【原】晚期子宮癌、卵巢癌：新型靶向藥，末線治療仍顯示積極療效

AuroMCS0610 2024-12-20 發(fā)布于廣東

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復(fù)發(fā)性婦科癌癥患者的治療選擇有限，因?yàn)槟[瘤通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生耐藥性，迫切需要新的治療方案。Lunresertib 是一種同類首創(chuàng)的小分子 PKMYT1 抑制劑，旨在靶向攜帶 CCNE1 擴(kuò)增、有害 FBXW7 改變或有害 PPP2R1A 改變的腫瘤中的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。Camonsertib 是一種潛在的同類口服小分子 ATR 抑制劑;ATR 是 DNA 損傷反應(yīng)通路的一個(gè)組成部分。

根據(jù) 1 期 MYTHIC 試驗(yàn) （NCT04855656）婦科擴(kuò)展隊(duì)列的數(shù)據(jù)，使用 lunresertib （RP-6306）和 camonsertib （RP-3500）組合治療既往接受過(guò)大量治療的子宮內(nèi)膜癌和鉑類耐藥卵巢癌患者獲得持久反應(yīng)。

這項(xiàng)首次人體、全球、開(kāi)放標(biāo)簽的 MYTHIC 試驗(yàn)正在評(píng)估 lunresertib 和 camonsertib 聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者，包括婦科癌癥擴(kuò)展隊(duì)列中的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者。

要入組，患者必須年滿 12 歲，患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性耐藥性或難治性實(shí)體瘤。未滿 18 歲的人必須至少重 40 公斤。該研究包括攜帶 CCNE1 擴(kuò)增、有害 FBXW7 突變或有害 PPP2R1A 突變的患者。需要根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的疾病; 然而，PSA水平升高的前列腺癌患者或 CA-125 水平升高的卵巢癌患者在沒(méi)有可測(cè)量疾病的情況下被允許入組。。

患者正在單獨(dú)接受 lunresertib、lunresertib 與 camonsertib 聯(lián)合治療或 lunresertib 聯(lián)合口服 WEE1 抑制劑 Debio 0123。每個(gè)隊(duì)列的治療將持續(xù)到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或研究者/患者決定，并且每組的劑量遞增將繼續(xù)，直到確定最大耐受劑量（MTD）。

迄今為止參加該研究并接受 lunresertib 加 camonsertib 治療的子宮內(nèi)膜癌患者的中位年齡為 67 歲。此外，18.5% 的患者患有癌肉瘤，85% 的患者患有攜帶 p53 突變的腫瘤。沒(méi)有患者出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 - 高腫瘤。PPP2R1A 突變、FBXW7 突變和 CCNE1 擴(kuò)增分別在 56% 、 22% 和 15% 的患者中檢測(cè)到。所有患者既往接受過(guò)鉑類化療，77.8% 的患者既往接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。lunresertib 和 camonsertib 的組合用于 59% 的四線或更晚的患者。

在接受 lunresertib 加 camonsertib 治療的卵巢癌亞組中，中位年齡為 63 歲。所有患者均患有鉑類耐藥或不合格的疾病，45.8% 的患者既往接受過(guò) PARP 抑制劑治療，70.8% 的患者既往接受過(guò)貝伐珠單抗（Avastin）。所有患者均攜帶 p53 突變;CCNE1 擴(kuò)增率、FBXW7 突變率和 PPP2R1A 突變率分別為 87.5% 、 4.2% 和 4.2%。lunresertib 和 camonsertib 的組合用于 54% 的四線或更晚的患者。

研究結(jié)果顯示，可評(píng)估的子宮內(nèi)膜癌患者（n = 27）的總緩解率（ORR）為 25.9%，臨床獲益率（CBR）為 48.1%。7 個(gè)反應(yīng)中有 5 個(gè)得到確認(rèn)，24 周無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為 43% （95% CI，21%-63%）。

在可評(píng)估的鉑類耐藥卵巢癌患者（n = 24）中，lunresertib 聯(lián)合 camonsertib 的 ORR 為 37.5%，CBR 為 79%。24 周 PFS 率為 45% （95% CI，22%-66%）。

在接受推薦的 2 期聯(lián)合劑量治療的所有患者和腫瘤類型（n = 67）中，lunresertib 聯(lián)合 camonsertib 表現(xiàn)出良好的安全性。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是 3 級(jí)貧血（26.9%）。