含氟有機化合物具有高親脂性、代謝穩(wěn)定性和獨特的電子特性，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)用化學品和材料領域。作為羰基或醚基中低氧化性的生物電子等排體，引入二氟亞基（-CF₂-）可顯著提高其代謝穩(wěn)定性并改變其理化性質(zhì)。在眾多含二氟亞甲基的分子中，芳基-雜芳基二氟甲烷已成為生物活性小分子的重要組成部分（圖1頂部）。傳統(tǒng)的合成方法存在局限性：（1）直接氟化策略中所用的氟化試劑有毒害且昂貴、條件苛刻、官能團兼容性差；（2）過渡金屬催化的芳基硼酸與芳基二氟甲基親電體的交叉偶聯(lián)反應采用多步制備的親電試劑和過渡金屬；（3）α-氟化碳中心自由基可以與雜芳烴發(fā)生交叉偶聯(lián)反應需利用過量氧化劑（圖1A）。因此，探索一種步驟、原子經(jīng)濟和環(huán)境友好的方案構(gòu)建芳基-雜芳基二氟甲烷骨架十分有必要。

圖1. 光氧化催化三氟甲基芳烴脫氟芳基化策略（圖片來源：Org. Lett.）

三氟甲基烯（ArCF₃）廉價易得，可作為制備具有藥用價值的二氟芳基雜芳烴的理想ArCF₂前體。但如何活化ArCF₃中的C（sp³）-F鍵仍具有艱巨性。實現(xiàn)這一策略不僅要克服C-F鍵的高鍵能，還要解決隨著C-F鍵斷裂后離解能降低導致過度脫氟的問題。最近，利用單電子轉(zhuǎn)移（SET）途徑的光催化策略取得了巨大進展，報道了光氧催化選擇性 C-F 鍵裂解及其進一步轉(zhuǎn)化，克服了三氟甲基芳烴的高還原起始電位，生成自由基陰離子后經(jīng)歷脫氟和自由基捕獲，進而完成脫氟烷化、氫脫氟、脫氟烯丙基化和其他轉(zhuǎn)化（圖1B）。然而，三氟甲基中的C-F鍵與雜環(huán)芳烴的選擇性光催化官能化仍處于開發(fā)階段。綜上所述，西北大學左治鈞教授課題組報道了一種在無金屬條件下通過活化惰性C-F鍵實現(xiàn)三氟甲基芳烴與雜環(huán)芳烴交叉偶聯(lián)的簡單策略。相關成果發(fā)表在Organic Letters。

首先，作者對光催化劑、堿及溶劑進行篩選，最終確定了最優(yōu)反應條件：雜環(huán)芳烴1a（0.10 mmol, 1.0 equiv.），三氟甲基芳烴2a（0.20 mmol, 2.0 equiv.），2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP, 0.15 mmol, 1.5 equiv.），10-苯基吩噻嗪（PTH, 10% mmol, 0.1 equiv.），MeCN（1.0 mL），在10 w 390 nm LED照射下，室溫反應16 h，以92%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物3。根據(jù)控制實驗的結(jié)果，得出光源、光催化劑和堿是反應順利進行不可或缺的條件。此外，為了證實該合成方法的實用性，作者進行了放大反應實驗，依舊以87%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物3。

圖2. 反應優(yōu)化（圖片來源：Org. Lett.）

隨后，作者探究了雜芳烴底物和三氟甲基芳烴底物的普適性。令人滿意的是，該反應對于雜環(huán)芳烴底物和三氟甲基芳烴底物都有很好的官能團耐受性，均以中等到良好的產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物（3-40）。為了展示該反應的實用性價值，還對藥物分子進行嘗試，也以較好的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。

圖3. 雜環(huán)芳烴底物適用性研究（圖片來源：Org. Lett.）

圖4. 三氟甲基芳烴底物適用性研究（圖片來源：Org. Lett.）

為了揭示這一偶聯(lián)反應的可能機理，作者進行了一系列機理實驗進行驗證（圖5）。通過自由基捕獲實驗證明了反應是通過芳基二氟亞甲基自由基中間體進行的（圖5a）。Stern–Volmer熒光淬滅實驗得出只有 1,3-雙三氟甲基苯可以有效地淬滅激發(fā)的光催化劑（圖5b）。此外，為了進一步探究該反應是否為鏈式反應，進行了開關燈實驗（圖5c）。實驗證明反應只能在持續(xù)照射下發(fā)生，排除了高效鏈式傳播的可能性。另外作者還計算該反應的量子產(chǎn)率為0.23，也表明了該過程可能并不是鏈式反應。根據(jù)一系列機理驗證實驗，作者提出了可能的反應機理（圖5d）。首先，在390 nm LED照射下，光催化劑PTH*的高還原激發(fā)態(tài)與三氟甲基芳烴發(fā)生SET反應，產(chǎn)生關鍵的三氟甲基自由基陰離子I，隨后C-F鍵裂解排出氟陰離子，生成親電的二氟亞甲基自由基中間體II。隨后，與雜環(huán)芳烴發(fā)生分子間自由基加成得到芐自由基中間體III。最后，芐自由基中間體經(jīng)過氧化得到碳正離子IV，在經(jīng)過去質(zhì)子化即可得到所需的產(chǎn)物。

圖5. 機理驗證實驗（圖片來源：Org. Lett.）

該反應的特點是無金屬和無添加劑，高步驟和原子經(jīng)濟性，反應條件簡單溫和，以及適用底物范圍廣等。該課題組展示了一種在無金屬條件下通過活化惰性體系實現(xiàn)三氟甲基芳烴與雜芳烴的交叉偶聯(lián)反應，為制備有藥用價值的芳基-雜芳基和雙雜芳基二氟甲烷衍生物開辟了一條綠色高效的合成途徑。

Photoinduced Cross-Coupling of Trifluoromethylarenes with Heteroarenes via Unactivated C(sp³)–F and C(sp²)–H Selective Cleavage

Jiyao Zhang, Yuxiang Zhang, Lebin Qian, and Zhijun Zuo*

Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04420