文章指出糖皮質(zhì)激素的濫用是引起膝關節(jié)骨壞死的危險因素，應監(jiān)測并重視糖皮質(zhì)激素對骨骼的影響；及時監(jiān)測、早期診斷和干預、終止糖皮質(zhì)激素治療可能會逆轉(zhuǎn)病理進程并防止疾病進一步發(fā)展。

糖皮質(zhì)激素因其抗炎和免疫抑制特性廣泛用于各種風濕病、哮喘、炎癥性腸病、器官移植后、化療、癌癥和嚴重的病毒感染性疾病。近幾年的COVID-19大流行增加了糖皮質(zhì)激素的使用，以提高生存率并縮短住院時間。

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骨壞死發(fā)生的風險似乎與劑量和持續(xù)時間有關，但遺傳易感性和原有疾病狀態(tài)等患者因素也起著重要作用。股骨頭是骨壞死最常見的部位，其次是股骨髁、脛骨髁、距骨以及腳和手的骨骼。來自中東國家的報告顯示，近20%的人口為增加體重而服用糖皮質(zhì)激素。在印度，沒有記錄到口服皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素用于增重或娛樂用途。我們描述了一名成年男性為娛樂使用皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)雙膝骨壞死的病例。

病例信息

男性患者，29歲（BMI：23.5kg/m2），以雙側膝關節(jié)疼痛2年為主訴。初起疼痛是間歇性的，慢慢發(fā)展為連續(xù)的鈍痛型（VAS評分= 8）。他還陳述右膝周圍明顯腫脹一年，伴有蹲坐和盤腿坐困難?；颊咴诔霈F(xiàn)癥狀前每日口服糖皮質(zhì)激素片（地塞米松7.5 mg），持續(xù)約一年。他聲稱吃了它們來增加肌肉量。隨著膝蓋腫脹的發(fā)展，他在過去的一年里進行了四次關節(jié)內(nèi)注射未知藥物和使用阿司匹林的病史。每次關節(jié)注射后，患者的疼痛和腫脹暫時消退，但腫脹最終隨著鈍痛的持續(xù)而加劇?；颊邲]有任何其他病史，也沒有吸煙或酗酒史。在出現(xiàn)癥狀之前，他的膝蓋都沒有外傷史。沒有出血、輸血、接受放療或化療、腹痛或皮膚破損的病史。

圖1 從外側[A]和前側[B]可以看到患者大腿和臀肌嚴重萎縮，膝關節(jié)上有多處疤痕，皮膚色素過度沉著

體格檢查顯示右膝疼痛和腫脹，髕上和髕旁飽滿，關節(jié)活動受限。雙膝觸診股骨髁和脛骨髁均有壓痛，右膝內(nèi)側關節(jié)明顯壓痛，滑膜彌漫性增厚。他的大腿和小腿肌肉嚴重萎縮，右膝有多處疤痕（圖1）。臀部和腳踝都正常。腹部檢查未發(fā)現(xiàn)肝腫大或脾腫大。血紅蛋白、白細胞計數(shù)、紅細胞沉降、c反應蛋白、肝功能和腎功能檢查均正常，類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）、抗核抗體（ANA）均為陰性，鐮狀細胞試驗陰性，血紅蛋白電泳正常。抽取滑液（80 ml稻草色液體）分析顯示葡萄糖和蛋白質(zhì)水平正常，細胞計數(shù)正常，革蘭氏染色和Zeihl-Neelsen （ZN）染色未見任何微生物。

雙膝X線片顯示多個透光病灶周圍有硬化邊緣。右側股骨內(nèi)側髁溶骨性病變伴軟骨下塌陷和關節(jié)間隙縮小，如圖2所示為Koshino 3期骨壞死。磁共振成像（MRI）顯示脛骨近端和股骨遠端存在髓質(zhì)骨干的病變，伴有波行邊界和雙線征（圖3）。股骨髁和脛骨髁軟骨下壞死明顯。滑膜增厚和中度的關節(jié)積液，所有特征均表明膝關節(jié)骨壞死。

圖2 雙膝X線片顯示彌漫性骨質(zhì)減少和多處透亮性病變。白色箭頭表示右膝股骨內(nèi)側髁的溶骨性病變，邊緣硬化，股骨髁變平。

圖3 右膝的磁共振成像顯示，脛骨近端和股骨遠端有多處病變，伴有波形邊界和典型的雙線征（白色箭頭）以及股骨髁軟骨下壞死。

由于關節(jié)明顯腫脹，右膝進行了關節(jié)鏡滑膜切除術。關節(jié)鏡顯示滑膜炎癥和肥厚，軟骨4級改變，軟骨下骨折，股骨內(nèi)側髁軟骨下骨壞死。髕骨和股骨外側髁關節(jié)軟骨表面良好，韌帶完好。內(nèi)側骨缺損活檢提示骨碎裂伴纖維膠原組織和出血壞死，無感染征象。根據(jù)臨床、放射學、組織學和關節(jié)鏡特征，患者被診斷為雙膝骨壞死，可能是由于慢性糖皮質(zhì)激素濫用。

該患者在關節(jié)鏡手術后保持非負重狀態(tài)，并計劃在未來進行雙側全膝置換。口服雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉70mg/周）、鈣（檸檬酸鈣 500mg/天）和維生素D（6000IU/周）治療。由于長期服用低劑量口服皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素，在沒有髖關節(jié)癥狀的情況下對患者雙髖進行了檢查，結果顯示雙側股骨頭均出現(xiàn)了缺血性壞死。MRI掃描顯示，兩個股骨頭均出現(xiàn)Steinberg II/III 期缺血壞死（圖4）。

圖4 上圖：雙髖關節(jié)X線片顯示雙側股骨頭硬化和軟骨下新月征。下圖：雙髖MRI圖像證實股骨頭Steinberg II/III期骨壞死。

討論

Ahlb?ck最初描述了膝關節(jié)骨壞死，本病可導致膝關節(jié)終末期關節(jié)炎。膝關節(jié)是僅次于髖關節(jié)的第二大常見的骨壞死受累部位。

膝關節(jié)骨壞死分為自發(fā)性（SONK/也稱為原發(fā)性膝關節(jié)骨壞死）、繼發(fā)性（缺血性/非外傷性/特發(fā)性骨壞死）和關節(jié)鏡后骨壞死三大類。

最常見的類型是SONK（spontaneous Osteonecrosis of the knee），主要影響50歲以上的患者。其次是繼發(fā)性骨壞死，可能是由多種疾病引起，如鐮狀細胞病、飲酒、糖皮質(zhì)激素濫用、骨髓增生性疾病和煙草濫用。

糖皮質(zhì)激素引起的缺血性壞死（Steroid-induced avascular necrosis，SAVN）占繼發(fā)性骨壞死的10%-30%，這是最常見的原因。Shigemura等人進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，在131例股骨頭壞死患者中，酒精與骨壞死的相關性（18.3%）低于皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素使用（54.9%）。有多項研究報告了糖皮質(zhì)激素在各種疾病中的使用與骨壞死的相關性，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、哮喘、器官移植。

糖皮質(zhì)激素性骨壞死的病理生理存在爭議。骨壞死的發(fā)展不是由單一事件引起的，而是糖皮質(zhì)激素對骨正常穩(wěn)態(tài)的多種影響引起的。糖皮質(zhì)激素會導致骨髓干細胞增殖減少、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）減少、脂肪生成、高脂血癥、凝血因子減少、細胞凋亡和內(nèi)皮細胞氧化損傷。這造成血管損傷、脂質(zhì)沉積、缺血應激和骨內(nèi)壓力增加，最終導致骨壞死。盡管糖皮質(zhì)激素對骨骼影響已被充分證明，但糖皮質(zhì)激素的使用劑量、治療持續(xù)時間、給藥途徑，以及某些個體可能導致骨壞死風險增加的遺傳特征，仍存在爭議。

Aaron等人研究了糖皮質(zhì)激素使用劑量和持續(xù)時間與股骨頭缺血壞死發(fā)展之間的關系，發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素超過700天的相對風險為5.8（P=0.10），累積劑量達9000mg的風險為8.8（P=0.02）。在一項針對造血細胞移植后接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的病例對照研究中，與接受<3870mg、3870-9735mg和>9735m的患者相比，骨壞死發(fā)生的風險分別是正常對照組的4倍、5.6倍和8倍。可以觀察到，隨著累積劑量的增加和糖皮質(zhì)激素使用時間的延長，骨壞死的風險也會增加。然而，即使在接受高劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的患者中，骨壞死患者的偏差也很低。這種嚴重的并發(fā)癥，在口服濫用糖皮質(zhì)激素的人群中廣泛報道，也可因關節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射引起。?alapkulu和Dharmshaktu報告了患者即使接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療也出現(xiàn)雙側股骨頭缺血壞死的病例。膝關節(jié)骨壞死也可發(fā)生于關節(jié)腔內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射，影響脛骨的內(nèi)側髁。Yousef等人報告了一例長期鼻腔糖皮質(zhì)激素治療后雙側膝骨壞死病例。各種基因也會導致骨壞死，包括eNOS、PAI-1、VEGF和ApoA。Mi-RNA是21-23個堿基對的非編碼RNA，也與骨壞死的發(fā)生有關。

膝關節(jié)骨壞死患者通常表現(xiàn)為膝內(nèi)側疼痛。疼痛可在夜間或受累膝關節(jié)承受重量時加重，通常在股骨或脛骨髁上有壓痛。檢查包括X線片、骨掃描和MRI。在疾病早期階段，X線片通常為陰性，晚期可見透亮影、軟骨下塌陷、髁突扁平和骨軟骨缺損。Koshino等人在1979年首次描述了SONK的放射學分期（表1）。

 疾病進展最終導致內(nèi)側關節(jié)間隙縮小和繼發(fā)性退行性關節(jié)炎（圖5）。

圖5 膝關節(jié)自發(fā)性骨壞死的Koshino分期

骨掃描研究表明，最初放射性核素攝取減少，隨后增加。MRI是檢測骨壞死最敏感的檢測工具。早期骨壞死的特征包括軟骨下骨T2W低信號和局灶性骨骺凹陷。T2W圖像上典型的兩條帶狀低信號線（“雙線征”）。外部的低信號線對應正常骨和缺血骨之間的交界處，包括纖維和硬化組織，而內(nèi)部高信則對應纖維血管組織的修復區(qū)。

治療大致可分為非手術和手術兩種選擇。非手術選擇僅適用于骨壞死的早期。主要目的是疼痛管理，通過非甾體抗炎藥和局部非藥物治療，如體外沖擊波治療和超聲。保護負重，防止內(nèi)側間室受累。在一些病例系列中，推薦使用雙膦酸鹽進行口服治療，但其在逆轉(zhuǎn)骨壞死方面的作用的具體證據(jù)尚未確定。

手術通常用于較大面積或較重程度的壞死。壞死<3.5 cm2或<20%髁突受累可以不進行手術治療。髁突受累>5 cm2或>50%需要手術，因為這些大的病變可能導致塌陷。手術治療大致分為保膝手術和膝關節(jié)置換手術。保膝技術包括關節(jié)鏡下清創(chuàng)、滑膜切除術、髓芯減壓、自體骨軟骨移植和脛骨高位截骨。也可以進行股骨髁的髓芯減壓和使用羥基磷灰石進行人工骨移植。脛骨高位截骨術顯示，對<4 cm2缺陷的患者進行截骨術時，滑膜炎癥和軟骨破壞減少。成功的骨軟骨自體移植已被證明可將關節(jié)置換手術延長至少十年。

由于所有保膝手術都只是為了推遲置換時間，因此后者的治療涉及一半以上髁突骨壞死的治療。單髁膝關節(jié)置換術（UKA）僅涉及內(nèi)側室病變的患者，而全膝關節(jié)置換手術（TKA）僅適用于彌漫性病變的患者。在Flury等人的一項長期隊列研究中，UKA和TKA對膝關節(jié)骨壞死患者的預后都很好，并且不依賴于缺損的大小和位置。

結論

糖皮質(zhì)激素引起的骨壞死是一種嚴重的并發(fā)癥，可導致疼痛、活動受限。由于糖皮質(zhì)激素對骨骼的多方面影響，很難預測壞死的發(fā)生和受累程度。因此，所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者必須被告知其并發(fā)癥，特別是骨壞死。通過早期診斷和非手術、關節(jié)保留手術的治療可以延長受影響關節(jié)的壽命，延遲關節(jié)置換手術。