低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素。大規(guī)模臨床試驗(yàn)和觀察性研究已明確，降LDL-C治療是心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基石。指南建議，急性冠脈綜合征患者無論初始LDL-C水平如何，都應(yīng)盡早開始強(qiáng)化降脂治療。

盡管LDL-C“越低越好”的理念已深入人心，但LDL-C應(yīng)該降低到什么程度仍有爭(zhēng)議。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南建議，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）患者或ASCVD高危人群的目標(biāo)LDL-C為<1.4 mmol/L；對(duì)于ASCVD的一級(jí)預(yù)防，LDL-C目標(biāo)應(yīng)更加個(gè)體化，考慮風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)因素、潛在治療獲益、合并癥、虛弱和患者偏好，一般推薦目標(biāo)LDL-C< 2.6 mmol/L。

然而，針對(duì)包括一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群的34項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，在基線LDL-C< 2.6 mmol/L的患者中，強(qiáng)化降低LDL-C治療的益處并不明顯。此外，一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，低LDL-C與短期和長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，即存在“脂質(zhì)悖論”現(xiàn)象。

近日，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士、阜外醫(yī)院袁晉青教授等發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模多中心前瞻性隊(duì)列研究提示，在急性心?；颊咧?，上述“脂質(zhì)悖論”現(xiàn)象僅存在于高炎癥風(fēng)險(xiǎn)患者中，即在炎癥風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，LDL-C較低時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而在炎癥風(fēng)險(xiǎn)低的患者中，LDL-C水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈線性關(guān)系。

作者指出，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了炎癥在LDL-C對(duì)預(yù)后的作用中有重要影響，同時(shí)強(qiáng)調(diào)在管理急性心?；颊叩?/span>LDL-C水平時(shí)需要考慮其炎癥狀態(tài)。

“脂質(zhì)悖論”現(xiàn)象的出現(xiàn)，可能是因?yàn)槲闯浞终{(diào)整混雜因素，如共病或住院藥物治療。因?yàn)?/span>LDL-C低的患者年齡往往更大，合并癥更多，接受的藥物治療更多，但這不能完全解釋這一現(xiàn)象。“脂質(zhì)悖論”的另一個(gè)解釋是營(yíng)養(yǎng)不良和虛弱。在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的定義中，白蛋白起著關(guān)鍵作用，而白蛋白也是炎癥指標(biāo)之一。因此，那些被定義為有高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的人也有高炎癥風(fēng)險(xiǎn)。

急性心?；颊咧醒装Y和“脂質(zhì)悖論”之間相互作用的機(jī)制尚不清楚。心肌組織的修復(fù)可能需要LDL-C，這可能導(dǎo)致LDL-C水平下降，且與梗死面積有關(guān)。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）升高則由急性心梗發(fā)作時(shí)的心肌損傷所致。因此，LDL-C、hs-CRP和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系可能受到心梗嚴(yán)重程度的影響。

此外，炎癥過程本身可以增加膽固醇分解代謝，導(dǎo)致低密度脂蛋白受體表達(dá)增加和低密度脂蛋白氧化。氧化的低密度脂蛋白反過來促進(jìn)炎癥過程，從而導(dǎo)致健康狀況進(jìn)一步惡化以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

該研究（PROMISE研究）覆蓋全國(guó)9家醫(yī)學(xué)中心，共納入5244例急性心梗患者，根據(jù)LDL-C四分位數(shù)（≤2.00、2.00~2.54、2.54~3.19、>?3.19 mmol/L）對(duì)患者進(jìn)行分層。研究的主要終點(diǎn)為全因死亡，次要終點(diǎn)為心原性死亡。hs-CRP> 3 mg/L被定義為高炎癥風(fēng)險(xiǎn)?；颊叩钠骄挲g為60.7歲，hs-CRP和LDL-C水平中位數(shù)分別為4.79 mmol/L和2.54 mmol/L。

中位隨訪2.07年期間，共297例（5.5%）患者死亡，其中227例（4.2%）為心原性死亡。LDL-C處于最低四分位數(shù)者的全因死亡率（7.3%）和心原性死亡率（5.8%）最高。

多因素分析顯示，LDL-C水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間為U形曲線關(guān)系。與LDL-C處于最低四分位數(shù)者相比，LDL-C處于第二四分位數(shù)的患者全因死亡（HR=0.69）和心原性死亡（HR=0.67）風(fēng)險(xiǎn)最低。

而隨著hs-CRP升高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)hs-CRP水平大約為7~9 mg/L時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)略下降。與hs-CRP<3 mg/L者相比，hs-CRP≥3 mg/L的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加57%，心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51%。

在hs-CRP<3 mg/L的患者中，與LDL-C處于最低四分位數(shù)者相比，LDL-C處于最高四分位數(shù)的患者全因死亡（HR=2.11）和心原性死亡（HR=3.23）風(fēng)險(xiǎn)均最高。相反，在hsCRP≥3 mg/L的患者中，LDL-C處于最低四分位數(shù)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。

進(jìn)一步分析證實(shí)，在hs-CRP<3 mg/L的患者中，全因死亡和心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)隨LDL-C水平升高而增加，即LDL-C水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)；而在hs-CRP≥3 mg/L的患者中，LDL-C水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈U形曲線關(guān)系（圖1）。

圖1 在hs-CRP<3 mg/L和hs-CRP≥3 mg/L的患者中LDL-C與全因死亡和心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

在2529例接受他汀治療的患者中，上述關(guān)聯(lián)有所減弱，特別是在LDL-C水平較高的患者中。

作者指出，他汀可能在影響“脂質(zhì)悖論”中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)樗〔粌H可降低LDL-C水平，還可降低hs-CRP水平?？赡苡袣埩舻幕祀s因素導(dǎo)致上述結(jié)果。此外，在該研究中接受他汀治療且LDL-C和hsCRP水平較高的患者比例相對(duì)較小，可能會(huì)限制這些結(jié)果的普適性。

來源：

[1]The potential impact of inflammation on the lipid paradox in patients with acute myocardial infarction: a multicenter study. BMC Med, 2024, 22(1): 599.

[2]中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會(huì). 中國(guó)血脂管理指南（基層版2024年）[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2024, 39(3): 313-321. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.04.001.【掃描二維碼查看全文】