【原】下篇白虎湯的實(shí)驗(yàn)研究/第二章白虎湯中組成中藥的藥理研究/甘草

火帝養(yǎng)生_WSH 2025-01-02 發(fā)布于云南

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第三節(jié)甘草

一、對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

甘草酸單胺(AG)濃度為1.5x10^-7和 3 x10^-7mol/L時(shí)，增加H-TdR摻入大鼠淋巴細(xì)胞DNA的抑制率。并發(fā)現(xiàn)甘草甜素濃度為4x10^-11mol/L時(shí)，可顯著降低TXA?的釋放，提示AG的免疫抑制作用與其影響TXA2的釋放有關(guān)。甘草中抑制免疫反應(yīng)的另一類物質(zhì)為非甘草次酸的苷元糖蛋白(LX)。給小鼠用枯草桿菌α淀粉酶免疫注射時(shí)，于免疫前后各10天，給小鼠靜脈注射LX2mg/鼠，發(fā)現(xiàn)了免疫前后2~3天明顯抑制IgG的生成。LX對(duì)免疫的抑制可能與其對(duì)免疫記憶細(xì)胞產(chǎn)生抑制有關(guān)。[31LX除抑制抗體生成之外，尚能抑制組胺生成。[3]給小鼠腹腔注射2.0mg/kgLX，對(duì)免疫記憶細(xì)胞產(chǎn)生同樣也有抑制作用。此外，甘草含有增強(qiáng)免疫的成分LH-1(主要含有葡聚糖)，給小鼠靜脈注射250mg/kg時(shí)，對(duì)二硝基苯-枯草桿菌α-淀粉酶(DNP-BaA)引起的繼發(fā)性免疫反應(yīng)有促進(jìn)作用。按500mg/kg靜脈注射，LH-1可提高小鼠免疫記憶細(xì)胞生成量，由此看來(lái)，甘草中含有兩類影響免疫功能的物質(zhì)，可見甘草制劑的加工方法至關(guān)重要。

二、抗病毒作用

臨床研究表明，給艾滋病患者連續(xù)30天靜脈注射400~1600mg甘草甜素，可使部分患者血清中病毒抗原濃度降至測(cè)不出水平，表明甘草甜素可能抑制HIV病毒的復(fù)制，離體實(shí)驗(yàn)證明，甘草甜素可抑制HIV在CD靶細(xì)胞上致細(xì)胞毒樣作用(空斑形成)，抑制50%空斑形成的濃度為0.15mmol/L完全抑制的濃度為0.6mmol/L。甘草甜素并未直接影響逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。進(jìn)一步研究證明，甘草甜素濃度在0.075~0.6mmol/L時(shí)，對(duì)HIV-1在CD。細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制呈劑量依賴性抑制，而甘草甜素對(duì)HIV-1復(fù)制的抑制是由于其對(duì)蛋白激酶C(PKC)的抑制所致。此外，甘草甜素干擾病毒與細(xì)胞的結(jié)合。也是其抗HIV的機(jī)制之一。因?yàn)樵陔x體濃度為1.2mmol/L時(shí)，甘草甜素明顯抑制了同位素標(biāo)記的HIV-1病毒顆粒與CD，細(xì)胞的結(jié)合。在同樣濃度下，甘草甜素同樣抑制巨噬細(xì)胞的形成，表明HIV病毒細(xì)胞毒樣作用受到抑制。

甘草多糖(GPS)濃度為32.8μg/ml時(shí)，對(duì)水泡性口腔病毒(VSV)，腺病毒Ⅲ(AdVⅢ)，單純皰疹病毒I型(HSV-I)和牛痘病毒(VV)均有明顯抑制作用，能顯著抑制細(xì)胞病變發(fā)生，使組織培養(yǎng)細(xì)胞得到保護(hù)。

三、皮質(zhì)激素樣作用

(一)糖皮質(zhì)激素樣作用

皮下注射烏拉爾甘草水提物1.77g/kg和2.36g/kg，對(duì)巴豆油引起的小鼠耳廓炎癥，腹腔注射冰醋酸引起小鼠腹腔滲出性炎癥及棉球肉芽腫皆有明顯的抑制作用。但對(duì)去腎上腺小鼠，甘草水提物失去抗炎作用，說(shuō)明其抗炎作用與垂體腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān),”給小鼠皮下注射黃甘草的水提取物1.38g/kg和2.76g/kg時(shí)，對(duì)上述各種炎癥也有相似的抗炎作用?！备骨蛔⑸涓什萏鹚?0mg/kg，對(duì)大鼠甲醛性足腫脹有明顯抑制作用。二氫琥珀酸、甘草次酸按4~16mg/kg給藥，對(duì)大鼠棉球肉芽腫的抑制作用呈明顯的量效關(guān)系，其作用強(qiáng)度與1~4mg/kg可的松作用相當(dāng)，每日給輕型的艾迪生病人肌內(nèi)注射1.25mg可的松，從測(cè)定尿皮質(zhì)酮的第三天起，每日同時(shí)肌內(nèi)注射甘草甜素160mg，結(jié)果使尿中游離型17-羥皮質(zhì)酮排出量增加，而結(jié)合型17-羥皮質(zhì)酮卻降低，但總排出量無(wú)變化。健康人每日連續(xù)肌內(nèi)注射甘草甜素80mg，尿中17-羥皮質(zhì)酮的排出量也有相似改變，總17-羥皮質(zhì)酮值稍有降低的傾向，上述表明甘草甜素能增強(qiáng)和延長(zhǎng)皮質(zhì)激素的作用。

(二)鹽皮質(zhì)激素樣作用

甘草流浸膏和甘草甜素對(duì)艾迪生病均有治療作用，對(duì)輕型艾迪生病人，甘草制劑具有去氧皮質(zhì)酮樣作用，即有儲(chǔ)水，留鈉和排鉀作用。但甘草制劑對(duì)重癥艾迪生癥病人和兩側(cè)腎上腺切除大鼠均無(wú)改善水電解質(zhì)平衡作用。上述表明，只有在鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)和糖皮質(zhì)激素(氫化可的松)存在條件下，甘草制劑才表現(xiàn)出皮質(zhì)激素樣作用。甘草具有皮質(zhì)激素樣作用機(jī)制，可能主要由于甘草次酸抑制了肝中△⁴-5β-還原酶，從而延緩了皮質(zhì)激素代謝速率和延長(zhǎng)了皮質(zhì)激素的作用時(shí)間及作用強(qiáng)度。整體實(shí)驗(yàn)表明，給大鼠連續(xù)7天注射甘草次酸2mg/kg，40~50mg/kg，另一批連續(xù)14天肌內(nèi)注射甘草甜素5mg/kg,50mg/kg和500mg/kg。末次給藥后斷頭處死，取肝提取△⁴-5β-還原酶和Δ⁴ -5α-還原酶，測(cè)定這兩種酶對(duì)睪丸酮、醛固酮和皮質(zhì)醇的代謝活性。結(jié)果表明，在上述劑量下，甘草次酸對(duì)△⁴-5β-還原酶的活性呈明顯的抑制作用，且有量效關(guān)系。但對(duì)△⁴-5α-還原酶活性卻有明顯刺激作用。甘草甜素只有大劑量組對(duì)△⁴-5β-還原酶才有明顯的抑制作用，但其抑制作用也遠(yuǎn)不如相同劑量的甘草次酸強(qiáng)，其對(duì)△⁴-5α-還原酶活性亦呈刺激作用。

四、鎮(zhèn)咳祛痰作用

口服給予小鼠甘草黃酮(FG)100~250mg/kg、甘草流浸膏(EG) 250mg/kg和500mg/kg及甘草次酸(GA)20mg/kg對(duì)氨水和二氧化硫引起的小鼠咳嗽均有鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度順序?yàn)镚A>FG >EG。上述三種甘草制劑在所用劑量下也均有祛痰作用。甘草次酸膽堿鹽皮下注射1mg/kg能抑制豚鼠吸入氨水所致的80%的咳嗽發(fā)作，其效力與皮下注射可待因1mg/kg無(wú)差異，且對(duì)電刺激喉上神經(jīng)所致的咳嗽也有明顯的鎮(zhèn)咳作用。在與本藥相同劑量水平時(shí)，氧化可的松也顯示鎮(zhèn)咳作用，但劑量曲線與甘草明顯不同，并且對(duì)刺激貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽無(wú)效，因此甘草的鎮(zhèn)咳機(jī)制與抗炎作用無(wú)關(guān)，其鎮(zhèn)咳作用可能是通過(guò)中樞途徑。甘草還能通過(guò)促進(jìn)咽喉及支氣管的分泌，使痰容易咳出，呈現(xiàn)祛痰鎮(zhèn)咳作用。也有人認(rèn)為甘草制劑服用后能覆蓋發(fā)炎的咽喉黏膜，緩和炎癥對(duì)它的刺激，從而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，另外，給豚鼠腹腔注射甘草煎劑，對(duì)反復(fù)應(yīng)用異丙腎上腺素引起的豚鼠β受體數(shù)減少有抑制作用。甘草的鎮(zhèn)咳作用是通過(guò)中樞產(chǎn)生的。它促進(jìn)痰液分泌和支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，腎上腺素和ATP均能加強(qiáng)槲皮素的促纖毛運(yùn)動(dòng)，纖毛運(yùn)動(dòng)的加強(qiáng)在血液濃度高峰1h內(nèi)逐漸出現(xiàn)。提示槲皮素可能是通過(guò)抑制體內(nèi)兒茶酚胺的代謝而間接作用。本品能延長(zhǎng)腎上腺素對(duì)氣管的擴(kuò)張作用。能抑制致敏豚鼠肺組織胺及SRS-A的釋放。甘草次酸對(duì)5-HT等物質(zhì)引起的支氣管痙攣有保護(hù)作用。

五、消化系統(tǒng)作用

(一)抗?jié)冏饔?/h3>
給大鼠按250mg/kg皮下注射或十二指腸給藥，對(duì)結(jié)扎幽門形成的實(shí)驗(yàn)性潰瘍有明顯抑制作用，并使胃液量，總酸度和游離酸度均降低。給辛可芬所致消化性胃潰瘍的犬，每日灌服甘草粉6~8g，可使60%犬出現(xiàn)潰瘍減輕和瘢痕化。甘草對(duì)醋酸誘發(fā)的大鼠慢性胃潰瘍不僅能抑制胃酸的分泌同樣也能促進(jìn)潰瘍的愈合。18-β-甘草次酸半琥珀酸雙鈉鹽，即生胃酮曾在歐洲廣泛應(yīng)用于臨床治療胃潰瘍，它既不抑制胃酸的分泌，也不干擾組織胺的作用，但能與胃蛋白酶結(jié)合而降低其活性。甘草總黃酮成分FM1。是甘草中另外一類抗?jié)冏饔糜行С煞?。給大鼠按100mg/kg口服給藥，能完全抑制結(jié)扎幽門引起的大鼠胃潰瘍形成，對(duì)乙酰膽堿和組胺引起的胃液分泌有抑制作用。給形成瘺管的大鼠腹腔注射200mg/kgFM時(shí)，可使胃液分泌減少，但對(duì)組胺脫羧酶活性和血中促胃泌素的濃度均無(wú)明顯影響。故說(shuō)明FM1。抑制胃液分泌的機(jī)制不是抑制促胃泌素的釋放或使組胺酸脫羧酶失活的緣故，可能系其對(duì)胃內(nèi)壁細(xì)胞的直接作用，另外甘草抗?jié)兣c改善胃潰瘍面環(huán)境、吸附鹽酸、改變胃酸胃液濃度有關(guān)、并能抑制H⁺，K⁺-ATP酶的活性。
(二)調(diào)節(jié)平滑肌運(yùn)動(dòng)作用
甘草對(duì)胃平滑肌有解痙作用，給家兔灌胃400mg/kg甘草液，胃平滑肌運(yùn)動(dòng)逐漸減弱，30min后胃運(yùn)動(dòng)幾乎完全停止。FM10濃度為2x10^-4mol/L時(shí)，對(duì)離體豚鼠腸管呈解痙作用。FM1。和異甘草素等黃酮化合物在10^-5mol/L時(shí)，對(duì)乙酰膽堿、氯化鋇和組胺所引發(fā)的腸痙攣有解痙作用，除去甘草甜素的甘草黃酮制劑(FM1∞)可用于抗?jié)?，且無(wú)不良反應(yīng)。

六、解毒作用

給小鼠灌服敵敵畏甘草煎劑混合液0.18ml/次，結(jié)果表明，甘草可降低敵敵畏對(duì)小鼠的毒性，使死亡率顯著下降，機(jī)制可能與吸附作用，抗乙酰膽堿作用，葡萄糖醛酸結(jié)合作用有關(guān)。[4]甘草甜素、GL、GULE 甘草酸胺等均有解毒作用。其作用是通過(guò)物理、化學(xué)方式沉淀、吸附、加強(qiáng)肝臟解毒功能等途徑實(shí)現(xiàn)的。甘草可沉淀生物堿(如奎寧)。甘草甜素在肝臟分解為甘草次酸和葡萄糖醛酸，后者與毒物結(jié)合而解毒。甘草次酸有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，并改善垂體-腎上腺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。甘草鋅可通過(guò)誘導(dǎo)金屬硫蛋白(MT)降低順鉑毒性，成為抗癌藥的減毒劑。

七、抗心律失常作用

按4.8g/kg腹腔注射炙甘草提取液30min后，對(duì)三氯甲烷誘發(fā)小鼠室顫、腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常、烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，氯化鋇和毒毛旋花子苷K誘發(fā)豚鼠心律失常均有抑制作用，并能減慢心率、延長(zhǎng)麻醉大鼠心電的P-R和Q-T間期,”給大鼠腹腔注射18β-甘草次酸 15~41.7mg/kg時(shí)，對(duì)三氯甲烷-腎上腺素誘發(fā)家兔室性心律失常有抑制作用。能延長(zhǎng)氯化鈣所致的大鼠室性心律失常出現(xiàn)的時(shí)間，并能減慢大鼠和家兔心率、可部分對(duì)抗異丙腎上腺素的心率加快作用。采用培養(yǎng)心肌細(xì)胞藥物性心律紊亂模型，觀察描記到炙甘草注射液具有明顯的負(fù)性頻率作用，而無(wú)正性肌力作用;在加大劑量時(shí)細(xì)胞簇的搏動(dòng)頻率和幅度隨藥物劑量的增加而下降，當(dāng)藥物劑量增加到有效濃度3倍以上時(shí)有90%的搏動(dòng)點(diǎn)出現(xiàn)停搏現(xiàn)象。對(duì)哇巴因、烏頭堿、地高辛、氯化鈣四種藥物均因K*、Na⁺、Ca⁺離子濃度發(fā)生變化而造成的心肌細(xì)胞節(jié)律紊亂，炙甘草注射液有明顯的對(duì)抗作用，推測(cè)炙甘草具有慢鈣通道的阻滯作用。炙甘草對(duì)藥物誘發(fā)各種節(jié)律紊亂、顫動(dòng)、扭動(dòng)、不規(guī)則搏動(dòng)等均顯示不同程度的對(duì)抗作用。炙甘草能提高心肌細(xì)胞的ADP酶，降低cAMP含量，因而只能促進(jìn)ATP分解而不能增加ATP合成，這可能是其有負(fù)性頻率作用而無(wú)正性肌力作用的原因。

八、降血脂作用

連續(xù)5天肌注甘草甜素10mg/kg，對(duì)患實(shí)驗(yàn)性高血脂癥家兔有明顯降脂作用，可使血漿膽固醇和甘油三酯含量明顯降低。另有報(bào)道，小量甘草甜素(2mg/天)可使實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔的血膽固醇降低，動(dòng)脈粥樣硬化程度減輕。大量(20mg/天)能抑制大動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。更大劑量(40mg/天)時(shí)反而無(wú)效。離體實(shí)驗(yàn)證明，甘草甜素濃度為0.06~0.5mmol/L時(shí)，可抑制³H-醋酸和³H-亞油酸摻人平滑肌細(xì)胞中脂質(zhì)的合成;即甘草甜素可抑制微粒體膽固醇的形成，在上述濃度下，甘草甜素對(duì)大鼠游離脂肪酸摻入膽固醇合成有抑制作用。

九、抗腫瘤作用

給大鼠腹腔注射甘草次酸及其衍生物3-o-18-a甘草次酸80mg/kg，對(duì)Oberling -Guerin骨髓瘤具有抑制作用，其作用與可的松50mg/kg作用相同。此外，上述甘草次酸衍生物對(duì)小鼠白血病也有抑制作用。甘草甜素可預(yù)防DEN誘發(fā)的肝癌前病變，并有明顯劑量效應(yīng)。并可預(yù)防黃曲霉、多氧化聯(lián)苯，3^'-甲基-4-二甲基-氨基偶氮苯致小鼠肝損害及肝癌，還可以抑制N-乙基-N^'-硝基-N-亞硝基胍致小鼠十二指腸腺癌。甘草甜素還可抑制子宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)。甘草酸單胺鹽可對(duì)抗喜樹堿毒性，但不降低其抗癌作用。

十、保肝作用

給大鼠肌注甘草甜素30mg/只或甘草次酸7.5mg/只，對(duì)四氯化碳引起的肝硬化發(fā)生有抑制作用，可使肝膠原蛋白和血清γ-球蛋白含量降低，并使SGPT水平下降，表明甘草甜素和甘草次酸可抑制肝纖維組織增生和減輕間質(zhì)炎癥反應(yīng)。病理組織學(xué)檢查也證明，甘草甜素和甘草次酸可使肝壞死和氣球樣變性明顯減輕，尤其以甘草甜素的作用更為明顯,“預(yù)先2天口服給予甘草類黃酮(GF)200mg/kg，能顯著降低CCI。所致血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶活性升高及肝內(nèi)丙二醛含量的增加，其作用顯依賴性,”甘草酸(GF)具有抗補(bǔ)體和抗炎作用，能誘導(dǎo)干擾素和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，它能促進(jìn)HbeAg消失導(dǎo)致HbeAb產(chǎn)生，保護(hù)肝細(xì)胞和激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。

十一、抗氧化作用

甘草黃酮(FG)具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)G2.8~25μg/ml可明顯抑制小鼠肝勻漿在溫孵過(guò)程中丙二醛(MDA)升高;FG0.265~26.5μg/ml或2.58~25.8μg/ml分別對(duì)堿性二甲基亞礬或黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)生成的0;及OH·有明顯的清除作用，證明FG有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。[*9]