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高血壓是全球范圍內(nèi)心血管疾病發(fā)病率和死亡率逐年上升的一個(gè)重要原因，據(jù)流行病學(xué)研究揭示，即便血壓得到良好控制，與高血壓相關(guān)的靶器官損傷依舊持續(xù)存在，而現(xiàn)行降壓藥物的保護(hù)效果尚有限。病理性的血管重塑和功能障礙是導(dǎo)致高血壓血管病變及循環(huán)系統(tǒng)失衡持續(xù)進(jìn)展和惡化的主要因素。有研究指出，血管結(jié)構(gòu)的重塑可能在血壓升高之前就已經(jīng)開始，這可能是高血壓發(fā)生和發(fā)展的原因之一。因此，逆轉(zhuǎn)或改善血管重塑已成為治療高血壓及其引發(fā)的器官損害的關(guān)鍵目標(biāo)。潛陽育陰顆粒（QYYY）在高血壓的臨床治療領(lǐng)域已有二十余載的應(yīng)用歷史，其臨床安全性得到了廣泛認(rèn)可。該藥物能夠協(xié)同作用以降低血壓，減少血壓波動，顯著提升高血壓患者靶器官的保護(hù)作用。先前的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，QYYY能夠改善高血壓患者的血管彈性。盡管如此，其潛在的藥理作用機(jī)制尚未完全明了。近日，一篇名為“Qianyang Yuyin granules alleviate hypertension-induced vascular remodeling by inhibiting the phenotypic switch of vascular smooth muscle cells”的文章詳細(xì)闡述了QYYY對血管重塑的影響和機(jī)制。 圖1 論文首頁 QYYY改善高血壓小鼠的異常血壓升高、血管重塑和炎癥 具體實(shí)驗(yàn)方案見圖2A。經(jīng)過四周連續(xù)注射Ang II微滲透泵后，實(shí)驗(yàn)小鼠的收縮壓與舒張壓顯著高于對照組。QYYY與Entresto均有效抑制了收縮壓與舒張壓的異常升高（圖2B-C）。通過HE、EVG、天狼星紅和Masson染色對腹主動脈進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示血管壁顯著增厚，膠原纖維增多，特別是在內(nèi)膜和中層。同時(shí)，血管中的彈性纖維呈現(xiàn)出斷裂、減少和纏結(jié)的分布模式，而膠原纖維則表現(xiàn)出紊亂。這表明血管失去了彈性，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）無法正常運(yùn)作，血管正在經(jīng)歷重塑。此外，研究觀察到QYYY和Entresto處理顯著減輕了由高血壓引起的血管重塑（圖2D）。TUNEL染色揭示了高血壓小鼠腹主動脈細(xì)胞凋亡水平較高。TGF-β1調(diào)節(jié)纖維化和炎癥反應(yīng)。F4/80染色結(jié)果直接反映了血管病變中巨噬細(xì)胞的浸潤程度，這通常與血管功能受損和重塑進(jìn)程相關(guān)。IHC顯示，高血壓小鼠的腹主動脈存在明顯的纖維化反應(yīng)，并伴有血管炎癥的加劇。藥物治療顯著改善了這些病理變化（圖2E-H）。圖2 QYYY改善了高血壓小鼠的異常血壓升高和血管重塑 QYYY改善高血壓小鼠VSMCs表型轉(zhuǎn)換 在高血壓的進(jìn)展過程中，VSMC的表型轉(zhuǎn)換扮演著至關(guān)重要的角色。阻斷由Ang II引發(fā)的VSMC表型轉(zhuǎn)換，不僅能夠降低血壓，還能改善血管功能，因此，這一過程被視為高血壓治療的潛在靶點(diǎn)。在高血壓小鼠模型的腹主動脈中，研究發(fā)現(xiàn)收縮型平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物α-肌動蛋白（α-SMA）和鈣蛋白酶1（CNN1）表達(dá)減少，而合成型標(biāo)志物骨橋蛋白（OPN）和S100鈣結(jié)合蛋白A4（S100A4）表達(dá)增加，同時(shí)HIF-1α/TWIST1/P-p65信號通路中的蛋白質(zhì)表達(dá)顯著升高（圖3A-B）。而QYYY和Entresto在不同程度上均能改善VSMCs的異常表型轉(zhuǎn)換。IHC測試表明，QYYY能夠改善高血壓小鼠VSMCs的表型轉(zhuǎn)換（圖3C-D）。結(jié)合血壓和血管組織病理學(xué)的分析結(jié)果，QYYY能夠改善由高血壓引起的血管重塑，并顯示出劑量依賴性的改善效果。綜上所述，抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)換可能是其關(guān)鍵的藥理作用機(jī)制。圖3 QYYY抑制了高血壓小鼠腹主動脈中HIF-1α/TWIST1/P-p65信號通路的異常激活，并改善了VSMCs的表型轉(zhuǎn)換 QYYY改善高血壓小鼠腹主動脈異常蛋白模式變化 火山圖揭示，相較于對照組，模型組中下調(diào)的差異表達(dá)蛋白（DEP）數(shù)量為268個(gè)，上調(diào)的DEP數(shù)量為228個(gè)（圖4A）。在血管組織中，與模型組相比，QYYY干預(yù)導(dǎo)致109個(gè)DEP表達(dá)量降低，同時(shí)23個(gè)DEP表達(dá)量增加（圖4B）?？傮w而言，主成分分析（PCA）表明樣本組內(nèi)部及樣本組之間存在差異。此外，PCA還揭示了三組之間蛋白質(zhì)表達(dá)模式的顯著差異（圖4C）。通過層次聚類對DEP進(jìn)行分類和可視化，DEP有效地區(qū)分了各組，這表明QYYY可能對腹主動脈的生物功能產(chǎn)生了影響（圖4D）。GO功能富集氣泡圖顯示DEPs與多種過程存在強(qiáng)烈的相關(guān)性，包括cGMP代謝、補(bǔ)體激活（經(jīng)典途徑）、平滑肌細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控、肌動蛋白絲束組裝、肌動蛋白絲團(tuán)組織、炎癥反應(yīng)的正調(diào)控、細(xì)胞-基質(zhì)連接組裝以及細(xì)胞-基質(zhì)粘附（圖4E）。這些發(fā)現(xiàn)暗示QYYY可能在調(diào)控平滑肌的收縮與舒張、VSMC表型轉(zhuǎn)換、血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性、力學(xué)性能以及炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著作用。在VSMCs中，表型轉(zhuǎn)換伴隨著從線粒體氧化磷酸化到有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變，以迅速提供高能量水平，滿足細(xì)胞增殖和生物合成的需求。研究還發(fā)現(xiàn)，受QYYY影響的關(guān)鍵DEP參與能量代謝相關(guān)途徑，尤其是脂肪酸代謝和糖酵解（圖4F）。因此，研究者推測QYYY改善了高血壓小鼠異常的能量代謝和VSMCs的表型轉(zhuǎn)換。圖4 QYYY改善了高血壓小鼠腹主動脈蛋白質(zhì)表達(dá)的異常模式 總之，QYYY能夠抑制HIF-1α/TWIST1/P-p65信號通路的異常激活，改善表型轉(zhuǎn)換，修復(fù)細(xì)胞凋亡與自噬之間的失衡狀態(tài)，有效改善由高血壓引起的血管重塑。Fan Y, Jialiken D, Zheng Z, Zhang W, Zhang S, Zheng Y, Sun Z, Zhang H, Yan X, Liu M, Fang Z. Qianyang Yuyin granules alleviate hypertension-induced vascular remodeling by inhibiting the phenotypic switch of vascular smooth muscle cells. J Ethnopharmacol. 2025 Jan 30;337(Pt 3):118896. doi: 10.1016/j.jep.2024.118896
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