酸棗仁（SZS） 是鼠李科植物酸棗的干燥成熟種子。不僅在中國廣泛用作醫(yī)藥和食品，而且在歐洲、印度和伊朗等地也被廣泛使用。酸棗仁具有滋養(yǎng)心肝、鎮(zhèn)靜安神、斂汗、生津等功效，常用于治療失眠、心悸、夢(mèng)游、出汗、口渴。SZS富含皂苷，黃酮類，生物堿，多糖等化學(xué)成分，在鎮(zhèn)靜，催眠，神經(jīng)保護(hù)，抗炎和改善學(xué)習(xí)和記憶方面具有顯著的藥理作用。酸棗仁相關(guān)有些早期的綜述主要集中在化學(xué)成分及其含量、藥理作用、加工、臨床應(yīng)用和綜合利用方面。然而，盡管SZS在實(shí)際市場(chǎng)上仍面臨嚴(yán)重的質(zhì)量控制問題，但尚未對(duì)SZS及其產(chǎn)品的Q標(biāo)記的質(zhì)量控制和傳質(zhì)規(guī)則進(jìn)行審查。作者團(tuán)隊(duì)在體內(nèi)分析方面進(jìn)行了許多開創(chuàng)性研究、質(zhì)量控制。此研究系統(tǒng)綜述了酸棗仁及其產(chǎn)品（如提取物、中成藥和健康食品）全面質(zhì)量控制的進(jìn)展和前景。

目前，SZS不容易評(píng)估其質(zhì)量。本綜述涵蓋了1979年1月至2022年10月的230多篇文章，涉及SZS及其產(chǎn)品質(zhì)量控制機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn)，包括在線出版物（例如PubMed、CNKI、Google Scholar 和 Web of Science）、藥智網(wǎng)站（https://db./）和中國醫(yī)學(xué)信息平臺(tái)（https://www./）的信息，以及一些中草藥經(jīng)典書籍。采用“酸棗仁”、“棗”和“質(zhì)量控制”等關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)和信息檢索，并結(jié)合各數(shù)據(jù)庫的最新結(jié)果，獲得有效信息。此綜述主要揭示了酸棗仁其產(chǎn)品全生產(chǎn)過程的質(zhì)量指標(biāo)，包括生產(chǎn)產(chǎn)地、成熟時(shí)間、初級(jí)工藝、加工、配伍煎煮/提取、貯藏等。此外，系統(tǒng)篩選出關(guān)鍵的Q標(biāo)記，以制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以科學(xué)控制其質(zhì)量。還評(píng)估了活性成分的體內(nèi)暴露及其在質(zhì)量控制中的穩(wěn)健性。值得注意的是，提出了一種基于單位含量的新型質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，并應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)顯著變化的Q標(biāo)記，并清楚地闡明其傳質(zhì)規(guī)律。本綜述為制定酸棗仁其產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)，為制定酸棗仁其產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)，也為其他中藥的質(zhì)量控制提供了良好的示范。

【研究結(jié)果】

1. 化學(xué)成分

以前的研究已經(jīng)系統(tǒng)地概述了SZS的化學(xué)成分和藥理作用。本綜述主要關(guān)注潛在的活性成分，為SZS的質(zhì)量控制提供基礎(chǔ)。

1.1. 脂肪酸和甘油酯

SZS富含脂肪油，含量在30%以上。它們由脂肪酸、甘油酯和磷脂組成，具有降低血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心肌和增強(qiáng)心臟的作用。然而，脂肪油的化學(xué)成分與其活性強(qiáng)度之間的詳細(xì)關(guān)系尚未報(bào)道，應(yīng)進(jìn)一步闡明。

1.2. 三萜和皂苷

皂苷（圖2A中的化合物1-19）是SZS中一類具有高含量和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有效組分，主要包括達(dá)瑪烷型三萜皂苷，其糖通常與糖苷的C-3位置相連。棗皂苷A（JuA）和棗皂苷B（JuB）的鎮(zhèn)靜和催眠作用已得到廣泛認(rèn)可。因此，這兩種組分被選為SZS質(zhì)量控制的Q標(biāo)記物。然而，關(guān)于其類似物的毒性、構(gòu)效關(guān)系和劑量活性關(guān)系的研究較少，應(yīng)成為后續(xù)研究的重點(diǎn)。

1.3. 黃酮類化合物

SZS中總黃酮含量可達(dá)1.59%。目前有50多種黃酮類化合物，主要包括黃酮-C-糖苷（圖2B中的化合物24-44），即多肽蛋白（Spi）及其?；苌锖忘S酮-O-糖苷（圖2B中的化合物45-46），即蘆丁，橙皮苷和吡喃葡萄糖苷。它們具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗抑郁和抗焦慮作用。目前， 6?-阿魏酰斯皮諾素（6-FS）因其良好的鎮(zhèn)靜和睡眠作用而成為熱點(diǎn)化合物，并已被選為SZS質(zhì)量控制的穩(wěn)健Q標(biāo)記物。

1.4. 生物堿

SZS主要含有環(huán)肽生物堿和異喹啉生物堿，以及少量的吡咯和吲哚生物堿（圖2C中的化合物47–61）。特別是荷葉堿，為用于精神鎮(zhèn)靜的主要成分，與鎮(zhèn)靜和睡眠作用密切相關(guān)，并具有降血脂，降血糖和減肥作用。

1.5. 多糖

分子量為10000KDa和2.34KDa的多糖在SZS中的含量可達(dá)1.05%，具有免疫調(diào)節(jié)活性和抗氧化活性，但沒有催眠作用。多糖在醫(yī)藥保健食品行業(yè)具有廣闊的發(fā)展和應(yīng)用前景。今后，應(yīng)進(jìn)一步闡明其組成特征。

1.6. 蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是SZS中的另一類成分，含量為0.9%，是一種很有前途的功能性食品原料。大多數(shù)蛋白質(zhì)分子大小大于 10 kDa。例如，乙酰輔酶A羧化酶的大小為280 kDa，在SZS中含量最高。值得注意的是，其蛋白質(zhì)的藥理機(jī)制仍不清楚。

1.7. 基于色譜-質(zhì)譜的化學(xué)組表征

LC-HRMS、LC-MS/MS和 GC-MS 廣泛用于鑒定 SZS、其產(chǎn)品和摻雜物中的極性、半極性、非極性和揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)。作為種子，SZS富含油酸、亞油酸和亞麻酸等脂肪酸的揮發(fā)性成分，這些物質(zhì)的分析主要通過GC-MS進(jìn)行。此外，線性離子阱FTICR混合質(zhì)譜，多種數(shù)據(jù)處理方法和新型信息學(xué)平臺(tái)可以提供準(zhǔn)確的質(zhì)荷比，高質(zhì)量的多級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜和集成的化學(xué)鑒定策略，以快速準(zhǔn)確地表征其化學(xué)組分。隨著質(zhì)譜技術(shù)和策略的發(fā)展，成分鑒定的深度和廣度得到了進(jìn)一步的擴(kuò)展。以前在一次分析中只能識(shí)別出十幾種成分，但現(xiàn)在數(shù)百種化合物跨越類黃酮，氨基酸，生物堿，荷花堿，酚酸，皂苷和內(nèi)酯可以在SZS及其產(chǎn)品中同時(shí)鑒定。在SZS標(biāo)準(zhǔn)湯劑中，使用LC-QTOF-MS / MS鑒定了36種化合物。使用新型信息學(xué)平臺(tái)后，132種化合物，包括7種新的非靶標(biāo)化合物。此外，LC-MS已應(yīng)用于闡明SZS-五味子共煎湯、活性成分單煎湯和發(fā)酵的化學(xué)轉(zhuǎn)化，特別是類黃酮、生物堿和皂苷成分的轉(zhuǎn)化。此外，LC-MS方法還應(yīng)用于表征含酸棗仁的中成藥化學(xué)組，即酸棗仁湯顆粒 。綜上所述，基于LC-MS的化學(xué)組表征為SZS及其產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了堅(jiān)實(shí)的材料基礎(chǔ)。

2. 體內(nèi)研究

體內(nèi)研究有助于闡明物質(zhì)基礎(chǔ)，了解相互作用的機(jī)制，并確保安全性和有效性。被吸收到血液中的成分通常被認(rèn)為是治療作用的先決條件。因此，明確SZS及其相關(guān)制劑吸收組分的暴露規(guī)律和代謝過程，可為其Q標(biāo)志物的選擇和測(cè)定提供線索，有助于確定合適的臨床給藥方案。

2.1. 藥效學(xué)評(píng)價(jià)

目前，傳統(tǒng)的藥理學(xué)評(píng)價(jià)、表型療效分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選已被用于發(fā)現(xiàn)SZS及其制劑的催眠成分，例如：棗仁安神處方、酸棗仁湯劑和酸棗仁顆粒。特別是，類黃酮、荷花堿和皂苷是主要的鎮(zhèn)靜和催眠成分。有研究表明，酸棗仁堿A，JuA，多殺菌素和其他類黃酮具有鎮(zhèn)靜和催眠功能，主要由GABA能和血清素能系統(tǒng)介導(dǎo)。酸棗仁堿A 是來自 SZR 的阿樸啡生物堿之一，被證明可以通過 GABA 能系統(tǒng)增強(qiáng)睡眠行為并增強(qiáng)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠行為。JuA通過谷氨酸介導(dǎo)的興奮信號(hào)通路抑制體內(nèi)和體外大鼠海馬的興奮狀態(tài)，影響GABA能和血清素能系統(tǒng)。藥效學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，SZS中主要的類黃酮之一多殺菌素具有抗焦慮樣作用，其作用機(jī)制似乎受到GABA的調(diào)節(jié)一個(gè)和 5-HT1安培受體。 此外，類黃酮的鎮(zhèn)靜和催眠作用優(yōu)于皂苷。甲醇組分中的生物堿是延長(zhǎng)睡眠時(shí)間的另一種活性成分。上述研究清楚地表明，SZS的藥物成分顯著增強(qiáng)了鎮(zhèn)靜和催眠效率。然而，應(yīng)深入研究詳細(xì)的活性成分，以開發(fā)藥物并提高其療效?；隗w內(nèi)暴露組分（包括16種原型化合物和4種代謝物）以及催眠途徑和靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)策略是一種經(jīng)濟(jì)，新穎且有效的篩選SZS活性成分的方法。選擇烏藥堿，酸李堿，芹菜素，獐牙菜素，Spi，JuA和JuB作為潛在的體內(nèi)催眠成分。然而，這些網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果應(yīng)該通過真實(shí)的測(cè)試數(shù)據(jù)來證實(shí)。藥效學(xué)評(píng)估后，只有 Spi 、6-FS、JuA 和 JuB 改善了睡眠質(zhì)量，而烏藥堿沒有效果。特別是，JuA和JuB用于通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性生物活性物質(zhì)來治療失眠。這種新機(jī)制為失眠提供了新的治療選擇。此外，黃酮類化合物和皂苷之間的綜合作用可能有助于通過上述途徑增強(qiáng)抗失眠功效。

2.2. 體內(nèi)暴露研究

體內(nèi)暴露研究包括 SZS 及其產(chǎn)物中活性成分的吸收、分布、代謝和排泄。到目前為止，已經(jīng)對(duì)JuA，JuB，Spi，6-FS和6'''-香豆酰斯皮諾素進(jìn)行了許多體內(nèi)暴露研究。皂苷的生物利用度低，JuA僅為1.32%，JuB為3.6%。然而，JuA和Spi的半衰期與SZS中的其他成分（如異牡荊素和6???-Sinapoylspinosin）相比是完美的。它們?cè)谥谐伤幹械捏w內(nèi)暴露模式可能不同。例如，JuB和JuA分別是和腦震寧顆粒的SZS的主要體內(nèi)組分。根據(jù)以往的研究，活性成分的分布模式已經(jīng)明確。JuA主要分布在心臟，肝臟和海馬體中，而JuB主要分布在血漿中。6-FS分布在腸和肝臟中，而Spi分布在肝、腎、脾和腦中，6'''-香豆酰斯皮諾素分布在腸、肌肉、肺和肝臟中。這些結(jié)果表明，SZS中活性成分在大腦中的濃度非常低，而大腦是鎮(zhèn)靜和睡眠的主要靶器官。至于代謝，它們主要通過多位點(diǎn)氫化、水解、葡萄糖醛酸化和糖基化代謝。6-FS和Spi可被腸道菌群降解，和肝臟、腸道和血漿中的酶變成轉(zhuǎn)向蛋白。皂苷在腸道代謝過程中容易分解成皂苷元以有效吸收。中成藥的體內(nèi)代謝比較復(fù)雜?？诜釛椚蕼螅煌愋偷脑碥粘尸F(xiàn)出不同的代謝途徑。紅棗苷主要在血漿中轉(zhuǎn)化為單糖苷和皂苷，而知母皂苷和甘草甜素則代謝為原型或皂苷元。然而，在體內(nèi)檢測(cè)到一些 II 期代謝物，包括來自 SZS 的葡糖苷酸和硫酸鹽偶聯(lián)物。藥物相互作用是安全性和有效性的另一個(gè)重要問題。來自棗仁安神處方的Spi和阿魏酸之間存在顯著的藥物相互作用，導(dǎo)致更高的最大血漿濃度和較慢的清除率。然而，Spi 和多奈哌齊之間沒有藥物相互作用，表明聯(lián)合藥物治療失眠是可行的。簡(jiǎn)而言之，JuA、JuB、Spi 和 6-FS 是主要的體內(nèi)成分。

3. 質(zhì)量控制

在《中華人民共和國藥典》（2020年版）中，為SZS和SZS片提供了全面的質(zhì)量控制體系（中國藥典全國委員會(huì)，2020），在質(zhì)量監(jiān)督中起著關(guān)鍵作用。此外，還開發(fā)了許多基于類黃酮，皂苷，脂肪酸和其他成分的新方法來評(píng)估其質(zhì)量。然而，中成藥SZS的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)缺乏，特別是整個(gè)生產(chǎn)過程沒有聯(lián)系，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。

3.1. 分析方法

目前，已應(yīng)用多種新的分析方法對(duì)酸棗仁其產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。由于脫脂法回流萃取法的制備時(shí)間超過6 h，急需開發(fā)更快的萃取方法。目前，使用超聲處理的一個(gè)樣品可以在1小時(shí)內(nèi)完成制備。快速溶劑萃取是在5分鐘內(nèi)完全提取JuA和JuB的最快制備方法。對(duì)于Spi，索氏提取和滲濾的效率可以提高2.06倍和1.49倍。

檢測(cè)是酸棗仁藥物乃至中成藥合理質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)制定的又一重要問題。HPLC-UV / ELSD是黃酮類化合物和皂苷定量分析的經(jīng)典方法。然而，標(biāo)準(zhǔn)品的高成本仍是主要的技術(shù)瓶頸。HPLC-UV聯(lián)用單標(biāo)記定量分析多組分（HPLC-UV-QAMS）是一種有前途且更經(jīng)濟(jì)的方法，可有效節(jié)省SZS質(zhì)量控制參考標(biāo)準(zhǔn)及其中成藥。計(jì)算值與實(shí)測(cè)值之間角度的余弦可以達(dá)到0.99836，表明同時(shí)高精度測(cè)定JuA1，JuA，JuB，JuB1，Spi 和 6-FS ，這意味著它可以完全滿足質(zhì)量控制的要求。然而，JuB1在SZS中不易被檢測(cè)到，因此不能將其用作SZS的Q標(biāo)記物。

靈敏度是新分析方法的核心參數(shù)，因?yàn)榉治鰬?yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。目前，靈敏的LC-MS/MS、UPLC-MS/MS和UPLC-Qtof-MS正在逐步開發(fā)用于測(cè)定、物種分化和湯劑監(jiān)測(cè)，包括許多次要或微量成分。值得注意的是，在一些研究中，LC-MS/MS和UPLC-UV-ELSD測(cè)定的含量明顯高于其他方法，表明其準(zhǔn)確性應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)。他們的分析總是在7分鐘內(nèi)完成，Spi，JuA和JuB的LOD可以分別達(dá)到0.118，5.0和2.5ng / ml，這顯著少于HPLC的分析時(shí)間。此外，HILIC-MS/MS專用于測(cè)定極性成分，即荷花堿，核堿基和氨基酸。使用傳統(tǒng)方法不容易分離和量化這些類別的組分。毛細(xì)管氣相色譜法和固相微萃?。⊿PMC）-GC-MS已被開發(fā)用于測(cè)定脂肪油。與傳統(tǒng)的水蒸氣蒸餾、微波輔助萃取、有機(jī)溶劑萃取和超臨界流體萃取相比，簡(jiǎn)單、快速、魯棒的SPMC更適合在少量脂肪油樣品中提取痕量化合物。

一些快速和廉價(jià)的分析方法，包括薄層色譜（TLC）掃描（和HPTLC密度測(cè)定法，也用于測(cè)定Spi，酸李堿，JuA和JuB。特別是，HPTLC密度測(cè)定法的準(zhǔn)確性與經(jīng)典的HPLC-UV相當(dāng)。然而，使用TLC掃描測(cè)定的桂皮丸及其濃縮丸中JuA的含量明顯高于HPLC的含量，表明存在一些干擾物質(zhì)影響其準(zhǔn)確性。

3.2. Q標(biāo)記

目前，荷花堿，酚酸（i.e.原兒茶酸）、類黃酮（i.兒茶素），原兒茶素，Spi，山奈酚-3-蕓香糖苷，異牡荊素-2“-O-β-吡喃葡萄糖苷，6-FS，山茶苷B，葡萄糖荊素、蘆丁 、芹菜素 、橙皮苷、柚皮苷 、皂苷 （i.e. JuA ）， JuA1 ， JuB， JuD ，JuB1等已定量測(cè)定 SZS 及其產(chǎn)品的質(zhì)量控制，包括 SZS 標(biāo)準(zhǔn)品、SZS湯劑和 SZS 提取物。然而，上述許多成分尚未被證明具有鎮(zhèn)靜和催眠作用，表明它們中的大多數(shù)不能被選為控制其有效性的Q標(biāo)志物。我國采用JuA和Spi作為SZS質(zhì)量控制的法定標(biāo)志物，其含量分別不低于0.030%和0.080%（中國藥典全國委員會(huì)，2020）。至于專利中藥，JuA是主要的q標(biāo)記物。但Spi僅用于定性檢測(cè)，如棗仁安神顆粒、SZS分散片、參芪五味子片、心腦康片、參康寧片。

根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，不合格的Spi含量在市售的SZS中很常見，而JuA含量不合格的很少見。許多樣品中SZS中Spi的含量差異很大，甚至道地產(chǎn)區(qū)的SZS中Spi的含量差異也很大，都難以滿足法律要求，這可能主要受生產(chǎn)產(chǎn)地和早期收獲的影響。更值得注意的是，在一項(xiàng)研究中，所有樣品中的Spi都是不合格的。雖然JuA在SZM中很容易被認(rèn)定為摻假，但目前的法律質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然存在問題，無法有效評(píng)估SZS及其可能含有其他摻雜物的產(chǎn)品的真實(shí)性。因此，建議在Q標(biāo)記物中采用更多的活性成分理性地評(píng)估他們的品質(zhì)。然而，真實(shí)性新標(biāo)準(zhǔn)的可靠性勢(shì)必是一個(gè)亟待解決的問題。新的控制模式基于相同類型活性成分的總含量，即JuA和JuB提供了可靠的技術(shù)保證。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)還有助于篩選出與SZS原藥材和炒制 SZS 之間區(qū)分的 Q 標(biāo)記。最終，選擇木蘭堿、烏藥堿、6-FS、JuA、JuB和 Spi 作為炒制 SZS 的 Q-Marker，這與體內(nèi)結(jié)果一致。。

3.3. 指紋分析

指紋分析是區(qū)分摻雜物和產(chǎn)品來源的另一種有效方法，以及闡明化學(xué)轉(zhuǎn)化，對(duì)SZS的質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制，并指導(dǎo)SZS的栽培。指紋圖譜分析通過顯示天然存在的成分和化學(xué)特征比率來強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)和全面的化學(xué)特性。一般來說，黃酮類、皂苷和脂肪油在指紋圖譜中的共同峰、特征峰和相似性值都表明SZS及其產(chǎn)品的質(zhì)量均勻性。目前，基于HPLC-UV、UPLC-MS、高效薄層色譜（HTPLC）和GC-MS的指紋圖譜分析已獲得許多權(quán)威機(jī)構(gòu)和組織在質(zhì)量控制方面的認(rèn)可。在實(shí)踐中，相同波長(zhǎng)的HPLC-UV檢測(cè)信號(hào)存在嚴(yán)重的基線漂移，導(dǎo)致指紋圖譜分析中峰信息嚴(yán)重丟失。HPLC-DAD-波長(zhǎng)切換（HDWS），UPLC-PDA/MS和HPLC-ELSD是同時(shí)分析SZS中黃酮和皂苷指紋圖譜的最流行方法未來，有必要加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化指紋庫的建設(shè)，以準(zhǔn)確識(shí)別化學(xué)和清晰地識(shí)別產(chǎn)品的具體指紋。

3.4. 提取物/中成藥/健康食品

根據(jù)藥智網(wǎng)站和中國醫(yī)學(xué)信息平臺(tái)的查詢，目前有155種中成藥含有SZS，其中6種被列入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。然而，只有18個(gè)品種通過基于JuA、異鼠李素和JuB的薄層或含量限值對(duì)SZS進(jìn)行了分析。參考物質(zhì)和特征指紋圖譜已應(yīng)用于氣血固本口服液、更年新顆粒、棗仁安神顆粒、棗仁安神膠囊的質(zhì)量控制。另外25種中成藥增加了含量限量和理化測(cè)試。特別是Spi的那套內(nèi)容僅適用于參芪五味子膠囊、棗仁安神顆粒和棗仁安神膠囊。在未加工的SZS和中成藥中，JuA的含量總是高于JuB。然而，在SZS分散片中存在相反的情況。值得注意的是，棗仁安神顆粒顆粒和棗仁安神膠囊中 JuA 的含量始終高于原始 SZS 的法定含量限值 0.030%。

在含有SZS的中成藥中，有許多來自酸棗仁湯劑的制劑，包括酸棗仁口服液，SZS混合物，SZS顆粒，復(fù)方酸棗仁顆粒，酸棗仁糖漿和ZSS湯劑顆粒等。然而，它們的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不同，因此迫切需要制定統(tǒng)一合理的國家標(biāo)準(zhǔn)來提高其質(zhì)量。本文提出了一種基于單位含量的新型質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，用于系統(tǒng)比較Q-marker在整個(gè)生產(chǎn)過程中乃至所有中成藥中的變化。單位含量由以下公式計(jì)算：

其中C_d為中藥中q標(biāo)記物的報(bào)告含量，m為單劑量制劑質(zhì)量，A為每處方制劑數(shù)量，mSZS為每處方SZS質(zhì)量。由于未對(duì)部分中藥的處方進(jìn)行披露，因此無法計(jì)算部分專利中藥中SZS的單位含量，并直接引用它們作為確定的內(nèi)容。在本綜述中，基于最初由HPLC-UV，UPLC-MS/MS，HPLC-ELSD和薄層已應(yīng)用于SZS配方顆粒、SZS飲片湯劑、酸棗仁湯劑、SZS混合物等制劑。這種方法主要依賴于多個(gè)Q標(biāo)記物，以更全面地反映其質(zhì)量。

Spi、JuA 和 JuB 以及特征指紋均應(yīng)用于心神寧片SZS的綜合質(zhì)量控制。 在同一批自制單煎和共煎的酸棗仁湯劑中，JuA，甘草甜素，甘草素，芒果苷和阿魏酸都穩(wěn)定。然而，商業(yè)SZS配方顆粒的JuA含量存在顯著差異。這種現(xiàn)象在SZS提取物中也很常見。這些含量波動(dòng)可能是由于制備方法的巨大差異，如賦形劑的稀釋、SZS的摻假、酒精的提取、純化、富集等。

SZS水溶性提取物在醫(yī)藥和食品工業(yè)中具有非常顯著的市場(chǎng)潛力。到目前為止，具有最高純度的SZS水溶性提取物中Spi、JuA和JuB的含量分別可達(dá)22.35%、6.38%、2.63%。在另一個(gè)參考文獻(xiàn)中報(bào)道的SZS提取物中，Spi的濃度僅為11.7%。由于食品和保健食品中SZS的質(zhì)量控制沒有國家標(biāo)準(zhǔn)，有研究根據(jù)JuA和JuB的含量建立了新的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明，這些產(chǎn)品的質(zhì)量參差不齊（沒有明確的信息）在市場(chǎng)上很常見。此外，角鯊烯和維生素E被用作SZS油的Q標(biāo)記物。

3.5. 物種分化

近年來，酸棗仁的野生資源大幅減少。強(qiáng)勁的市場(chǎng)需求推高了其價(jià)格。同時(shí)，大量已知的摻雜物，包括滇刺棗的種子（SHA）、北枳椇的種子（SZM），兵豆（SLC） 和 紫荊的種子（SCC），由于價(jià)格便宜得多，已作為 SZS 出售并涌入市場(chǎng)。因此，區(qū)分這些物種具有重要意義。幸運(yùn)的是，已經(jīng)開發(fā)了基于性狀-微觀特征、DNA分子標(biāo)記和理化分析的綜合方法來鑒定上述摻雜物。

3.5.1. 特征-微觀特征

由于這些摻雜物在外觀上的相似性，很難識(shí)別和區(qū)分這些非專業(yè)摻雜物。作者專注于總結(jié)準(zhǔn)確物種區(qū)分的主要差異。SZS、SZM、SHA 和 SLC 之間的主要區(qū)別在于它們的種子大小、外套和顏色。SZS的大小大于摻雜物的大小。SZS、SZM 和 SLC 的種皮容易破裂，而 SHA 的種皮很硬。顯著的區(qū)分性狀特征是種子顏色。對(duì)于 SZS、SZM、SHA 和 SLC，它們分別為紫紅色/棕色、黃棕色至紅棕色、棕紅色/黑色或綠棕色以及黃綠色/棕色。此外，SZM包含特定的標(biāo)記物，與SZS有很大不同。至于粉末的鑒定，微觀特性可能是另一種有效的方法。與SHA和SLC相比，SZS在柵欄細(xì)胞，胚乳細(xì)胞，子葉細(xì)胞中具有顯著區(qū)分的微觀特征。團(tuán)簇晶體和方形晶體總是分布在SZS的子葉細(xì)胞中，而在SZM中沒有。

3.5.2. DNA分子標(biāo)記

基于遺傳多態(tài)性的DNA分子標(biāo)記用于中藥物種分化。目前，ITS序列，DNA條形碼和隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)性DNA應(yīng)用于SZS摻雜物鑒別。特別是，通過基于ITS基因序列的等位基因特異性PCR的假冒產(chǎn)品為DNA條形碼鑒定中藥提供了理論基礎(chǔ)。ITS序列分子標(biāo)記表明SZS和SZM之間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系最接近，與SHA，SCC和SLC較遠(yuǎn)?？傊?span>DNA分子標(biāo)記物為快速準(zhǔn)確地鑒定正宗和摻假的SZS提供了很好的方法。

3.5.3. 理化分析

化學(xué)計(jì)量學(xué)結(jié)合LC-MS、LC-ELSD、GC-MS和1H NMR 波譜 廣泛用于區(qū)分 SZS 及其摻雜物 ，尤其是 SZS 和 SZM。特別是，JuA、JuB 和 Spi 被認(rèn)為是主要的區(qū)分化學(xué)標(biāo)志物，而它們的準(zhǔn)確性應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)。有研究開發(fā)了UNIFI信息學(xué)平臺(tái)和UPLC-Q-TOF-MS，以全面識(shí)別化學(xué)成分，并挑選出SZS和SZM的魯棒鑒別化學(xué)標(biāo)記。SZS更富含皂苷，多不飽和脂肪酸和一些氨基酸，而SZM特別富含飽和脂肪酸，環(huán)肽生物堿和類黃酮。對(duì)于這些有區(qū)別的化學(xué)標(biāo)記物，也有一些相互矛盾的結(jié)論。主要原因可能是由于采樣的代表性較差，另一個(gè)原因可能是所采用的檢測(cè)方法的靈敏度不同。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) SZM 中不含 JuA，但其他研究發(fā)現(xiàn)某些樣品中含有痕量 JuA 和 JuB，表明JuA和JuB的含量及其比例不是SZS和SZM的穩(wěn)健鑒別指標(biāo)。在其他研究中，發(fā)現(xiàn)白樺脂醛，6'''-sinapoylspinosin和frangufoline是SZM的特征。因此，基于鑒別的化學(xué)標(biāo)記的多組分的魯棒性和準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步提高，以進(jìn)行物種分化。

迄今為止，SZS的特征指紋圖譜是有效評(píng)估和鑒定摻雜物的最佳方法。傅里葉變換紅外光譜和1H NMR Spectroscopy 指紋圖譜還具有快速、可靠、非個(gè)人化和有效的功能，可快速識(shí)別 SZS 及其偽造品（滇刺棗的種子），或有效區(qū)分摻雜物（滇刺棗的種子）和 SZS 。關(guān)鍵的鑒別指標(biāo)是纈氨酸、乳酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸和半胱胺酸。蛋白質(zhì)電泳圖也用于使用高效毛細(xì)管電泳將SZS與SZM和SHA區(qū)分開來。

4.整個(gè)生產(chǎn)過程中的傳質(zhì)規(guī)則

SZS中活性成分的含量及其含量比例直接決定了其煎片和制劑的質(zhì)量，這與中成藥的產(chǎn)地、收獲季節(jié)、貯藏條件、加工方法和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。本研究將解釋SZS活性成分在整個(gè)生產(chǎn)過程中的傳質(zhì)規(guī)律，以保證SZS及其制劑在臨床使用的安全性和有效性。

SZS常用于許多處方藥和中成藥。因此，本研究的重點(diǎn)是找出影響質(zhì)量的關(guān)鍵步驟，并清楚地闡明Q標(biāo)記在整個(gè)過程中的傳質(zhì)規(guī)律。一般來說，有源組分在SZS中相對(duì)穩(wěn)定，而Spi、JuD、JuB和JuB1則極不穩(wěn)定。在生產(chǎn)過程中，Spi 和 JuA 的含量與收獲、初級(jí)加工、加工、煎煮/提取和儲(chǔ)存密切相關(guān)。與早期收獲相比，成熟后收獲的未加工SZS中Spi和JuA的含量分別增加了至少68.0%和19.0%。其中，山西SZS的Spi含量高于其他產(chǎn)區(qū)，而所有樣品始終符合JuA的法定含量限制。經(jīng)加工后，SZS一般可以提高活性成分的溶解度。炒制SZS的Spi含量平均增加18.9%，JuA為23.4%。粉碎SZS后，Spi的溶解度可進(jìn)一步增加10倍，JuA也同時(shí)增加。此外，真空干燥可以有效防止SZS粉末的Spi損失。

配伍后，Q標(biāo)記的傳質(zhì)規(guī)律相當(dāng)復(fù)雜。在SZS標(biāo)準(zhǔn)湯劑中，Spi的轉(zhuǎn)移率可以達(dá)到49%，而JuA僅為27%。在生SZS-茯苓的配伍比為3：1時(shí)，Spi和JuA的含量可增加10倍和4.2倍。如果用生的和炒制的SZS的一半代替生SZS，它們將分別增加3.6倍和2.1倍。在1：1的比例下，炒制ZS-茯苓的含量?jī)H為6.3倍和3.6倍。從酸棗仁湯中除去知母或川芎根莖后，JuA的含量可增加55.8%和129.7%。至于SZS-五味子的相容性，JuA含量以7：3的比例增加了15.7%。基于以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SZS的粉碎和相容性是影響活性組分溶解的主要步驟。在臨床使用和開發(fā)中成藥時(shí)，應(yīng)更加注重粉碎技術(shù)和相容比，以獲得最佳療效。

【結(jié)論】

本研究首次全面綜述了酸棗仁及其提取物、中成藥、保健食品和摻雜物的質(zhì)量控制進(jìn)展和前景。總體而言，盡管關(guān)于酸棗仁其產(chǎn)品的相關(guān)研究的報(bào)道不多，但對(duì)其質(zhì)量控制仍亟需進(jìn)一步研究。特別是在兩個(gè)方面：a.SZS中確切的活性物質(zhì)尚不清楚，因此很難確定明確的質(zhì)量控制指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)有的通過SZS主要成分篩選的質(zhì)量控制指標(biāo)或簡(jiǎn)單的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，很難真正表征SZS的質(zhì)量。b.含有SZS的中成藥所用原藥質(zhì)量差異可能較大。因此，亟需規(guī)范含SZS中成藥原料的生產(chǎn)工藝和原料質(zhì)量。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，作者根據(jù) JuA、JuB和Spi的藥理作用、體內(nèi)暴露和質(zhì)量控制中含量測(cè)定的穩(wěn)健性，可以分離出JuA、JuB和Spi作為SZS及其產(chǎn)品的關(guān)鍵Q標(biāo)記物。綜上所述，開發(fā)并應(yīng)用了基于單位含量的新型質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，闡明了Q標(biāo)記的傳質(zhì)規(guī)律，特別是用于原料SZS、SZS產(chǎn)品等產(chǎn)品的綜合質(zhì)量比較。在155種含有酸棗仁的中成藥中，只有43個(gè)品種符合酸棗仁綜合癥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)數(shù)字亟待提高。此外，SZS及其產(chǎn)品中Q標(biāo)記物的含量存在顯著波動(dòng)。因此，統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)于構(gòu)建整個(gè)生產(chǎn)過程的復(fù)雜聯(lián)系非常重要，包括生產(chǎn)產(chǎn)地、成熟時(shí)間、初級(jí)工藝、加工、配伍煎煮/提取物和儲(chǔ)存。最終，破碎技術(shù)和配伍劑量是影響其質(zhì)量的兩個(gè)關(guān)鍵因素。SZS作為目前中醫(yī)治療失眠的首選藥物，市場(chǎng)需求巨大。但同時(shí)也面臨嚴(yán)重的霉菌毒素污染問題，對(duì)霉菌毒素的準(zhǔn)確分析和控制也是未來酸棗仁氏菌質(zhì)量控制的重中之重。此外，我們還介紹了基于性狀-微觀特征、DNA分子標(biāo)記和理化分析的綜合方法，以準(zhǔn)確區(qū)分SZS和摻雜物。綜上所述，本文為開發(fā)合理的中藥質(zhì)量控制方法提供了系統(tǒng)論證。

【文章信息】

發(fā)表時(shí)間：發(fā)表于2023年1月

期刊：Journal of Ethnopharmacology

影響因子：IF=5.4

最高JCR分區(qū)/中科院分區(qū)：Q1 藥物化學(xué) / 醫(yī)學(xué)大類2區(qū)

題目：Research progress of quality control for the seed of Ziziphus jujuba var. spinosa (Bunge) Hu ex HF Chow (Suan-Zao-Ren) and its proprietary Chinese medicines

文章鏈接：

https:///10.1016/j.jep.2023.116204

【期刊介紹】

《民族藥理學(xué)雜志》發(fā)表原創(chuàng)文章，涉及過去和現(xiàn)在文化傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中使用的植物和動(dòng)物物質(zhì)的生物活性的觀察和實(shí)驗(yàn)研究。該雜志歡迎以民族藥理學(xué)，民族植物學(xué)或民族化學(xué)方法研究本土藥物的跨學(xué)科論文。人類學(xué)和民族植物學(xué)實(shí)地研究的報(bào)告屬于該期刊的范圍。特別歡迎涉及藥理學(xué)和毒理學(xué)作用機(jī)制的研究。如果有助于理解特定的民族藥理學(xué)問題，將考慮對(duì)療效的臨床研究。該期刊歡迎上述領(lǐng)域的評(píng)論文章，特別是那些強(qiáng)調(diào)民族藥理學(xué)多學(xué)科性質(zhì)的文章。

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