α-羥基酮是一種常見(jiàn)的化合物結(jié)構(gòu)，在有機(jī)合成中非常重要，廣泛存在于眾多生物相關(guān)的分子和藥物分子中(圖 1)。手性α-羥基酮是一些生物活性分子的重要組成部分，是重要的手性助劑，也是構(gòu)建1,2-二醇和1,2-氨基醇等精細(xì)化學(xué)品的有用中間體。在很多藥物分子中，α-羥基酮中羥基的絕對(duì)構(gòu)型會(huì)造成該分子生物活性的差異。

所以，如何有效構(gòu)建高ee值的α-羥基酮類(lèi)化合物是化學(xué)界一直以來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前，科學(xué)家們已經(jīng)探索了幾種不對(duì)稱(chēng)合成α-羥基酮的方法，通常涉及C?C鍵或C?O鍵的形成。

圖 1 相關(guān)的天然產(chǎn)物或藥物分子（來(lái)源：ACS Catal.）

福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所房新強(qiáng)課題組選用α-羥基烯酮底物和Noyori-Ikariya類(lèi)型的釕催化劑，實(shí)現(xiàn)了α-羥基酮的不對(duì)稱(chēng)還原異構(gòu)化，使羥基和羰基位置發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。這是一種同時(shí)包括堿促進(jìn)的 α-羥基烯酮的異構(gòu)化和釕催化的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)移氫化過(guò)程，展示了ATH與其他過(guò)程相結(jié)合在解決具有挑戰(zhàn)性的研究課題中的價(jià)值。反應(yīng)得到的高ee值的α-羥基酮產(chǎn)物普遍存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中。

首先，作者選用α-羥基烯酮底物1a作為模板底物，使用Noyori-Ikariya類(lèi)型的Ru/Rh催化劑進(jìn)行條件篩選。如表1所示，在HCO₂H和Et₃N存在下，使用催化劑A進(jìn)行的第一次反應(yīng)嘗試生成了理論產(chǎn)物2a以及P2–P5 (表1, entry 1)。這與作者推測(cè)的結(jié)果相符。從中可以得到的有利信息是：2a以63%的產(chǎn)率和95%的ee值作為主要產(chǎn)物獲得。之后經(jīng)過(guò)一系列對(duì)于催化劑的篩選，不同催化劑的反應(yīng)結(jié)果表明催化劑的選擇對(duì)產(chǎn)物的生成起著至關(guān)重要的作用。

隨后，作者固定催化劑E來(lái)篩選更多的反應(yīng)條件。令人高興的是，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至4小時(shí)后，反應(yīng)以91%的產(chǎn)率獲得97% ee值的理論產(chǎn)物2a (表1, entry 11)。另外，當(dāng)HCO₂H/Et₃N的比例改變?yōu)?:2時(shí)，反應(yīng)的速度顯著降低 (表1, entry 12)。最后，當(dāng)催化劑的當(dāng)量降低至0.5 mol%時(shí)，反應(yīng)中2a的產(chǎn)率僅有50%，并且會(huì)生成43%的飽和二酮P4 (表1, entry 13)。

表1 生成 α-羥基酮類(lèi)化合物的反應(yīng)條件篩選（來(lái)源：ACS Catal.）

在確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了考察，得到了一系列不同取代的α-羥基酮類(lèi)化合物 (圖2, a)。同時(shí)，當(dāng)?shù)孜餅槿〈摩?羥基酮時(shí)，作者使用催化劑D以高產(chǎn)率得到了具有優(yōu)異ee值的還原異構(gòu)化產(chǎn)物 (圖2, b)。當(dāng)進(jìn)一步擴(kuò)大底物范圍為共軛二烯時(shí)，底物的兩個(gè)烯烴單元都有可能發(fā)生轉(zhuǎn)化。但研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用α-羥基烯酮條件篩選中的最優(yōu)條件時(shí)，二烯部分的轉(zhuǎn)化具有高度區(qū)域選擇性，以83%的產(chǎn)率得到 97% ee值的4a產(chǎn)物(圖 2, c)。

圖2 生成α-羥基酮類(lèi)化合物的底物范圍（來(lái)源：ACS Catal.）

具有多個(gè)立體中心的四氫吡喃和四氫呋喃都是許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中的關(guān)鍵骨架。通過(guò)NBS環(huán)化反應(yīng)，作者制備了一種天然產(chǎn)物類(lèi)似物5c。反應(yīng)以4r為起始原料，首先使用ZnBH₄還原生成二醇5a，之后使用NBS環(huán)化生成四氫呋喃5b。脫溴后，作者可以獲得產(chǎn)物5c (圖3-2)。其類(lèi)似于一種從姜中分離出來(lái)的天然產(chǎn)物5d。

圖3 天然產(chǎn)物類(lèi)似物的制備（來(lái)源：ACS Catal.）

此外，我們進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，反應(yīng)在催化劑和底物上都是一級(jí)反應(yīng) (圖 4)。

圖4 動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)（來(lái)源：ACS Catal.）

經(jīng)過(guò)一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，研究人員提出了以下反應(yīng)機(jī)制(圖5, a)。在第一階段，反應(yīng)發(fā)生從1a到1aa的異構(gòu)化。首先，在Et₃N存在下，1a的α-質(zhì)子易于發(fā)生脫質(zhì)子化反應(yīng)并生成I的二醇中間體。I可以異構(gòu)化為II。II和III之間存在共振平衡。III可以質(zhì)子化得到IV。然后IV發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)生成1aa。在異構(gòu)化過(guò)程中，H₂O參與了質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟。DFT計(jì)算表明：在整個(gè)過(guò)程中，總能量勢(shì)壘為17.5 kcal/mol(1a→TS2)，自由能變化為-9.8 kcal/mol (圖5, b)。因此，1a至1aa的異構(gòu)化是可行的。

然后，在第二階段中，釕催化1aa不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)生成2a作為最終產(chǎn)物。DFT計(jì)算表明：反應(yīng)催化劑首先與1a形成絡(luò)合物INT6，其中催化劑的N-H與1a中的羰基形成氫鍵。隨后，INT6經(jīng)歷氫轉(zhuǎn)移過(guò)渡態(tài)TS3，得到中間體INT7。該步驟的能壘為4.4 kcal/mol(INT6→TS3)。INT7通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS4進(jìn)行快速質(zhì)子轉(zhuǎn)移，得到產(chǎn)物2a (圖5, c)。

圖5 可能的機(jī)理及DFT計(jì)算（來(lái)源：ACS Catal.）

博士生董文楠是論文的第一作者，中國(guó)科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所房新強(qiáng)研究員與合肥工業(yè)大學(xué)張琪副研究員為共同通訊作者。這一工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目的支持。