【原】心臟病新藥Attruby(acoramidis)中文說(shuō)明書(shū)

濟(jì)民藥業(yè)葉藥師 2024-12-19

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轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性（ATTR）的特征是在組織和器官中形成淀粉樣纖維沉積，在心臟中沉積導(dǎo)致心肌病。Attruby和tafamidis（氯苯唑酸）藥物都被設(shè)計(jì)用于穩(wěn)定在疾病中錯(cuò)誤折疊的TTR蛋白。后者自2019年起已在美國(guó)獲準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性型心肌病(ATTR-CM)，也用于治療與ATTR相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病。

Attruby于2024年11月在美國(guó)獲批，是一種新的TTR穩(wěn)定劑療法，并且是第一個(gè)也是唯一一個(gè)標(biāo)簽上標(biāo)明TTR接近完全穩(wěn)定的藥物。該藥物已被證明可以維持TTR作為甲狀腺素和維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的天然功能，并證明對(duì)心血管結(jié)果有益。TTR為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。

心臟病新藥Attruby(acoramidis)

【生產(chǎn)廠家】BridgeBio Pharma, Inc.

【商品名】Attruby

【通用名】acoramidis

【規(guī)格】片劑，356mg*112片/盒：盒內(nèi)4張泡罩卡（每張含28片）。

【存儲(chǔ)和處理】將Attruby存放在受控室溫20°C至25°C(68°F至77°F)間；允許溫度在15°C至30°C(59°F至86°F)之間變化[參見(jiàn)USP受控室溫]。使用前請(qǐng)將其存放在原裝泡罩卡中，以防受潮。

【Attruby適應(yīng)癥和用途】

Attruby適用于治療成人野生型或變異型ATTR-CM，以減少心血管死亡和心血管相關(guān)住院治療。

【Attruby劑量和給藥】

Attruby的推薦劑量為每天口服兩次，每次712mg（空腹或與食物同服均可）。將藥片整個(gè)吞下；不要切割、壓碎或咀嚼。

【Attruby劑型和規(guī)格】

Attruby有356mg的acoramidis白色薄膜包衣橢圓形片劑，一面印有BridgeBio公司徽標(biāo)，后面用黑色墨水印有“ACOR”。

【Attruby禁忌癥】

無(wú)。

【Attruby不良反應(yīng)】

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

由于臨床試驗(yàn)是在千差萬(wàn)別的條件下進(jìn)行的，一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

安全性數(shù)據(jù)反映了在一項(xiàng)為期30個(gè)月的固定治療持續(xù)時(shí)間的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，421名ATTR-CM患者暴露于每天口服兩次Attruby 712mg（兩片356mg片劑）的情況。安全性人群中Attruby的中位暴露時(shí)間為29個(gè)月。

Attruby組和安慰劑組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，例如腹瀉（11.6% vs 7.6%）和上腹部疼痛（5.5% vs 1.4%）。這些胃腸道不良反應(yīng)大部分被歸類(lèi)為輕度，無(wú)需停藥即可緩解。

接受Attruby治療和接受安慰劑治療的受試者中，因不良事件停止研究藥物的比例相似（分別為9.3%和8.5%）。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血清肌酐增加，eGFR減少

開(kāi)始使用Attruby會(huì)導(dǎo)致血清肌酐增加和eGFR下降，這通常在開(kāi)始治療的4周內(nèi)出現(xiàn)并穩(wěn)定下來(lái)。在一項(xiàng)對(duì)患有ATTR-CM的成人進(jìn)行的試驗(yàn)中，在第28天，Attruby組和安慰劑組分別觀察到血清肌酐平均增加0.2和0.0mg/dL，eGFR平均減少8.2和0.7mL/min/1.73m2。停止治療后，血清肌酐和eGFR的變化是可逆的。

【Attruby藥物相互作用】

UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑

Acoramidis由UGT酶介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化代謝。同時(shí)使用UGT誘導(dǎo)劑可能會(huì)降低acoramidis的暴露量。雖然acoramidis不由CYP3A代謝，但強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑也可以誘導(dǎo)UGT酶。避免同時(shí)使用Attruby與UGT誘導(dǎo)劑和強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑。

敏感的細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)底物

Acoramidis抑制CYP2C9，當(dāng)這些藥物同時(shí)使用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致CYP2C9底物濃度升高。當(dāng)Attruby與敏感的CYP2C9底物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮更頻繁地監(jiān)測(cè)患者是否有暴露增加的證據(jù)（例如，暴露相關(guān)毒性的跡象）。

【Attruby特定人群的使用】

懷孕

風(fēng)險(xiǎn)摘要

關(guān)于孕婦使用Acoramidis的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確定該藥物是否與重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良母嬰結(jié)局有關(guān)。在對(duì)大鼠和兔子進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究中，在暴露量分別高達(dá)最大推薦人體劑量臨床暴露量的34倍和13倍時(shí)，未觀察到胚胎胎兒異常（見(jiàn)數(shù)據(jù)）。

上述人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。所有妊娠都有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良后果的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為2%至4%和15%至20%。

數(shù)據(jù)

動(dòng)物數(shù)據(jù)

在懷孕大鼠中，在整個(gè)器官形成過(guò)程中口服acoramidis(0、50、350和1，000mg/kg/天)，劑量高達(dá)1，000mg/kg/天時(shí)（約為基于AUC的最大推薦人類(lèi)劑量(MRHD)的臨床暴露量的34倍），未對(duì)胚胎發(fā)育產(chǎn)生任何不利影響。

在懷孕的兔子中，在器官形成期間口服acoramidis(0、25、75和200mg/kg/天)，在200mg/kg/天的劑量下，胚胎著床前損失增加，該劑量導(dǎo)致母體毒性。在200mg/kg/天的劑量下（約為基于AUC的最大推薦人類(lèi)劑量的臨床暴露量的13倍），未觀察到胚胎/胎兒異常。

在一項(xiàng)產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育毒性研究中，懷孕大鼠在懷孕和哺乳期間（妊娠第6天至哺乳第20天）口服0、50、350或1,000mg/kg/day劑量的acoramidis。在1,000mg/kg/day劑量下（大約是基于AUC的最大推薦人類(lèi)劑量臨床暴露量的43倍）觀察到母鼠死亡、體重減輕和產(chǎn)活幼崽雌性數(shù)量減少（由于吸收的幼崽數(shù)量增加）。在給予1,000mg/kg/day劑量的母鼠的后代中觀察到從新生兒期到斷奶期體重增加減少和學(xué)習(xí)障礙。在350mg/kg/day劑量下（大約是基于AUC的最大推薦人類(lèi)劑量臨床暴露量的18倍），未觀察到對(duì)產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育的不良影響。

哺乳

風(fēng)險(xiǎn)摘要

目前尚無(wú)關(guān)于人乳或動(dòng)物乳汁中存在acoramidis或該藥物對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒或母乳產(chǎn)量的影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處應(yīng)該與母親對(duì)Attruby的臨床需求，以及Attruby或潛在母體疾病對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒的任何潛在不良影響一起考慮。

兒科使用

Attruby對(duì)兒科患者的安全性和有效性尚未確定。

老年人使用

老年患者（≥65歲）無(wú)需調(diào)整劑量[見(jiàn)臨床藥理學(xué)]。在臨床研究中隨機(jī)分配的總受試者人數(shù)（n=632）中，97%為65歲及以上，平均年齡為78歲。

【Attruby過(guò)量用藥】

臨床上尚無(wú)過(guò)量用藥案例。如懷疑過(guò)量用藥，應(yīng)采取對(duì)癥和支持治療。

【Attruby描述】

Attruby含有356毫克acoramidis，相當(dāng)于400毫克acoramidis HCl。

Acoramidis HCl是一種轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑。Acoramidis HCl的化學(xué)名稱(chēng)為3-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基]-4-氟苯甲酸鹽酸鹽。分子式為C??H??FN?O?Cl，分子量為328.77g/mol。結(jié)構(gòu)式為：