危險(xiǎn)性則減少56%。

　　4.胎兒長(zhǎng)度測(cè)量：在采用染色體核型分析以前，往往根據(jù)新生兒體型畸形來(lái)診斷唐氏綜合 征，包括偏平臉、低張、頸部增厚、身材矮短、第5手指中節(jié)缺如、通貫手及外耳發(fā)育不良。其中外耳測(cè)量是最為可靠的體征。因?yàn)樘狠^小，并不是IUGR之 故，而是為胎兒本身發(fā)育不良所致。目前在推廣非侵入性唐氏綜合征篩查時(shí)，超聲測(cè)量胎兒長(zhǎng)度值得推薦。

　　Awwad等于1994年認(rèn)為超聲測(cè)胎兒長(zhǎng)度為唐氏綜合征主要的超聲標(biāo)記之一。對(duì)孕 20～28周中期妊娠孕婦418例應(yīng)用AlokaSSD—650超聲儀測(cè)到胎兒縱長(zhǎng)。418例中10例有染色體異常(4例21三體、6例18三體)，其余 408例均為正常染色體胎兒。根據(jù)正常408例胎兒長(zhǎng)度與孕周的關(guān)系，得出直線回歸方程式。

　　EEL(預(yù)計(jì)胎兒長(zhǎng))=-6.00+1.075GA(孕周)然后，將超聲測(cè)得的胎兒長(zhǎng) (MEL)與預(yù)計(jì)胎兒長(zhǎng)(EEL)算出其比值，在唐氏綜合征中其比值比正常胎兒要低，21三體為0.78(S=0.05,P<0.0001)；18 三體為0.76(S=0.11,P<0.001)；而正常組為1.00(S=0.12)。因而，MEL/EEL比值以0.8為正常與異常的分界線， 假陽(yáng)性率為1.2%，21三體的靈敏度為75%，特異性為98.8%；18三體的靈敏度為83.3%，特異性為98.8%。

　　5.股骨長(zhǎng)度測(cè)量：部分唐氏綜合征胎兒可表現(xiàn)為股骨過(guò)短。Nybery等報(bào)道，在18例唐氏綜合征胎兒中有4例股骨過(guò)短(22.2%)。

　　股骨長(zhǎng)度測(cè)量是從骨干的最近端到末端，不包括股骨頭及末端骨骺。

　　股骨過(guò)短的定義：測(cè)量值/預(yù)測(cè)值的股骨長(zhǎng)度比值≤0.9。

　　股骨長(zhǎng)度的預(yù)測(cè)值=-0.966+0.866×雙頂徑(BPD)。

　　股骨長(zhǎng)度的預(yù)測(cè)值與雙頂徑有關(guān)，與孕齡無(wú)關(guān)。

　　6.股骨/足長(zhǎng)度比值：足長(zhǎng)的測(cè)量是從足后跟到大趾頂端。

　　Grandjean等發(fā)現(xiàn)，孕14～24周超聲測(cè)量股骨/足長(zhǎng)度比值能提高檢出率。取臨界值為0.88，敏感性為35%，假陽(yáng)性為4.6%；如果臨界值為0.85，敏感性為15%，假陽(yáng)性為2.3%。

　　7.BPD/股骨長(zhǎng)度比值：如PBD/股骨長(zhǎng)度比值≥1.80，敏感性為40%，特異性為97.8%，假陽(yáng)性率為2.2%。

　　8.(股骨+肱骨長(zhǎng)度)/足長(zhǎng)度比值：

　　肱骨測(cè)量是從骨干的最近端到末端。

　　Johnson等在研究中發(fā)現(xiàn)，一些唐氏綜合征胎兒股骨短，另一些胎兒肱骨短，但很少有 二者都短的病例。他們用超聲篩查814例孕婦，其中36例唐氏綜合征(股骨+肱骨長(zhǎng)度)/足長(zhǎng)度比值≤1.75，OR15.3，檢出率為53%，特異性為 93%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值0.32，陰性預(yù)測(cè)值0.97，假陽(yáng)性率為6.9%。

　　35歲孕婦經(jīng)過(guò)孕早期、中期的連續(xù)篩查，如陰性其唐氏綜合征的危險(xiǎn) 性<1/270，不需進(jìn)一步檢查；如陽(yáng)性，危險(xiǎn)性>1/270，以超聲確定胎齡。如胎齡正確(與末次月經(jīng)誤差<10天)，應(yīng)提供遺傳咨 詢，行羊水穿刺，作染色體檢查。如胎齡不正確(與末次月經(jīng)誤差≥10天)，在孕16周時(shí)重復(fù)篩查?？傊ㄟ^(guò)孕早、中期的血清標(biāo)記物及超聲篩查，結(jié)合孕婦 年齡、家族史、生育史及超聲核實(shí)胎齡，篩查出陽(yáng)性病例后，才能進(jìn)行侵入性檢查，作核型分析來(lái)確診。

十、先天愚型篩查未育標(biāo)的選擇：

　　70年代后期，英國(guó)學(xué)者在應(yīng)用AFP產(chǎn)前篩查NTD的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏綜合征胎兒孕婦 的血清中AFP濃度下降，到80年代后期Wald等報(bào)道唐氏綜合征孕婦血清中uE3濃度降低、hCG濃度增高。AFP、uE3和hCG能夠分別預(yù)測(cè)胎兒唐 氏綜合征的危險(xiǎn)概率，結(jié)合這三項(xiàng)指標(biāo)可以提高預(yù)測(cè)胎兒唐氏綜合征的準(zhǔn)確性，1999年Haddow等報(bào)道了結(jié)合母親年齡，應(yīng)用AFP、uE3和hCG三項(xiàng) 指標(biāo)產(chǎn)前篩查唐氏綜合征的有效性，采用三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行產(chǎn)前篩查唐氏綜合征在英美等國(guó)得到了廣泛應(yīng)用。此后，人們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用游離的βhCG（free βhCG)取代完整的hCG(intact hCG)篩查的結(jié)果更好，一些實(shí)驗(yàn)室取消了E3的測(cè)定，而應(yīng)用二項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)即AFP和βhCG進(jìn)行產(chǎn)前唐氏綜合征篩查。目前，美國(guó)的一些實(shí)驗(yàn)室傾向于應(yīng)用 三項(xiàng)篩查指標(biāo)，，而英國(guó)則應(yīng)用二項(xiàng)篩查指標(biāo)為主，兩者的篩查準(zhǔn)確率均在60－70％之間，差異不大。因此，從篩查的經(jīng)濟(jì)角度看，我們認(rèn)為采用二項(xiàng)篩查指標(biāo) 即AFP和β hCG進(jìn)行篩查即可，增加一項(xiàng)指標(biāo)篩查費(fèi)用顯然要增加，然而篩查的準(zhǔn)確性并無(wú)明顯提高。

　　盡管80年代后期，唐代綜合征的產(chǎn)前篩查在歐美國(guó)家得到了廣泛應(yīng)用，但至今尚無(wú)統(tǒng)一的篩 查策略。以英國(guó)為例，1994年大約有50％的妊娠婦女進(jìn)行了唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查，一些地區(qū)對(duì)所有的孕婦進(jìn)行篩查；一些地區(qū)僅限于某一年齡階段的孕婦作 篩查；另一些地區(qū)則對(duì)要求作篩查的孕婦進(jìn)行篩查。就我國(guó)尤其西北地區(qū)實(shí)際情況而言，出生人口仍較西方國(guó)家為高，唐氏綜合征的發(fā)生率亦居高不下，同時(shí)由于西 北地區(qū)經(jīng)濟(jì)較落后，地區(qū)面積大，生活環(huán)境惡化，優(yōu)生優(yōu)育知識(shí)貧乏，使人們對(duì)羊膜腔穿刺和絨毛染色體檢查存在一定的恐懼心理而使用孕婦年齡分為高危和正常人 群。美國(guó)380萬(wàn)孕婦統(tǒng)計(jì)資料示以35歲作區(qū)別點(diǎn)DS檢出率只有31％，有69％DS兒是在孕婦年齡小于35歲的人群中。因此，單用年齡這一個(gè)指標(biāo)不是一 個(gè)好的篩查指標(biāo)。我們認(rèn)為應(yīng)對(duì)所有年齡階段的妊娠婦女進(jìn)行產(chǎn)前篩查，經(jīng)篩查確定高危人群后，對(duì)這部分高危孕婦應(yīng)勸其作羊水染色體檢查進(jìn)一步確診是否懷有唐 氏綜合征胎兒，確診者及時(shí)終止妊娠，以期降低上海地區(qū)唐氏綜合征的出生率。

　　1984年發(fā)現(xiàn)DS組母血清AFP（MSAFP）低，AFP低是一個(gè)獨(dú)立的因素。并不受 母年齡的影響，單獨(dú)用MSAFP0.5MOM為標(biāo)準(zhǔn)，檢出率（DR）＝20％，假陽(yáng)性率＝5％，提示年齡雖不是高危而AFP低了，DS兒的風(fēng)險(xiǎn)率升高了； 年齡雖是高危而AFP高時(shí)，DS兒的風(fēng)險(xiǎn)率降低了。95－100％的無(wú)腦畸形和70－90％的脊柱裂都能檢出，是有效的NTD產(chǎn)前篩查法。母血AFP測(cè)定 數(shù)值在妊娠15－22周時(shí)，更可信任，此指標(biāo)原是用以檢出胎兒神經(jīng)管畸形的，妊期太早，用以篩查NTD無(wú)效，在妊娠9－11周時(shí)，用以作DS篩查可能有意 義。

　　HCG是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的，其β亞基是具有特殊性的氨基酸順序，有不同于其他激素的 免疫學(xué)特性，檢測(cè)可以避免交叉反應(yīng)，更能反應(yīng)胎盤功能及胎兒狀況，F(xiàn)REE HCGβ在妊早期濃度升高很快，妊8周達(dá)最高峰，后逐漸下降，至18周維持在一定水平，唐氏綜合癥胎兒母血FREE HCGβ呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

　　懷孕時(shí)，母血清FREE HCGβ水平是總HCG水平的1％，HCG新陳代謝的清除和失活首先在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，HCGβ亞基的44－45位置肽連接處被斷開(kāi)，形成鋸齒狀FREE HCGβ基因，被認(rèn)為是妊娠期間控制HCG生物活性的最重要物質(zhì)。

懷有DS兒的孕婦其血清FREE HCG水平呈強(qiáng)直性升高，平均MOM值為2.3-2.4MOM。十幾年來(lái)，國(guó)際上已相繼找到了多個(gè)Downs血液標(biāo)記物，其中包括甲胎蛋白（AFP）、人 絨毛膜促性腺激素（hCG)、妊娠特異性糖蛋白1（SP1）、游離雌三醇（μE3）、尿抗中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（UR－NAP）、妊娠相關(guān)性蛋白 A（PAPP－A）、抑制素A（lnhibin-A)、癌胚抗原125（CA－125）等。各國(guó)學(xué)者經(jīng)過(guò)廣泛的研究，從檢測(cè)效果與節(jié)約醫(yī)療經(jīng)費(fèi)方面綜合考 慮、普遍推崇二聯(lián)或三聯(lián)法。二聯(lián)法最常用的標(biāo)記物為AFP＋hCG、三聯(lián)法最常用的標(biāo)記物為AFP＋hCG＋μE3或AFP＋hCG+PAPP-A。但 μE3的Downs診斷價(jià)值已被否定，而PAPP－A要適合于孕早期（8－10周），與前兩項(xiàng)的檢測(cè)期不同步。由于我國(guó)孕婦孕期保健時(shí)間一般開(kāi)始于懷孕三 個(gè)月左右，從經(jīng)濟(jì)、有效等方面綜合考慮，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)高錦升指出，最適合我國(guó)國(guó)情的篩查策略是，對(duì)所有孕中期血清進(jìn)行AFP＋hCG二聯(lián)檢測(cè) 法，對(duì)陽(yáng)性孕婦進(jìn)行染色體確診。

　　隨著克隆技術(shù)在診斷上扮演著越來(lái)越重要的角色，常用的方法有免疫酶聯(lián)法、免疫熒光法、金 標(biāo)法等。在國(guó)外進(jìn)行臨床驗(yàn)證和篩查初期，由于受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念的影響，早期也把孕婦年齡等因素作為一個(gè)高危人群考慮而加以重點(diǎn)對(duì)待，用免疫熒光法或免疫酶聯(lián) 法判讀AFP和hCG濃度，把數(shù)據(jù)列入電腦，然后同時(shí)輸入孕婦的年齡等數(shù)據(jù)，最后判讀結(jié)果、得出一個(gè)唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率，但經(jīng)過(guò)3－4年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)采 用這種方法而得出的結(jié)果，其敏感性（檢出率）僅為65％，而假陽(yáng)性達(dá)15％，還不如金標(biāo)法的敏感性（檢出率）75％，假陽(yáng)性為50％。為此，美國(guó)遺傳家通 過(guò)大量對(duì)比研究證實(shí)：

　　（1）唐氏綜合征為偶發(fā)性疾病，傳統(tǒng)觀念上的高危人群并不存在，重點(diǎn)輸入這些數(shù)據(jù)只會(huì)影響結(jié)果判讀。

　?。?）免疫熒光法或免疫酶聯(lián)法具有定量的優(yōu)點(diǎn)，但操作步驟復(fù)雜，質(zhì)量控制相對(duì)困難，大面 積篩查情況下出現(xiàn)的誤差概率增加，而金標(biāo)法由于無(wú)上述因素的影響，同時(shí)質(zhì)控容易，使其檢出率和敏感性高于常規(guī)免疫熒光法和免疫酶聯(lián)法，從1997年開(kāi)始美 國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家在篩查唐氏綜合征時(shí)，均推廣使用金標(biāo)法。

　　20世紀(jì)90年代未，著名的QikTech Diagnostics Laboratorics 研制出一步快速半定量的金標(biāo)DS篩查專用試劑，并進(jìn)行生產(chǎn)。產(chǎn)品在經(jīng)過(guò)大量臨床使用后，已在世界一些國(guó)家（包括中國(guó)）申請(qǐng)了專利，其篩查敏感性已達(dá)到了 80％，假陽(yáng)性僅為4％，是迄今為止，篩查DS綜合癥產(chǎn)品里最可靠的試劑。

　　為配合實(shí)施國(guó)家計(jì)生委推出的“出生缺陷干預(yù)工程”，響應(yīng)“中國(guó)寶寶健康宣言”，最近國(guó)內(nèi)引進(jìn)美國(guó)QikTech Diagnostics Laboratorics產(chǎn)品，開(kāi)展大面積的唐氏綜合癥篩查工作。

十一、先天愚型的預(yù)防

　　每一個(gè)民族都希望自己的民族是一個(gè)優(yōu)秀民族；每一個(gè)家庭都希望自己的家庭成員身體健康， 智力正常；每一個(gè)做父母的都希望自己的孩子聰明過(guò)人。因此，生兒育女是每對(duì)育齡夫婦所面臨的頭等大事，應(yīng)用現(xiàn)代衛(wèi)生學(xué)、遺傳學(xué)和優(yōu)生優(yōu)育保健知識(shí)指導(dǎo)妊娠 對(duì)育齡夫婦來(lái)說(shuō)顯得非常重要。君見(jiàn)生活中有不少夫婦生出了先天愚型兒，給年輕的父母、家庭和社會(huì)帶來(lái)了無(wú)可挽回的痛苦和沉重的負(fù)擔(dān)。

　　正常人體細(xì)胞含有23對(duì)同源染色體，它由父方精子帶來(lái)一組染色體和母方卵子帶來(lái)的一組染 色體共同組成。一旦染色體發(fā)生畸型變化時(shí)，往往涉及其它的許多基因，引起的臨床癥狀常常是多種多樣的，常稱為染色體綜合癥?，F(xiàn)已知人類的染色體病有500 多種，大約人口的1%受其影響。

　　先天性愚型兒是由于多了1條第21號(hào)染色體而引起的綜合癥，它在新生兒中的發(fā)病率較高， 大約在1/600-1/88之間。就我國(guó)而言，大約有100萬(wàn)以上的患者。可見(jiàn)它并不是少見(jiàn)病癥，我們應(yīng)對(duì)此病的危害性有高度的警覺(jué)?，F(xiàn)在人們已較為清楚 的知道孕婦年齡偏大是生出先天愚型兒的主要因素。有資料表明：孕婦年齡在25-29歲，該病的發(fā)生率為1/1350，30-34歲的約為2-4‰的孕婦有 出生先天愚型兒的高風(fēng)險(xiǎn)。除此因素之外，還有家庭遺傳因素、藥物因素、化學(xué)因素、感染因素和輻射因素等都可誘發(fā)染色體畸變。我們?cè)诹私庀忍煊扌蛢寒a(chǎn)生原因 的同時(shí)，更重要的是要懂得在懷孕之前按以下要求來(lái)預(yù)防產(chǎn)出先天愚型兒。

　　1.避免離電輻射：在生活中要避免離電輻射，盡量不要進(jìn)行X線檢查，遠(yuǎn)離有放射線的物質(zhì)，就是看電視也不要過(guò)折、過(guò)長(zhǎng)。

　　2.避免大量用藥：在孕期孕婦要盡量避免大量用藥，因?yàn)楹枚嗨幬飼?huì)導(dǎo)致先天愚型兒的產(chǎn)生。

　　3.避免接觸化學(xué)物質(zhì)：生活在農(nóng)村的育齡婦女應(yīng)做好對(duì)各種農(nóng)藥和一些化學(xué)物質(zhì)的防護(hù)，避免直接接觸。

　　4.避免病毒感染：病毒感染是引起染色體斷裂原因之一，在流行性腮腺炎、水豆、麻疹等季節(jié)里，孕婦要避免接觸這些患兒，并可用淡鹽水每日漱口，這樣可起到消毒防病的作用。

　　5.注意個(gè)人衛(wèi)生：孕婦每個(gè)星期至少要洗澡一次，每天要沖洗會(huì)陰部，保持個(gè)人良好的衛(wèi)生習(xí)慣，同時(shí)在居住的環(huán)境中防止潮濕，保持干燥，注意通風(fēng)。

　　6.保持良好的生活習(xí)慣：在準(zhǔn)備懷孕前男女雙方最好不吸煙和不飲酒，或者少吸煙、少飲酒，保持良好的工作環(huán)境和生活環(huán)境。

　　7.注意適量的體能鍛煉：適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行體育鍛煉，以增強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力。

　　8.及時(shí)了解妊娠狀態(tài)：對(duì)于習(xí)慣性流產(chǎn)的孕婦，不能一味地進(jìn)行保胎，要及時(shí)了解妊娠狀態(tài)，如果確診為患兒，應(yīng)及時(shí)人流。

十二、先天愚型產(chǎn)前篩查

　　最初，DS的篩查僅限于35歲以上的婦女，因?yàn)楦啐g婦女發(fā)病率較高。但是，80%的DS新生兒出生于35歲以下的婦女。如果只篩查35歲以上的婦女，只能使DS新生兒的出生減少不到20%。為了達(dá)到更好的預(yù)防效果，最近已建立起一種受人們普遍稱贊的篩查手段。

　　唐氏綜合征產(chǎn)前診斷適應(yīng)范圍

　　1．35歲以上的孕婦

　　婦女年齡在35歲以上，卵子容易老化或染色體發(fā)生畸變，所以胎兒患先天性畸形或先天愚型的可能性比35歲以下的婦女高好幾倍，甚至幾十倍。另外，男性年齡超過(guò)55歲，由于精子的老化或染色體畸變，胎兒也可能發(fā)生先天畸形或先天愚型。

　　2．已生過(guò)先天性癡呆兒的孕婦

　　先天性癡呆一般是染色體異常所致，如果第一個(gè)孩子染色體異常，生第2個(gè)孩子有10%的可能性仍是染色體異常。

　　3．有習(xí)慣性流產(chǎn)史、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的孕婦

　　發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的孕婦，其胎兒均可能有染色體異常。這是由于夫妻一方或雙方細(xì)胞核染色體異常，遺傳給胎兒，而染色體畸變的胎兒有90%會(huì)發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎。

　　4．已生過(guò)代謝病兒的孕婦

　　生過(guò)患代謝性疾病，如苯丙酮尿癥 、白化病等患兒的孕婦，如再次懷孕，生同樣病兒的幾率約為25%。

　　5．家庭中有伴性遺傳病史的孕婦

　　6．妊娠前3個(gè)月用過(guò)致畸藥物的產(chǎn)婦

　　妊娠早期，如果孕婦長(zhǎng)時(shí)間、大劑量服用可的松、已烯雌酚等激素類藥或其他藥物，如苯海拉明、撲爾敏等，大約有20%的胎兒可發(fā)生畸形，做產(chǎn)前診斷是優(yōu)生的一個(gè)必要措施。

　　7．妊娠前3個(gè)月內(nèi)有病毒感染史的孕婦

　　如風(fēng)疹、流感、帶狀皰疹等病毒感染時(shí)，可傳染給胎兒，使胎兒發(fā)生先天性心臟病、耳聾、白內(nèi)障、肝脾腫大、唇裂等。有關(guān)研究資料表明，癡呆兒中，有20%是妊娠期間發(fā)生了病毒感染所致。因此，有這種情況的孕婦，也應(yīng)做產(chǎn)前診斷。

　　8．任何關(guān)注胎兒健康的孕婦

　　唐氏綜合征是高發(fā)性（發(fā)病率約為1/800），偶發(fā)性（任何孕婦均有可能生出唐氏綜合征嬰兒）疾病，無(wú)法事先預(yù)防。有條件的關(guān)注胎兒健康的孕婦應(yīng)在懷孕早中期進(jìn)行唐氏綜合征篩查。

快速、一步法檢測(cè)唐氏綜合癥試劑

十三、先天愚型產(chǎn)前篩查檢測(cè)試劑介紹

　　用途

　　唐氏綜合癥快速一步檢測(cè)試劑用于半定量測(cè)定血清/血漿中人的AFP及hCG。專門用于診斷妊娠中期的唐氏綜合癥。

　　簡(jiǎn)介及說(shuō)明

　　唐氏綜合癥（DS），第２１對(duì)染色體三體型綜合癥是嚴(yán)重智力遲鈍的最常見(jiàn)的先天原因，出 生時(shí)的發(fā)病率約為1.3‰。DS的出生前診斷是通過(guò)絨毛膜取樣（CVS）或羊膜腔穿刺（AC）完成，但這些侵害性方法誘發(fā)自發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)為 0.5－1.5%。許多國(guó)家實(shí)行了篩選計(jì)劃，在妊娠中期內(nèi)常規(guī)測(cè)定母體血清hCG和AFP的含量（可測(cè)或不測(cè)未結(jié)合的雌三醇）。這種方法對(duì)受唐氏綜合癥影 響的妊婦的測(cè)試率為~65－75％，假陽(yáng)性率為≤4%。

　　先天愚型檢測(cè)盒美國(guó)最新科技產(chǎn)品；快速、一步法檢測(cè)唐氏綜合癥試劑盒；無(wú)需冷藏\室溫下操作

　　10分鐘出結(jié)果；標(biāo)本材料為全血、血漿或血清；檢測(cè)時(shí)不需其他任何設(shè)備，僅需一步操作；準(zhǔn)確性極高 。

　　原理

　　實(shí)驗(yàn)板的反映膜預(yù)先包被了抗AFP及抗hCG單克隆抗體，若標(biāo)本中存在AFP或和 hCG，則發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)，形成抗體－抗原復(fù)合物，并通過(guò)毛細(xì)作用遷移至檢測(cè)區(qū)“Ｔ”帶和質(zhì)控區(qū)“C”帶，從而分別出現(xiàn)不同顏色深度的粉色帶。其中質(zhì) 控區(qū)“C”帶的出現(xiàn)，表示此次檢測(cè)正確與否，對(duì)比檢測(cè)區(qū)“T”帶和質(zhì)控區(qū)“C”帶的顏色深度，就可確定待檢孕婦血液中的AFP和hCG濃度范圍。

正常妊娠中中期的平均MOM水平

　　年齡（周） AFP（IU／ｍｌ） hCG（IU／ｍｌ）

　　14－15

　　12－15 33 － 31

　　16－17　　

　　20－25 22

　?。模尤焉镏衅诘钠骄停铮退?

　　AFP　正常值ｘ0.77

　　hXG　 正常值ｘ1.94

試劑盒組成

　　１、用于檢測(cè)DS－AFP及DS－ｈCG的實(shí)驗(yàn)板各一片。

　　系列號(hào)　　 用于妊娠的周數(shù)

　　14－15　　 14周－15周

　　16－17　　 16周－17周

　?。?、一次性滴管。

　?。?、一份干燥劑。

標(biāo)本收集和保存

　　如果不對(duì)標(biāo)本立即進(jìn)行檢測(cè)，將其放于２－８℃冷藏。如果保存期超過(guò)３天，建議冷凍。

試劑盒的保存

　　將一步快速檢測(cè)試劑盒放室溫（15－28℃）可保存１８?jìng)€(gè)月。

檢測(cè)方法

　　１、從箔包裝紙中取出實(shí)驗(yàn)板。

　?。病⒂靡淮涡缘喂芪⊙?，按所示置于標(biāo)本孔（Ｓ）上方，加３滴血清。在前一滴血清吸收后，在加入下一滴。

　?。场⒃诩尤霕?biāo)本５分鐘后判讀結(jié)果。

　　結(jié)果

　　為了確定結(jié)果，需將檢測(cè)帶“T”的顏色深度，與控制帶“C”的顏色深度進(jìn)行比較，肉眼判別即可半定量分出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

　　如果在５分鐘內(nèi)，沒(méi)有出現(xiàn)控制帶，則結(jié)果無(wú)效并不予考慮。在任何情形下，都應(yīng)由一條可見(jiàn)的質(zhì)控帶以表示檢測(cè)正常。沒(méi)有質(zhì)控帶表明要么檢測(cè)方法不正確，要么檢測(cè)試劑失靈。

臨床意義

　　如果檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，表示發(fā)生DS的危險(xiǎn)很高。應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。

質(zhì)量控制

　　建議每天均使用質(zhì)控以確保正確的操作。應(yīng)按照檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室確定的質(zhì)量控制要求檢測(cè)質(zhì)量控制樣品

警告

　?。?僅供體外診斷使用。

　?。?在超過(guò)試劑盒外印刷的有效期后，不應(yīng)在使用。

　?。?加入樣品時(shí)應(yīng)避免滴灑和氣霧形成。

　?。?與所有診斷檢測(cè)一樣，不應(yīng)僅根據(jù)一次檢測(cè)的結(jié)果就作出最后的臨床診斷，而應(yīng)在所有臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)完成后，由醫(yī)生確診。

　　性能特征

　?。?精密度：100％

　?。?準(zhǔn)確度：利用唐氏綜合征一步快速試劑和常用的定量ELISＡ試劑，檢測(cè)87份血清（血漿）樣本。相關(guān)性為98％。

　　西婦產(chǎn)科已于2001年3月開(kāi)始用進(jìn)口的該試劑，進(jìn)行大面積產(chǎn)前14－17周DS篩查。

新生兒期應(yīng)注意以下十個(gè)主要體征，如有六個(gè)以上時(shí)，就可診斷先天愚型，不足6個(gè)時(shí)，需依靠染 色體核型分析，才能最后確認(rèn)。這十個(gè)體征及其陽(yáng)性率是：1、擁抱反射消失，85％。2、肌張力低，80％。3、面部平圓，90％。4、眼裂上斜，80％。 耳發(fā)育不良，60％。6、頸后皮膚增厚，80％。7、通貫手，45％。8、關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度，80％。9、骨盆發(fā)育不良，70％。10、小指中指骨發(fā)育不 良，60％。

恰巧近期舟舟將來(lái)本市演出，讓我想起幾年前在央視，沈冰問(wèn)舟舟的父親：“到底是他在指揮樂(lè)隊(duì)，還是樂(lè)隊(duì)在配合他？”

答案顯而易見(jiàn)。

含蓄一點(diǎn)說(shuō)：與其說(shuō)去聽(tīng)一場(chǎng)音樂(lè)，還不如說(shuō)去看一場(chǎng)表演。

沒(méi)有奇跡。

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由于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系，似乎新生兒還看不到眼裂上斜的吧