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酒精相關性肝?。ˋLD）是全球范圍內最為常見的慢性肝病之一，其成因與長期過度飲酒密切相關。該病可引發(fā)一系列肝臟疾病，從無癥狀的脂肪肝到肝纖維化、肝硬化乃至酒精性肝炎。ALD不僅對患者個人健康構成嚴重威脅，同時也給社會帶來了巨大的健康和經濟壓力。當前，針對ALD的治療手段相對有限，諸如糖皮質激素或抗腫瘤壞死因子等藥物治療存在較高的副作用風險，而完全戒酒的治療目標亦難以實現(xiàn)。因此，迫切需要開發(fā)出安全且有效的預防ALD的策略。五味子作為保肝中藥的應用已有數(shù)千年歷史，其主要活性成分多糖，具有抗氧化、抗癌、免疫調節(jié)等多種生物活性。研究指出，五味子多糖（SCP）能夠通過調節(jié)脂質代謝減輕非酒精性脂肪肝病（NAFLD），并可通過抑制CYP2E1活性來緩解肝臟的氧化應激損傷。盡管如此，SCP是否為五味子抗ALD作用的主要驅動力，以及其微生物學機制，目前尚不明確。近日，一篇名為“Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis”的文章探討了SCP對ALD的預防作用及其潛在機制。 圖1 論文首頁 SCP減輕了酒精誘導的小鼠肝損傷、炎癥和脂質積聚 該研究通過構建ALD模型，來評估低、中、高劑量的SCP的療效（圖2A）。實驗期間，SCP對小鼠體重無顯著影響，這表明其具有良好的安全性（圖2B）。與對照組相比，飲酒顯著提高了血清中的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）水平、肝臟指數(shù)以及丙二醛（MDA）含量，同時降低了肝臟超氧化物歧化酶（SOD）活性，表明存在了肝臟損傷。與AH組相比，三種劑量的SCP均顯著改善了肝臟指數(shù)、血清AST和ALT水平、肝臟SOD活性和MDA含量，其中高劑量SCP的預防效果最為顯著（圖2C-F）。同時，SCP顯著降低了酒精誘導升高的肝臟炎癥因子，包括toll樣受體4（Tlr4）、腫瘤壞死因子α（Tnf-a）和核因子κB（Nf-κB）mRNA表達水平（圖2G）。免疫印跡分析顯示，高劑量SCP抑制了肝臟中NF-κB p65的磷酸化（圖2H）。此外，酒精干擾了肝臟脂質代謝，與AH組相比，SCP（尤其是高劑量）顯著降低了肝臟中甾醇調節(jié)元件結合蛋白1C（Srebp-1C）、乙酰輔酶A羧化酶1（Acc1）和脂肪酸合酶（Fasn）的過表達（圖2I）。組織病理學分析揭示，AH組肝臟出現(xiàn)脂肪空泡化和炎性細胞浸潤的增加。然而，SCP顯著改善了這種病理變化（圖2K），并降低了肝臟TG含量（圖2J）。這些結果表明，預防性補充SCP能有效預防酒精誘導的小鼠肝損傷、氧化應激、炎癥反應和脂質積聚。圖2 SCP可減輕酒精誘導的小鼠肝損傷、炎癥和脂質積累
SCP減輕了酒精引起的腸道損傷，并激活了結腸AHR通路 研究顯示，酒精暴露會對腸道屏障的多重防御機制造成損害。與對照組相比，AH組顯示出回腸絨毛長度的縮短以及黏液層的萎縮（圖3A），緊密連接蛋白ZO1和OCCLUDIN的mRNA及蛋白表達水平顯著下降，血清中內毒素（LPS）水平升高，同時促炎細胞因子Tlr4、Tnf-α和Nf-κb的mRNA水平也有所上升（圖3B，C）。而不同劑量的SCP均能恢復腸絨毛長度和黏液層厚度（圖3A）。與AH組相比，高劑量SCP在增加回腸緊密連接蛋白表達方面效果最為顯著，包括Zo1和Occludin，并有效降低Tlr4、Tnf-a、Nf-κB和血清LPS水平（圖3B，C）。這表明，SCP可能有效地緩解酒精引起的腸道屏障損傷、腸道炎癥和內毒素血癥。為探究SCP對腸道損傷的保護機制，研究檢測了其對腸道芳香烴受體（AHR）通路活性的影響。AHR在腸上皮細胞中的主要效應分子包括細胞色素P450家族1亞家族A多肽1（CYP1A1）、白細胞介素22（IL22）、緊密連接蛋白（ZO1、OCCLUDIN）以及AHR抑制劑（AHRR）（圖3D）。與對照組相比，酒精顯著降低了結腸中Ahr、Cyp1a1、Ahrr、Zo1和Occludin的mRNA水平（圖3E，F(xiàn)），而酒精對肝臟和回腸的Ahr和Ahrr影響不顯著，這暗示酒精可能通過抑制結腸AHR通路活性導致腸道損傷。與AH組相比，SCP處理組上述基因的表達水平顯著提高。此外，免疫熒光和免疫組織化學染色顯示，高劑量SCP顯著恢復了酒精耗竭的結腸AHR、ZO1和OCCLUDIN蛋白表達（圖3G，H）。綜上所述，SCP通過恢復結腸AHR通路活性來緩解酒精誘導的腸道炎癥和屏障損傷。圖3 SCP可減輕酒精誘導的腸道損傷，并激活結腸AHR通路 SCP調節(jié)ALD小鼠腸道微生物群組成 經研究確認，腸道微生物是特定的AHR配體的生成者，為AHR提供了相對一致的刺激源。為揭示SCP預防ALD的作用機制，研究采用16S rRNA測序技術，探討了高劑量SCP對小鼠腸道微生物組成的影響。主坐標分析揭示，AH組小鼠腸道微生物群落結構與對照組存在顯著差異，而SCP的施用使腸道微生物群落結構恢復至與對照組相似的水平（圖4A）。進一步分析顯示，盡管兩組間未見顯著差異，SCP仍能恢復因酒精攝入而降低的Shannon和Simpson多樣性指數(shù)（圖4B，C），這表明其在恢復腸道菌群多樣性及均質性方面的潛在效用。 線性判別分析（LDA）揭示，AH組在屬水平上的特征性細菌包括腸球菌、Dubosiella、mle1-7、乳球菌、Opitutus和Enterorhabdus，而SCPH組的特征性細菌則為乳桿菌、UGC-010和Roseburia（圖4D）。在十大主要腸道細菌中，乳桿菌、腸球菌和Dubosiella占據(jù)顯著地位（圖4E），SCP顯著減少了酒精含量，并提升了腸球菌和Dubosiella的豐度，同時增加了乳桿菌的豐度（圖4F）。此外，SCPH組在乳桿菌屬的物種水平上特別增加了Lactobacillus pontis和羅伊氏乳桿菌的相對豐度（圖4G）。綜合來看，SCP保護了酒精破壞的腸道微生物群落穩(wěn)態(tài)，并特別富集了羅伊氏乳桿菌。 
圖4 SCP調節(jié)腸道微生物菌群和富集的乳酸菌 結論 綜上所述，SCP通過促進有益腸道細菌羅伊氏乳桿菌的增殖、提升腸道吲哚代謝物的含量、增強結腸AHR通路活性、修復ALD中受損的腸道屏障以及降低循環(huán)內毒素水平，有效地緩解了酒精誘導的肝臟炎癥、脂質積聚和氧化應激。Chi YY, Xiang JY, Li HM, Shi HY, Ning K, Shi C, Xiang H, Xie Q. Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis. Int J Biol Macromol. 2024 Dec;282(Pt 2):136843. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.136843
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