患者女性，77歲，因“反復(fù)雙下肢水腫伴尿泡沫增多2月”入院。

高血壓病史7年；2016年有輸血史。

慢性病容，貧血貌，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢重度凹陷性水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查Hb 79.2g/L，尿蛋白1.8g/d，血肌酐169μmol/L，白蛋白20.4g/L。免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)陰性。C3降低0.58g/L，C4正常0.18g/L，補(bǔ)體H因子136μg/mL，抗H因子抗體陰性。病毒學(xué)血清標(biāo)志物提示HCV抗體陽(yáng)性，且HCV RNA定量為1.31×10⁶IU/ml。骨髓穿刺結(jié)果提示紅系巨幼改變，巨核功能欠佳。為進(jìn)一步明確診斷，接受腎穿刺活檢。

免疫熒光32個(gè)腎小球，IgG（3 ）、C3 (3 )、IgG3（3 ）、C1q(2 )、 kappa ( )、Lambda (-)彌漫、球性、系膜區(qū)及毛細(xì)血管襻、融合團(tuán)塊狀分布（圖1）；光鏡43個(gè)腎小球，11個(gè)球性硬化；腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)中-重度增生，毛細(xì)血管襻成分葉狀，系膜基質(zhì)節(jié)段性插入，基底膜增厚，形成雙軌；毛細(xì)血管襻受壓，閉塞；上皮下，內(nèi)皮下及系膜區(qū)有嗜復(fù)紅蛋白沉積；腎小管空泡和顆粒變性，萎縮面積約15%；腎間質(zhì)多灶炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈壁節(jié)段玻璃樣變，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。符合膜增生性腎小球腎炎的表現(xiàn)（圖2）；電鏡下系膜區(qū)及內(nèi)皮下無(wú)結(jié)構(gòu)電子致密物沉積（圖3）。腎臟病理行免疫組化：剛果紅染色(-)；膠原Ⅲ(-)；纖維連接蛋白(-)，HCV (-)。

圖1 患者免疫熒光檢查結(jié)果（×400）

1A: IgG(3 )；彌漫，球性，沿著毛細(xì)血管襻顆粒樣沉積；及部分系膜區(qū)與毛細(xì)血管襻沉積融合成團(tuán)塊狀；1B: IgG3（3 ）同IgG分布；1C: Kapaa ( )， 彌漫，球性，顆粒狀，毛細(xì)血管襻及部分系膜區(qū)分布；1D: Lambda (-)。

圖2患者腎臟組織活檢光鏡檢查結(jié)果

2A.PAS染色；2B.PASM染色

圖3患者腎臟組織活檢電鏡檢查結(jié)果

3A.1500×；3B.15000×

最終病理診斷為單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎（PGNMID）IgG3-κ型?；颊叽嬖诨顒?dòng)性丙肝，接受索磷布韋維帕他韋片抗丙肝治療2個(gè)月后丙肝RNA轉(zhuǎn)陰。后隨訪半年，患者腎功能持續(xù)惡化，血肌酐升高至405μmol/L，蛋白尿無(wú)緩解（反復(fù)胸腔積液并尿量減少，24小時(shí)尿量為400ml，尿蛋白定量為1.3g/d），最終進(jìn)入ESRD而接受血液透析治療。

2004年由Nasr最先回顧性分析了PGNMID這一少見(jiàn)的腎小球疾病。

（1）僅有一種免疫球蛋白沉積，可以是IgG、IgM或IgA。

（2）單一亞型的免疫球蛋白沉積。

（3）輕鏈為60% Kappa或40% Lambda。

（4）電鏡下無(wú)序的電子致密物主要分布在系膜區(qū)、內(nèi)皮下，可伴/不伴上皮下沉積，少數(shù)情況下可見(jiàn)晶格狀的沉積物及散在分布的12-21nm細(xì)纖維絲或微管狀物。

（5）血中未檢測(cè)到冷球蛋白。臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)蛋白尿，半數(shù)以上達(dá)腎病范疇，絕大多數(shù)存在鏡下血尿，2/3伴腎功能不全。大部分患者在病情發(fā)展過(guò)程中逐步存在血清補(bǔ)體C3、C4的逐步下降，C3下降更多見(jiàn)且明顯。

本例是一少見(jiàn)的單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎（PGNMID IgG3-κ型）合并活動(dòng)性丙型肝炎。

（1）老年女性，慢性病程，輕度蛋白尿及貧血，后病情快速進(jìn)展出現(xiàn)大量尿蛋白、血肌酐進(jìn)行性增高，同時(shí)補(bǔ)體C3，C4逐步進(jìn)行性下降，補(bǔ)體H因子水平低；

（2）丙肝病毒RNA復(fù)制活躍，追溯病史發(fā)現(xiàn)尿蛋白在丙型病毒性肝炎確診后半年，血冷球蛋白定性實(shí)驗(yàn)陰性；

（3）骨髓穿刺，血尿免疫固定電泳，游離輕鏈均未見(jiàn)明顯M蛋白；

（4）腎穿刺免疫熒光主要為IgG3k的單克隆沉積，光鏡為MPGN，電鏡下主要為無(wú)電子致密物在內(nèi)皮下及系膜區(qū)無(wú)序沉積。從臨床生化的改變、補(bǔ)體水平的變化、腎臟病理特點(diǎn)等符合PGNMID的診斷。

有意思的是，該患者蛋白尿緊隨丙型病毒性肝炎后出現(xiàn)，自2019年下半年開(kāi)始，病情短時(shí)間內(nèi)惡化，腎病范圍內(nèi)蛋白尿伴有肌酐進(jìn)行性升高。從病史發(fā)展來(lái)看，該患者腎臟病變與HCV感染密切相關(guān)。HCV相關(guān)腎損害，其腎臟病理主要表現(xiàn)為MPGN和MN，當(dāng)表現(xiàn)為MPGN時(shí)，一般情況下存在血冷球蛋白陽(yáng)性，而這例患者反復(fù)多次檢查冷球蛋白為陰性。對(duì)于丙型肝炎病毒相關(guān)腎損害，機(jī)制尚不完全清楚。HCV導(dǎo)致的B細(xì)胞克隆增殖一般是多克隆性的，基于此病例是單克隆性的，很可能是IgG3克隆增殖在發(fā)病過(guò)程中占主要地位，而IgG3本身的免疫學(xué)特性，很可能在疾病初期HCV感染的刺激導(dǎo)致多克隆增殖，但后期因?yàn)镮gG3很強(qiáng)的補(bǔ)體激活能力導(dǎo)致IgG1、IgG2、IgG4、IgG3λ消化或從腎小球清除。

PGNMID發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，因人而異，我們推測(cè)該患者致病過(guò)程很可能是HCV感染-B細(xì)胞的克隆增殖-PGNMID IgG3κ-補(bǔ)體激活-病理?yè)p傷-蛋白尿及腎功能損害。查閱文獻(xiàn)，目前尚無(wú)HCV感染導(dǎo)致的PGNMID IgG3κ的報(bào)道。

文獻(xiàn)報(bào)道，PGNMID患者RAS抑制劑可以起到一定的治療作用。因此該患者初期接受了RAS抑制劑治療，但效果欠佳，最終快速進(jìn)展為ESRD。

本例“PGNMID(IgG3κ)合并活動(dòng)性丙型肝炎”，半年內(nèi)患者腎功能進(jìn)行性惡化，最終進(jìn)入維持性血液透析。該病例提醒我們臨床上遇到中老年患者，出現(xiàn)蛋白尿，腎功能短期惡化，需仔細(xì)追問(wèn)病史，同時(shí)在腎活檢免疫熒光檢查中完善免疫球蛋白不同亞型及輕鏈染色，減少漏誤診。