文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2024,40(07)：608-613.

作者：呂若琳 徐麗麗 王韻陽 劉松 王忠超 呂文山 王顏剛 董冰子

一、MR及MRA的結(jié)構(gòu)與生理作用

MR屬于類固醇激素受體核受體超家族的一員，人類的MR由位于4號染色體q31.23的NR3C2基因編碼 ^[ 5 ]。MR有3個主要功能域構(gòu)成，包括N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain, NTD)、DNA結(jié)合域(DNA binding domain, DBD)、C端配體結(jié)合域(ligand binding domain, LBD)。NTD位于氨基端，具有抗原性，是調(diào)控MR作用特異性的關(guān)鍵部位；DBD位于MR蛋白中部，結(jié)合特異目標(biāo)DNA序列和激素反應(yīng)元件，在脊椎動物中高度保守；LBD位于羧基端，與特異性配體(激素)結(jié)合，參與MR向細胞核的轉(zhuǎn)運 ^[ 6 ]。

MR在機體內(nèi)廣泛分布，主要分布在心血管系統(tǒng)及腎臟中，在皮膚、肺、肝臟、脂肪組織、骨骼肌、唾液腺、卵巢、睪丸、胎盤也有表達 ^[ 7 ]。MR最主要的生理性配體為醛固酮，二者結(jié)合后形成醛固酮-MR復(fù)合物，對心肌纖維化、氧化應(yīng)激及心腎血管硬化的發(fā)展產(chǎn)生影響。在腎臟，醛固酮-MR復(fù)合物與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element, GRE)結(jié)合，激活腎小管上皮細胞鈉通道和基底膜上的Na ^＋，K ^＋-ATP酶，并上調(diào)Na-Cl共轉(zhuǎn)運體(sodium-chloride cotransporter, NCC)活性促進氫、鉀離子的排出與鈉、氯離子的重吸收，在維持電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用 ^{[ 8 , 9 ]}。

第三代非甾體MRA非奈利酮是基于二氫吡啶結(jié)構(gòu)(dihydropyridines, DHP)的萘啶類衍生物，通過大量范德華力和氫鍵與MR結(jié)合，與第一代甾體類MRA螺內(nèi)酯、第二代MRA依普利酮相比，具有更強大的親和力和拮抗作用，可完全拮抗醛固酮-MR受體復(fù)合物引起的轉(zhuǎn)錄因子聚集，抑制下游促炎因子、促纖維化因子的表達，且無活性代謝產(chǎn)物。非奈利酮在分子結(jié)構(gòu)上具有創(chuàng)新性 ^[ 10 ]，其通過側(cè)鏈結(jié)構(gòu)促使MR構(gòu)象改變，導(dǎo)致MR受體C末端激活功能域突出，影響共調(diào)節(jié)因子的募集和與MR結(jié)合的穩(wěn)定性。非奈利酮與螺內(nèi)酯均通過影響轉(zhuǎn)錄過程發(fā)揮作用，螺內(nèi)酯在抑制醛固酮與受體結(jié)合的同時，還會發(fā)揮部分激動劑的作用，但非奈利酮與啟動子結(jié)合之后發(fā)揮反向激動劑作用，即使在沒有醛固酮的情況下，也可以減少轉(zhuǎn)錄輔助因子(src-1)的激活，抑制轉(zhuǎn)錄過程 ^[ 11 ]。

二、MR過度激活對心血管及腎臟的病理作用機制

MR過度激活可以促進活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生、引起內(nèi)皮功能紊亂、介導(dǎo)炎癥和纖維化的過程，多種炎癥因子包括白細胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、細胞趨化因子(CC-chemokine ligand, CCL2)等表達增加，促進炎性細胞(如巨噬細胞、T細胞等)的分化和浸潤，在巨噬細胞中增加Jun-Fos表達，激活MAPK-JNK通路；在T淋巴細胞中MR過度激活增加促炎性的T輔助細胞Th17，減少Treg細胞數(shù)目，介導(dǎo)組織損傷和ROS產(chǎn)生，激活核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣(NOD)及NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體，共同促進慢性炎癥和纖維化，加速疾病進展和靶器官損傷 ^{[ 12 ]}，最終導(dǎo)致心肌肥大、心室重構(gòu)等心臟病變，腎小球肥大、硬化等腎臟損傷，以及血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細胞增殖等血管損傷^{[ 13 ]}。

1．MR過度激活對心血管系統(tǒng)的影響：

在2型糖尿病合并CVD的心血管進程中，MR過度激活通過以下機制發(fā)揮重要作用：(1)增加NADPH氧化酶活性以誘發(fā)系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)炎癥和纖維化過程，導(dǎo)致心肌肥厚、心室重構(gòu)、心肌缺血的發(fā)生和發(fā)展 [ 14 ]。(2)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活和高醛固酮水平進一步促進MR過度激活，同時水鈉潴留、鈉負荷過重，加重心肌細胞和血管平滑肌的炎癥浸潤、纖維化和重塑 ^{[ 15 ]}。(3)通過血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR1)通路介導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖、血管僵硬度增加，減少一氧化氮(nitricoxide, NO)生成，加重血管內(nèi)皮功能障礙和異常的血管收縮 ^{[ 16 ]}。(4)在心肌細胞中通過影響基因轉(zhuǎn)錄，促進心肌細胞肥大和增殖。動物實驗證實T細胞MR基因敲除的小鼠可減輕心臟肥大程度 ^{[ 8 ]}。

2．MR過度激活對腎臟的影響：

病理情況下，例如醛固酮增加、高鹽負荷、ROS生成增加等，導(dǎo)致MR過度激活，誘導(dǎo)促炎型巨噬細胞M1亞型產(chǎn)生 ^{[ 9 ]}。在2型糖尿病合并CKD患者中存在腎臟MR過度激活，機體發(fā)生免疫介導(dǎo)的促炎、促纖維化作用，腎小球代償性增生、硬化、腎纖維化，腎血流減少，誘發(fā)腎損傷和腎功能喪失等，是CKD風(fēng)險增加的關(guān)鍵因素 ^{[ 17 ]}。MR過度激活可直接通過MR-Rac1通路導(dǎo)致腎臟損傷或鹽敏感性高血壓，引起腎小球高壓、高濾過，增加腎臟負擔(dān) ^{[ 18 ]}。在動物實驗中，敲除編碼MR的NR3C2基因后可以減少巨噬細胞分化、減少促纖維化相關(guān)基因的表達，改善腎臟的局部炎癥環(huán)境和纖維化 ^{[ 8 ]}，證實MR過度激活對腎臟的損傷作用。

三、非奈利酮心腎保護作用的分子機制

1．心血管：

有研究認為血管炎癥反應(yīng)是鈉負荷大鼠模型中醛固酮誘導(dǎo)的心肌損傷的病理生理基礎(chǔ)，冠狀動脈炎性病變的特征是單核細胞和巨噬細胞浸潤、COX-2升高、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)和骨橋蛋白(OPN)mRNA表達增加 ^{[ 19 , 20 ]}。非奈利酮可以減少內(nèi)皮細胞凋亡，抑制平滑肌細胞增殖，減少受損血管新生內(nèi)膜的形成并降低血管損傷后的白細胞募集和炎癥反應(yīng)，恢復(fù)血管完整性，防止不良的血管重塑 ^[ 21 ]。MRA阻斷MR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少小鼠心肌細胞氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)和纖維化過程，減少巨噬細胞浸潤程度 ^[ 22 ]。在慢性心力衰竭的大鼠模型中，非奈利酮較依普利酮能更有效地減輕心臟肥大，改善左心室的收縮與舒張功能，降低循環(huán)血中氨基末端腦利鈉肽前體(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-ProBNP)水平，且減少蛋白尿，而高鉀血癥的發(fā)生率更低 ^[ 23 ]。

2．腎臟：

在CKD小鼠模型中，非奈利酮可以降低炎癥因子水平，減少腎周巨噬細胞浸潤 ^[ 24 ]，減少蛋白尿及腎小管間質(zhì)纖維化，并呈現(xiàn)劑量依賴性地減少成纖維細胞積累與膠原沉積，且抗纖維化過程獨立于血壓和血流動力學(xué) ^[ 25 ]。在Munich-Wistar-Fromter(MWF)的CKD大鼠模型中，非奈利酮給藥后MWF大鼠蛋白尿水平下降40%，非奈利酮通過上調(diào)PI3K/Akt通路和血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)，增加NO活性，使MWF大鼠主動脈環(huán)收縮減少。此外在非奈利酮治療組MWF大鼠中，主動脈環(huán)和腎臟中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平和活性顯著增加，證實非奈利酮通過SOD活性上調(diào)引起的NO生物利用度增高和降低超氧化物陰離子水平來改善內(nèi)皮功能障礙 ^[ 26 ]。MRA減輕腎小球腎炎模型小鼠的腎小球損傷，在DKD小鼠模型中，非奈利酮明顯降低蛋白尿水平 ^[ 18 ]。與依普利酮相比，非奈利酮治療組大鼠的腎臟肥大、蛋白尿和腎臟促炎/促纖維化基因(PAI-1、MCP-1、OPN、MMP-2)表達水平下降。此外，非奈利酮還可預(yù)防缺血再灌注誘導(dǎo)的腎小管損傷，提高終末器官保護功能 ^[ 23 ]。

四、非奈利酮改善2型糖尿病合并CKD患者結(jié)局的臨床研究及新進展

FIGARO-DKD與FIDELIO-DKD研究是非奈利酮在2型糖尿病合并CKD患者中開展的多中心大型Ⅲ期臨床研究，以心血管、腎臟復(fù)合終點為主要研究終點。FIGARO-DKD研究表明非奈利酮顯著降低腎臟復(fù)合終點事件[發(fā)生腎衰竭、估算的腎小球濾過率(eGFR)較基線持續(xù)下降≥57%或因腎臟疾病死亡]達23%；FIDELIO-DKD研究結(jié)果表明，非奈利酮較安慰劑顯著降低腎臟復(fù)合終點事件風(fēng)險達18%，且顯著降低心血管復(fù)合終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院)，減少新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險并改善心衰結(jié)局 ^{[ 3 , 27 ]}，均提示非奈利酮在RAAS抑制劑(RAASi)治療基礎(chǔ)上，仍可進一步顯著降低蛋白尿，降低腎臟及心血管復(fù)合終點風(fēng)險。FIDELITY研究是一項基于FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究預(yù)先設(shè)定的 meta分析，結(jié)果顯示非奈利酮較安慰劑可顯著降低尿白蛋白/肌酐(UACR)32%，顯著降低主要結(jié)局事件(腎臟衰竭，eGFR下降≥40%或因腎臟疾病死亡)的發(fā)生率，并降低合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病史患者的心血管死亡或心力衰竭住院復(fù)合事件風(fēng)險，而不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng) ^{[ 28 , 29 ]}。

FINEARTS-HF(NCT04435626)是一項多中心隨機對照試驗(RCT)研究，納入人群是左心室射血分數(shù)(LVEF)≥40%的患者，中國是納入患者數(shù)量最多的國家。該研究探索非甾體類MRA在射血分數(shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)/射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)(LVEF≥40%)患者中的療效與安全性 ^[ 30 ]。在既往發(fā)表的Ⅱ期臨床研究(ARTS、ARTS-HF，納入人群LVEF≤40%)和Ⅲ期臨床研究[FIGARO、FIDELIO、FIDELITY，納入人群中包括無癥狀或紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ級的患者]中，均顯示非奈利酮在心力衰竭治療領(lǐng)域中的巨大潛力，F(xiàn)INEARTS-HF研究有望為HFpEF患者帶來新的希望和選擇。在ARTS-HF研究中，與依普利酮相比，非奈利酮心血管終點事件(全因死亡、心血管疾病因素住院、心衰惡化住院)發(fā)生率更低 [ 31 , 32 ]。此外，F(xiàn)IND-CKD研究(NCT05047263)是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，探討非奈利酮治療非糖尿病慢性腎病(包括高血壓腎病、慢性腎小球腎炎等)的療效和安全性 ^[ 33 ]。目前，針對非奈利酮上市后研究在國際上及國內(nèi)已有多個中心正在開展，例如FINE-REAL研究(NCT05348733)、國內(nèi)研究(NCT06301622等)，旨在探討真實世界中接受非奈利酮治療的患者特征以及安全性，中期研究結(jié)果提示其在真實世界的臨床實踐中具有良好的臨床適用性和耐受性 [ 34 ]，今后將為臨床應(yīng)用帶來更多循證證據(jù)。

非奈利酮除了具有心腎保護作用外，在心房顫動、原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)、肺動脈高壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)等疾病中，也表現(xiàn)出治療潛力。

在FIDELIO-DKD研究中，以新發(fā)心房顫動或心房撲動(atrial fibrillation or flutter, AFF)作為終點事件進行分析，非奈利酮顯著降低了2型糖尿病合并CKD人群新發(fā)AFF的風(fēng)險 [ 35 ]。PA目前的一線藥物仍是螺內(nèi)酯 ^[ 36 ]，非奈利酮與螺內(nèi)酯同屬MRA，在PA治療中仍需要更多的臨床證據(jù)支持。此外，動物實驗提示MR在特發(fā)性肺動脈高壓小鼠中過表達，引起肺小動脈重塑、右心室肥厚，用非奈利酮干預(yù)后可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)病情，減少炎性細胞浸潤與血管平滑肌細胞的增殖，為非奈利酮在特發(fā)性肺動脈高壓中潛在的治療作用提供思考 ^[ 37 ]。

基于MR的廣泛表達，在小鼠脂肪組織中觀察到MRA可以通過減少ROS的產(chǎn)生、抑制炎癥過程、降低誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生來改善肥胖相關(guān)胰島素抵抗，改善脂肪細胞的功能障礙 ^[ 38 ]。非奈利酮治療后的糖尿病小鼠糖耐量明顯改善，其肩胛棕色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)可以通過促進AMP依賴的蛋白激酶的激活，刺激三酰甘油脂肪酶的活性增加，進一步增加產(chǎn)熱基因解偶聯(lián)蛋白-1(UCP-1)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(PCG1α)等表達上調(diào) ^[ 39 ]，提示非奈利酮可能參與脂肪組織的能量代謝過程。

局部MR拮抗作用可能是治療DR的新選擇。Goto-Kakizaki(GK)大鼠是1種2型糖尿病模型大鼠，MRA可以通過上調(diào)編碼血管通透性相關(guān)的基因(如Hey1、Vldlr、Pten、Slc7a1、Tjp1、Dlg1和Sesn2等)，降低GK大鼠DR的炎癥、血管滲出和水腫等，還可以促使膠質(zhì)細胞中離子和水通道的分布正常化 ^[ 26 ]。非奈利酮可以降低促炎介質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、IL-1β的表達，減少新生血管的形成、血管滲漏，增加視網(wǎng)膜中具有抗炎作用的調(diào)節(jié)T細胞的數(shù)量 ^[ 40 ]。ReFineDR/DeFineDR臨床試驗研究結(jié)果顯示非奈利酮可以延緩非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)的臨床進展，并且具有降低威脅視力事件的趨勢，非奈利酮治療后需要眼科干預(yù)的風(fēng)險顯著降低 ^[ 41 ]，以上研究結(jié)果表示，非奈利酮有望為DR患者提供'心-腎-眼'三方位保護。

第一、第二代甾體類MRA具有降壓作用，而非奈利酮對血壓影響較小。非奈利酮發(fā)揮心腎保護作用的機制主要是抗炎、抗纖維化，而非依賴于血流動力學(xué) ^[ 25 ]。動物研究發(fā)現(xiàn)腦組織中合成的醛固酮在血壓調(diào)節(jié)和鈉負荷誘導(dǎo)的高血壓進展方面十分重要，甾體類MRA可以透過血腦屏障與腦組織中MR結(jié)合發(fā)揮降壓作用，而非奈利酮不能進入腦組織 ^[ 42 ]。另外，MR作為1種壓力調(diào)節(jié)劑，在邊緣回路中大量表達，尤其是海馬體。MR功能相對較低的個體對抑郁癥易感性更高，慢性應(yīng)激和抑郁狀態(tài)可以下調(diào)MR。妊娠期抑郁癥與胎盤組織中NR3C2(編碼MR的基因)CpG_24位點DNA甲基化降低有關(guān)，抑制了MR對醛固酮的反應(yīng)性，均提示MR為緩解抑郁及認知障礙提供了潛在治療靶點 ^{[ 43 , 44 ]}。

五、非奈利酮的安全性

在安全性方面，第三代非甾體MRA與第一、第二代甾體類MRA相比安全性更高 ^[ 10 ]。螺內(nèi)酯、依普利酮、非奈利酮與心臟、腎臟的分布比例分別為1∶6、1∶3、1∶1，而且非奈利酮對雄激素和孕激素受體親和力更低，半衰期短，因此性激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險更低，更有利于患者的長期維持治療 ^[ 45 ]。

第一代甾體類MRA螺內(nèi)酯雖在臨床上廣泛應(yīng)用，但其高鉀血癥風(fēng)險，特別是在慢性腎功能不全患者中的高血鉀風(fēng)險不容忽視。ARTS研究中，非奈利酮與螺內(nèi)酯相比，降低BNP/NT-ProBNP的療效相當(dāng)，但高鉀血癥發(fā)生率更低 ^[ 4 ]。FIDELIO-DKD對非奈利酮的高鉀血癥風(fēng)險做出了詳細分析 ^[ 45 ]，隨訪期間非奈利酮組有21.4%患者出現(xiàn)輕度高鉀血癥(>5.5 mmol/L)，安慰劑組為9.2%。2組出現(xiàn)中度高鉀血癥(>6.0 mmol/L)的比例分別為4.5%和1.4%。出現(xiàn)高鉀血癥的獨立危險因素包括基線血鉀水平、eGFR下降、高UACR、年齡、女性、聯(lián)用β受體阻滯劑等 ^[ 45 ]。研究還證明，基線聯(lián)合應(yīng)用RAASi不會增加高鉀血癥的風(fēng)險，但治療時仍需考慮個體差異，密切監(jiān)測血鉀水平 ^[ 45 ]。此外，臨床上常見與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)降糖藥物聯(lián)合，由于SGLT-2i排鈉作用對RAAS反饋性激活，從而間接促進尿鉀排泄 ^[ 10 ]，在藥物作用機制上非奈利酮與SGLT-2i聯(lián)用可能減少發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險，然而尚需要更多臨床循證證據(jù)支持。

此外，F(xiàn)IDELIO-DKD研究觀察到在應(yīng)用非奈利酮早期出現(xiàn)一過性eGFR下降，在第4個月時較安慰劑組差異最大，隨后eGFR變化曲線斜率放緩，最終表現(xiàn)為長期延緩eGFR下降作用，且這一變化曲線與血鉀波動平行，與安慰劑組相比，非奈利酮組在4個月時平均血鉀上升0.23 mmol/L，隨后血鉀波動逐漸趨于穩(wěn)定 ^[ 45 ]。非奈利酮應(yīng)用早期eGFR下降的機制尚不明確，推測機制可能涉及腎臟的球管平衡和管球反饋。入球小動脈與出球小動脈對MR過度激活的敏感性不同，由此導(dǎo)致的腎小球囊內(nèi)壓改變亦不相同，引起短期內(nèi)泌鉀減少和eGFR一過性下降。但從遠期來看，非奈利酮具有抗炎、抗纖維化作用，對腎臟發(fā)揮保護作用。臨床醫(yī)生在應(yīng)用非奈利酮時，仍要密切監(jiān)測血鉀和肌酐的變化，尤其是在初次或早期應(yīng)用時。

六、非奈利酮與其他心腎獲益藥物的聯(lián)合應(yīng)用

近年來2型糖尿病腎病的治療藥物研究不斷進展，RAASi、SGLT2i、胰升糖素樣肽受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)等具有心腎獲益證據(jù)的藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用，非奈利酮與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果備受關(guān)注。 Meta分析表明，MRA與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)用能進一步降低尿白蛋白排泄率、UACR，聯(lián)用非奈利酮時高鉀血癥發(fā)生率顯著低于聯(lián)用第一、第二代MRA ^[ 46 ]。非奈利酮聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2i或GLP-1RA可以觀察到UACR降低獲益更明顯，心血管事件發(fā)生風(fēng)險更低 ^[ 47 ]。CONFIDENCE試驗(NCT05254002)結(jié)果將證明非奈利酮單用和聯(lián)用恩格列凈對UACR降低程度的影響及藥物安全性與耐受性的區(qū)別 ^[ 48 ]。在大鼠實驗中，非奈利酮和恩格列凈聯(lián)合應(yīng)用可有效降低高血壓合并蛋白尿小鼠的死亡率，減少蛋白尿、收縮壓、血肌酐、血尿酸水平，對心肌纖維化具有劑量依賴性保護作用，腎小管損傷標(biāo)志物腎損傷分子-1(kidney injury molecular-1, KIM-1)、組織金屬蛋白酶抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1, TIMP-1)表達顯著降低 ^[ 49 ]。在FIDELIO-DKD試驗中，聯(lián)合應(yīng)用GLP-1RA亞組分析顯示UACR降低更明顯(聯(lián)用時降低37%，單用非奈利酮為31%) ^[ 28 ]。綜上，非奈利酮聯(lián)合ACEI/ARB、SGLT-2i、GLP-1RA在心腎疾病中具有雙重保護作用，而相互作用的分子機制有待進一步探究。

七、展望

2型糖尿病、CVD、CKD三種疾病之間存在密切的相互作用，在高糖-脂毒性、胰島素抵抗、RAAS過度激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和能量代謝障礙、氧化應(yīng)激和慢性炎癥等共同的病理機制作用下相互加劇。因此2023年12月，美國心臟學(xué)會(American Heart Association, AHA)首次提出'心血管-腎臟-代謝綜合征(cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM)'的全新概念 ^[ 50 ]，在治療方案選擇上更加側(cè)重綜合管理和心腎結(jié)局獲益。在這一過程中，RAAS和MR的激活發(fā)揮重要作用，同時也是新藥物研發(fā)的潛在靶點。目前，直接腎素抑制劑類藥物已在部分國家地區(qū)上市，除降壓作用外，糖尿病腎病適應(yīng)證正在我國開展Ⅱ期臨床試驗(SPH3127)。內(nèi)皮素受體拮抗劑(zibotentan)可有效降低CKD患者的蛋白尿 ^[ 51 ]，為該領(lǐng)域的治療提供新選擇，其與MRA的聯(lián)合應(yīng)用前景有待進一步探索。

八、小結(jié)

非奈利酮是為2型糖尿病合并CKD、CVD的患者提供心腎雙重獲益的第三代高選擇性非甾體類MRA，通過抑制氧化應(yīng)激、阻斷炎癥及纖維化過程等多種通路發(fā)揮作用，非奈利酮基于DHP母體和特殊側(cè)鏈的分子結(jié)構(gòu)，使其發(fā)揮更強大的MR拮抗作用，同時高鉀血癥、性激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有良好的療效性與安全性，更有益于2型糖尿病合并CKD、CVD的患者啟動并維持治療，實現(xiàn)心腎獲益。

參考文獻 （略）