《Frontiers in Neurology》雜志 2023 年4月20日在線發(fā)表意大利Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta,的Elena Anghileri , Bianca Pollo, Paolo Ferroli ,等撰寫的《病例報告：多發(fā)性腦血管內(nèi)乳頭狀內(nèi)皮增生：發(fā)病率、診斷挑戰(zhàn)和治療方法。Case report: Multiple brain intravascular papillary endothelial hyperplasia: incidence, diagnostic challenges, and management approach》（doi: 10.3389/fneur.2023.1115325. ）。

介紹

多發(fā)出血性腦部病變的診斷主要基于臨床放射影像學(xué)特征和組織學(xué)資料。

特別是當(dāng)局限于腦部的血管內(nèi)乳頭狀內(nèi)皮增生（Intravascular papillary endothelial hyperplasia，IPEH），或馬松瘤（Masson's tumor），是一個非常罕見的實體。在本研究中，我們描述了一例多發(fā)性復(fù)發(fā)性腦IPEHs，并提供了診斷階段、治療方法和相關(guān)挑戰(zhàn)的詳細(xì)信息。

多發(fā)出血性腦病變主要由高血壓和腦淀粉樣血管病引起。繼發(fā)原因包括血管畸形、凝血功能障礙、缺血性卒中出血性轉(zhuǎn)化、出血性腫瘤定位（轉(zhuǎn)移瘤或血管腫瘤）、創(chuàng)傷、血管炎、興奮劑藥物或靜脈竇血栓形成(Secondary causes include vascular malformations, coagulopathy, hemorrhagic conversion of ischemic stroke, hemorrhagic neoplastic localizations (metastases or vascular tumors), trauma, vasculitis, stimulant drugs, or sinus venous thrombosis)。腦部血管腫瘤較為罕見，其主要類型見表1。

表1。最重要的腦/頭頸部血管腫瘤。

這種出血性腦病變的臨床放射影像學(xué)特征和組織學(xué)報告是做出診斷所必需的，但組織學(xué)上，由于出血破壞組織，明確的診斷已被證明是困難的。此外，一些血管腫瘤可能具有相似或重疊的形態(tài)特征和免疫表型。

我們描述了一例血管內(nèi)乳頭狀內(nèi)皮增生（IPEH），或馬松瘤（根據(jù)最新修訂的國際血管異常研究學(xué)會（ISSVA）分類，https://www./classification），屬于一種罕見的疾病，主要局限于皮膚和皮下組織。我們的報告值得注意的是，在干擾素-α (IFN-α)和雷帕霉素（mTOR）抑制劑治療的機(jī)制靶點的免疫調(diào)節(jié)下，顱內(nèi)復(fù)發(fā)性多灶性IPEH得到穩(wěn)定。

病例

一名55歲女性，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性神經(jīng)功能障礙。腦部磁共振成像（MRI）顯示出血性右額頂葉病變。當(dāng)出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，隨后的MRI掃描檢測到更多的出血性腦病變。她經(jīng)歷了一系列單發(fā)出血性病變的減瘤手術(shù)。對于任何接受組織病理學(xué)檢查的樣本，最初的結(jié)果都不具有信息性；第2、3次結(jié)果為血管內(nèi)皮瘤（HE）；第四次診斷結(jié)果為IPEH。

給予α干擾素（IFN-α）和西羅莫司治療（ Interferon alpha (IFN-α) and subsequently sirolimus）。兩者的耐受性都很好。臨床和影像學(xué)特征在西羅莫司治療后43個月和首次診斷后132個月保持穩(wěn)定。

一名55歲的白人女性，突然出現(xiàn)左面部-臂肌綜合征（facial-brachial syndrome ）（時間0）。特別是，她的左手感覺障礙，在2天內(nèi)擴(kuò)展到整個手臂和半側(cè)臉，并伴有構(gòu)音障礙。后一種癥狀在幾天內(nèi)消失。患者無頭痛主訴，體溫、血壓、心率、呼吸等生理參數(shù)正常。她的既往醫(yī)學(xué)和社會心理史以及家族健康史無顯著差異。臨床發(fā)病4天后進(jìn)行的腦磁共振成像（MRI）顯示右側(cè)額頂葉出血性病變（圖1A）。10天后，患者行手術(shù)治療，臨床好轉(zhuǎn)；然而，由于出血和纖維蛋白凝塊的存在，組織學(xué)診斷不確定。

圖1。腦部磁共振成像（MRI）和組織病理學(xué)成像。(A)從左至右，每行包括T2和T1加權(quán)圖像（w.i）和精確時間點的組織學(xué)特征。第1行，時間0（發(fā)?。河覀?cè)額頂葉區(qū)可見大的軸內(nèi)出血（T1自發(fā)性高強(qiáng)度）病變，周圍可見腦水腫（T2高信號）。馬松三色染色（原放大x20）顯示部分有組織的血腫被肉芽組織包圍。第二行，時間3個月：發(fā)現(xiàn)3個小的新顱內(nèi)出血灶伴廣泛水腫。左側(cè)額葉病變，如圖所示，切除并行組織病理學(xué)檢查，結(jié)論為血管內(nèi)皮瘤（HE）；特別是，組織形態(tài)的特征是由單一內(nèi)皮細(xì)胞層覆蓋的乳頭狀結(jié)構(gòu)，表達(dá)內(nèi)皮特異性標(biāo)記物CD31 （x20）。第三排，時間4：新的左額葉出血性腫塊被記錄；馬松三色染色（x20）顯示血腫纖維壁和血管增生區(qū)，其乳頭狀結(jié)構(gòu)與HE相符。第四排，時間20：發(fā)現(xiàn)新的右半球小腦出血性病變伴腫塊效應(yīng)。低倍（x10）蘇木精和伊紅染色顯示病灶只有部分組織的血腫。第五行，時間80：圖中顯示左側(cè)矢狀旁額區(qū)出現(xiàn)新的大出血塊，周圍水腫。蘇木精和伊紅染色（x20）顯示具有膠原軸的致密網(wǎng)絡(luò)乳頭狀結(jié)構(gòu)，提示血管內(nèi)乳頭狀內(nèi)皮增生（IPEH， Masson腫瘤）。(B) Times 87（左）和89（右）：T2* w.i（上排）顯示右側(cè)內(nèi)包膜下（Time 87）和額、頂葉白質(zhì)（Time 89）分別有三個含鐵血黃素沉積的病變（T2*低信號），T1 w.i（下行）未見近期出血高強(qiáng)度。注：箭頭表示MRI圖像上的新病變。(C)西羅莫司治療27個月后，時間116時T2 w.i（上）和對比增強(qiáng)T1 w.i（下），未見新病變。

3個月后（時間3），患者報告頭痛和攻擊性情緒持續(xù)數(shù)周；MRI上發(fā)現(xiàn)3個新的腦部病變（雙側(cè)額部和右側(cè)頂葉-枕部）。切除左側(cè)基底額葉結(jié)節(jié)（圖1A），頭痛消失。病理檢查顯示血管病變增生，有血管通道，平滑肌增生至血管腔，乳頭狀內(nèi)皮細(xì)胞增生，CD31和CD34內(nèi)皮標(biāo)志物陽性（其余抗體為CD68、CK （AE1/AE3）、mb -1和因子VIII），診斷為血管內(nèi)皮瘤（HE）。

初次就診4個月后（時間4），患者出現(xiàn)急性右臂麻痹；腦部MRI顯示左側(cè)運動皮層出現(xiàn)新的病變（圖1A）。她立即接受了手術(shù)，并切除了新的病變。組織學(xué)檢查采用與之前相同的方法，發(fā)現(xiàn)廣泛出血和纖維性腫瘤壁，成纖維細(xì)胞內(nèi)襯CD31和CD34陽性的扁平細(xì)胞。中心可見內(nèi)皮細(xì)胞增生，呈乳頭狀結(jié)構(gòu)。這些特征根據(jù)之前的診斷也被解釋為HE。

1個月后（時間5），考慮到病變數(shù)目及其演變，并根據(jù)軼事病例，開始使用IFN-α（300萬UI × 3/周）治療并持續(xù)12個月。她對治療表現(xiàn)出良好的耐受性，只經(jīng)歷了2級白細(xì)胞減少，沒有進(jìn)一步的并發(fā)癥。

患者放射影像學(xué)和臨床穩(wěn)定，直到開始（時間20）第20個月出現(xiàn)急性嚴(yán)重頭暈。MRI顯示右半腦腫塊，放射影像學(xué)特征與先前病變相似（圖1A）。由于癥狀線索的腫塊占位效應(yīng)，我們選擇運動，然后再用IFN-α刺激治療2年，從第21個月到第39個月（時間21-39）。治療期間病情穩(wěn)定，停用IFN-α， 3年無變化。組織病理學(xué)分析顯示為部分組織性血腫。

初次發(fā)病80個月后（時間80），患者出現(xiàn)急性嚴(yán)重頭痛、意識不清和記憶障礙。腦MRI顯示左額葉大出血灶（圖1A）。患者接受了外科手術(shù)，并獲得了臨床效益。組織學(xué)分析顯示網(wǎng)狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)部有致密的膠原軸，內(nèi)襯單層內(nèi)皮細(xì)胞，最終診斷為IPEH。

使用蘇木精/伊紅和馬松三色染色對手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，并使用上述抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。

此外，回顧了以前的組織學(xué)標(biāo)本（在時間點3和4獲得）；然而，由于出血成分，HE和IPEH的鑒別診斷不能使用這些樣本。

在發(fā)病后第87個月（Time 87）和第89個月（Time 89）獲得的兩張腦MRI中，右側(cè)內(nèi)包膜下（圖1B，左）和額、頂葉白質(zhì)（圖1B，右）出現(xiàn)了新的含鐵血黃素改變，顯示出現(xiàn)了三個進(jìn)一步的病變，沒有臨床體征?；诿芮械亩嘣罘派鋵W(xué)復(fù)發(fā)，開始使用西羅莫司（口服，1mg /天，每天，連用28天）；從那時起，這種疾病就穩(wěn)定下來了。最后一次隨訪是在治療43個月后，即發(fā)病后132個月（時間132，圖1C）。西羅莫司治療仍在進(jìn)行中，藥物耐受性良好，患者表現(xiàn)狀態(tài)良好（Karnofsky performance status: 90）。

圖2說明了病例發(fā)展的時間軸。

在發(fā)病和2年的隨訪中，進(jìn)行了一次擴(kuò)展檢查，包括全血檢查、全身計算機(jī)斷層掃描（CT）、閃爍成像和正電子發(fā)射斷層掃描，所有結(jié)果均為陰性。

討論：

IPEH的特點是內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血栓形成密切相關(guān)；然而，該疾病的具體病因在很大程度上仍是未知的。Masson于1923年首次描述了IPEH，自1976年起被稱為IPEH。最近，與血栓形成或其他血流動力學(xué)條件相關(guān)的過度血管內(nèi)重構(gòu)導(dǎo)致乳頭狀形態(tài)的形成，被認(rèn)為是IPEH形成的機(jī)制之一。根據(jù)病變位置，IPEH分為原發(fā)性（最常見），發(fā)生在正常的血管內(nèi)空間；繼發(fā)性，發(fā)現(xiàn)于先前存在的血管畸形；血管外是第三種罕見的亞型，起源于血腫，但從未報道過顱內(nèi)定位。

腦局限性IPEH的組織學(xué)診斷具有挑戰(zhàn)性，主要是由于病變的出血性成分被破壞，導(dǎo)致容易誤診為其他疾病。此外，鑒別診斷包括類似或部分重疊病變，如HE（血管內(nèi)皮瘤Hemangioendothelioma），一種罕見的低增殖血管腫瘤，介于血管瘤和血管肉瘤之間，可能具有局部進(jìn)襲性，發(fā)生在許多器官和軟組織。

沒有特定的放射影像學(xué)特征表征IPEH，最終診斷需要仔細(xì)的組織學(xué)檢查。所有腫瘤在T1加權(quán)圖像上均表現(xiàn)為輕度低信號至等信號，但近期出血者表現(xiàn)為高信號；在T1對比圖像上主要觀察到增強(qiáng)；既往出血或亞急性出血的病變在T2*圖像上顯示含鐵血黃素導(dǎo)致的信號喪失。然而，其他血管病變的一些特征維持了鑒別診斷的等級。血管瘤可多發(fā)同步或非同步，可小，除出血事件外，T2* w.i.呈低信號；增強(qiáng)T1 wi上常表現(xiàn)為水母頭狀突起，CT上常表現(xiàn)為鈣化（本例患者均無上述特征）；而且，這種病變在老年人中很少在短時間內(nèi)持續(xù)出現(xiàn)。腦血管肉瘤通常在非特異性實性軟組織腫塊中表現(xiàn)為邊界清晰、高流量蛇形血管（T2加權(quán)圖像信號強(qiáng)度低，血栓形成時T1和T2高信號）、病變內(nèi)囊性或壞死區(qū)域（我們所有病例報告的病變均未見），有時病變內(nèi)鈣化；強(qiáng)化可以是中度或強(qiáng)烈的，但大多是不均勻的，在邊緣更明顯（與本例患者的病變不同）；常見于病灶周圍水腫；血管肉瘤局部發(fā)展，病變擴(kuò)大（與本病例相反），并易于擴(kuò)散。HE（血管內(nèi)皮瘤）介于血管肉瘤和良性血管瘤之間，因為它在腦原發(fā)性血管內(nèi)皮瘤中有緩慢擴(kuò)大和轉(zhuǎn)移的傾向（事實上，在上一次WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級中，它被重新分類為3級，而以前被認(rèn)為是1級），并且通常是單個腫塊病變。

在組織學(xué)上，血管瘤由排列成多小葉結(jié)構(gòu)的致密血管組成，管腔空間擴(kuò)張、間質(zhì)硬化和血管壁不明顯。HE（血管內(nèi)皮瘤）典型表現(xiàn)為分化良好的巢和細(xì)胞索，通常在粘液樣基質(zhì)內(nèi)，有豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和小的胞漿內(nèi)腔。血管肉瘤表現(xiàn)為不規(guī)則的血管通道和低分化區(qū)域，由具有高度多形性、非典型性和有絲分裂活性的細(xì)胞組成，比HE（血管內(nèi)皮瘤）造成更多的實質(zhì)破壞，而引起的硬化較少。此外，HE（血管內(nèi)皮瘤）具有獨特的CAMTA1-WWTR1融合或YAP1-TFE3融合。

截至2022年12月，同行評議文獻(xiàn)中報道了45例顱內(nèi)IPEH，大多數(shù)為單發(fā)病變，而無具體的實質(zhì)定位。在45例患者中，18例繼發(fā)性海綿狀血管畸形或動脈瘤/血管瘤，通常在放療后發(fā)生。中位年齡為37.5歲，年齡范圍為2天至79歲，以成年患者為主（n = 37/45）。女性患者患病率較高（F:M = 36:9）。表2總結(jié)了所有的報告。通常，它們位于顱底（n = 18/45）或半球（n = 18/45: 7個額葉，5個頂葉，2個顳葉，4個在一個以上的葉），較少程度地位于幕下區(qū)（n = 4/45: 2個小腦，1個腦干和1個小腦后下動脈），松果體區(qū)（n = 2/45）或其他位置（n = 3/45: 1個鞍旁，1個胼胝體和1個環(huán)）。

表2。顱內(nèi)IPEH/Masson腫瘤1例報告。

基于單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，Roach等估計立體定向放射治療動脈血管畸形后IPEH的發(fā)生率約為3.9%，潛伏期長達(dá)10年。IPEH轉(zhuǎn)化的懷疑通常是基于癲癇發(fā)作頻率的變化或新的神經(jīng)功能缺陷伴有特征性的放射影像學(xué)特征。

大多數(shù)患者接受手術(shù)作為初始治療，少數(shù)病例復(fù)發(fā)后進(jìn)行放療。遺憾的是，大多數(shù)報告的病例隨訪時間較短（13）。

我們描述了一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)性原發(fā)性IPEH，表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)學(xué)癥狀，據(jù)報道，在<40%的腦實質(zhì)性IPEH病例中存在這種癥狀。據(jù)我們所知，僅有一例多灶性實質(zhì)病例被報道。在該病例中，一名婦女出現(xiàn)頭痛和局灶性體征，并接受切除了一個病變的，在6個月的隨訪中沒有疾病進(jìn)展。其他報告的多灶性IPEH定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外（39）。

文獻(xiàn)中顯示的治療數(shù)據(jù)僅限于病例報告/系列，大多數(shù)描述的是單發(fā)病變病例或隨訪時間很短。IPEH的治療選擇是手術(shù)，最終伴有栓塞和/或放療。僅在兩例兒科病例中，也報道了全身治療：Sim等描述了單個鞍旁IPEH的病例，通過手術(shù)治療兩次，然后輔以干擾素-α，而Sickler等人報道了一例中顱窩可能的IPEH，手術(shù)和阿霉素加達(dá)卡巴嗪治療（ doxorubicin plus dacarbazine）。

我們的病例值得注意，因為連續(xù)發(fā)生多灶性腦實質(zhì)病變，隨訪時間長（132個月）。患者的研究和隨訪方法較為全面，包括腦成像（CT和MRI）以及全身檢查。由于決定手術(shù)切除出血性病變，我們沒有進(jìn)行腦血管造影。

我們需要為患者嘗試一種全身治療策略，以避免連續(xù)重復(fù)手術(shù)和最終大劑量放療的附帶影響。

根據(jù)文獻(xiàn)，由于HE（血管內(nèi)皮瘤)的初步診斷，我們選擇了IFN-α治療。先前的報道建議使用IFN-α治療，因為該藥物具有抗血管生成的特性，并可用于類似疾病，包括進(jìn)襲性血管肉瘤。其他選擇包括細(xì)胞毒性化療、mTOR抑制劑和貝伐單抗治療。

我們患者的疾病演變隨后導(dǎo)致IPEH的診斷?；诖耍Y(jié)合復(fù)發(fā)性多灶性腦進(jìn)化和良好的表現(xiàn)，治療決定轉(zhuǎn)向西羅莫司，這是一種用于抗增殖作用的舊藥物，已經(jīng)試驗用于“廣泛和/或復(fù)雜的慢流血管畸形”（NCT01811667）。西羅莫司，也被稱為雷帕霉素，最初被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為免疫抑制藥物用于治療淋巴管平滑肌瘤病和肝臟和腎臟移植，而其抗癌和抗血管生成藥物的作用后來被確定。雷帕霉素是mTOR的特異性抑制劑，mTOR是一種控制細(xì)胞生長和增殖過程的分子。這些包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸合成，其結(jié)果是對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有抑制作用。其抗血管生成特性主要與抑制血管內(nèi)皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。在這種情況下，西羅莫司在不同類型的癌癥、血管畸形和血管腫瘤（包括進(jìn)襲性或交界性血管腫瘤）中提供抗癌益處，并且在大劑量范圍內(nèi)具有可接受的安全性。最常見的副作用是虛弱、口腔黏膜炎、血脂異常、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀、皮膚改變和感染并發(fā)癥。基于所觀察到該藥物對血管異?；颊呷匀挥行?，且具有更高的安全性，已經(jīng)提出低劑量西羅莫司（1 - 4mg /天）的使用。據(jù)文獻(xiàn)報道，盡管最大效果不會在短時間內(nèi)出現(xiàn)，但不同患者的反應(yīng)時間可能不同；因此，治療持續(xù)時間沒有定義，必須根據(jù)具體情況確定。

我們所描述的病例有反復(fù)的手術(shù)切除和相應(yīng)的組織學(xué)，與專門的神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)，因此可以進(jìn)行廣泛的研究；然后我們對其進(jìn)行了全身治療，取得了成功。然而，與任何病例報告一樣，這不足以證明IFN-α和西羅莫司在這種情況下的療效，數(shù)據(jù)需要重復(fù)。

結(jié)論

迄今為止，45例顱內(nèi)IPEH已被報道，大多數(shù)為無具體腦實質(zhì)位置的單發(fā)病變，（mostly as single lesions without parenchymal location.）。它們通常通過手術(shù)治療，有時在復(fù)發(fā)時采用放射治療。我們的病例值得注意主要有兩個原因：因為連續(xù)復(fù)發(fā)的多灶性大腦病變和我們使用的治療方法。基于多灶性腦復(fù)發(fā)和良好的表現(xiàn)，我們建議藥物治療，包括IFN-α和西羅莫司，以穩(wěn)定IPEH。

在本文所述的病例中，在腦IPEH近距離多灶性復(fù)發(fā)后開始使用西羅莫司，使疾病在持續(xù)治療43個月和發(fā)病后132個月保持穩(wěn)定。患者對長期低劑量西羅莫司治療耐受性良好。

報道的具有挑戰(zhàn)性的診斷和治療方法是軼事，但它可能對受這種罕見病理實體影響的患者有幫助。