碳?xì)鋽?shù)科的分子速遞旨在為您解讀當(dāng)前熱門、經(jīng)典的小分子，全面介紹它們的分子結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及合成信息。通過分子速遞專欄，您可以快速了解行業(yè)的前沿動(dòng)態(tài)，更敏銳地把握行業(yè)動(dòng)向。 本周解讀：阿米替林

阿米替林概述：

世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，抑郁癥是全球范圍內(nèi)10-19歲兒童青少年患病和致殘的主要原因，也是導(dǎo)致青少年傷殘調(diào)整壽命年損失的第三大常見原因，嚴(yán)重時(shí)抑郁會(huì)引起自殺，自殺是15-29歲人群第四大死亡原因。

在抗抑郁的研究進(jìn)展中，藥物治療一直都是熱點(diǎn)，心理治療一般用于輕型的抑郁癥患者，而對于中重度的抑郁癥患者則建議選取藥物治療聯(lián)合心理治療。

三環(huán)類抗抑郁藥臨床應(yīng)用時(shí)間最長，藥理作用研究的也最多最充分，壟斷了抗抑郁藥市場30年之久。其中阿米替林是臨床傳統(tǒng)治療抑郁癥的三環(huán)類抗抑郁藥，不僅可以提高抑郁癥患者積極情緒，同時(shí)還可以改善患者食欲不振等癥狀，除此之外，阿米替林還可以緩解疼痛。

分子信息：

英文名稱：Amitriptyline

中文名：阿米替林

化學(xué)名稱：N ,N-二甲基-3-[10 ,11-二氫-5H-二苯并[a ,d]環(huán)庚三烯-5-亞基]-1-丙胺

分子式：C20H23N

相對分子質(zhì)量：277.4

CAS號(hào)：50-48-6

結(jié)構(gòu)信息：

分子解讀：

阿米替林（Amitriptyline）是一種三環(huán)分子，分子中心是一個(gè)環(huán)庚烷環(huán)，側(cè)鏈上有一個(gè)氨基。它是一種抗抑郁藥，由默克公司 (美國新澤西州拉威市) 于20世紀(jì)50年代開發(fā)，并于1961年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療抑郁癥。它最初以商品名Elavil出售。

自上世紀(jì)50年代問世以來，阿米替林已經(jīng)使用了近70年。其可以用來治療焦慮性或機(jī)動(dòng)性抑郁癥、恐慌癥、情緒緊張、精神紊亂或腸胃道神經(jīng)官能癥等多種精神類疾病，是目前臨床上經(jīng)常使用的三環(huán)類抗抑郁藥之一(其抗抑郁作用與丙米嗪極其類似)。

除治療重度抑郁癥外，阿米替林還可用于治療慢性疼痛，包括神經(jīng)病變、纖維肌痛、偏頭痛和緊張性頭痛。其作用方式是增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后裂隙中單胺類物質(zhì)的可用性。

作用機(jī)制：

阿米替林治療的機(jī)理在于抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，但對5-羥色胺再攝取的抑制更強(qiáng)，鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用也更強(qiáng)，可使抑郁癥患者的情緒提高，對思考緩慢、行為遲緩及食欲不振等癥狀有顯著改善；還可以通過作用于中樞阿片類受體，來緩解慢性疼痛。

阿米替林能選擇性的乙酯中樞突出部位對NA的在攝取，一般用藥后7～10日可產(chǎn)生明顯療效。其鎮(zhèn)靜作用與抗膽堿作用比丙米嗪強(qiáng)。口服吸收完全，8～12小時(shí)達(dá)血藥高峰濃度。90％與血漿蛋白結(jié)合。經(jīng)肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為去甲替林，仍有活性。本品與代謝產(chǎn)物分布于全身，可透過胎盤屏障，從乳汁排泄，最終代謝產(chǎn) 物自腎臟排出體外。血漿tl／2為9~25小時(shí)。排泄較慢，停藥3周仍可在尿中檢出。

由于阿米替林屬于非選擇性單胺攝取抑制劑，具有抗膽堿作用，因此會(huì)產(chǎn)生多汗口干或排尿困難等不良反應(yīng)。過量服用癥狀包括因顯著抗毒蕈堿作用引起的興奮和煩躁不安、口干、瞳孔擴(kuò)大、心動(dòng)過速、尿潴留。嚴(yán)重的癥狀有不同程度的意識(shí)障礙(如昏迷)、驚厥和肌陣攣、反射亢進(jìn)。心臟毒性可致傳導(dǎo)障礙、心律失常、心力衰竭等。

2021年，賈夫納教學(xué)醫(yī)院 (斯里蘭卡) 的T. Umaharan*、S. Sivayokan和S. Sivansuthan發(fā)表了一份關(guān)于阿米替林依賴性的病例報(bào)告和文獻(xiàn)綜述。作者證實(shí)，易感人群會(huì)對該藥物產(chǎn)生依賴，并建議“在從藥房向患者配藥時(shí)應(yīng)執(zhí)行明確的協(xié)議”。

反應(yīng)信息：

圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）

圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）

合成信息：

阿米替林的通常采用以下合成路線，以10,11-二氫-二苯并【a,d】-5-環(huán)庚酮為原料通過格氏反應(yīng)后水解、脫水制得[1]。

圖片來源：三環(huán)類藥物及中間體合成新工藝研究

10,11-二氫-二苯并【a,d】-5-環(huán)庚酮是合成阿米替林等藥物的重要中間體。關(guān)于它的合成所見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)并不多，主要路線如下[1]：

以鄰苯二甲酸酐為原料與苯乙酸發(fā)生付一克?；磻?yīng)，再在堿性條件下進(jìn)行酸酐的水解，進(jìn)而在水合肼的條件下發(fā)生Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)，最后酸化環(huán)合得到10,11-二氫-二苯并【a,d】-5-環(huán)庚酮。

圖片來源：三環(huán)類藥物及中間體合成新工藝研究

該路線的主要問題是所使用的原料價(jià)格較高，另外還有毒性物質(zhì)水合肼的使用，且該反應(yīng)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道收率也不高。

簡言之，阿米替林的合成是采用鄰苯甲酸酐和苯乙酸為起始原料 ，經(jīng)過縮合反應(yīng) 、氫化反應(yīng) 、環(huán)合反應(yīng) 、親核加成反應(yīng)，酸化成鹽等五步反應(yīng)制得成品 ，總收率達(dá)27%以上。

小結(jié)：

阿米替林，?作為一種久經(jīng)考驗(yàn)的抗抑郁藥，?其銷售情況在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出穩(wěn)步增長的趨勢。?幾乎所有的新型抗抑郁藥物都需要和鹽酸阿米替林進(jìn)行療效對比，目前并沒有其他的抗抑郁藥物可以明顯超過鹽酸阿米替林，當(dāng)然新型抗抑郁藥物的副作用小得多。

根據(jù)GIR (Global Info Research)的調(diào)研，?2023年全球阿米替林透皮凝膠的收入大約為4300萬美元，?預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到6400萬美元，?期間年復(fù)合增長率為5.8%。?這一增長趨勢不僅體現(xiàn)在全球市場，?也在各個(gè)地區(qū)和主要國家中得到了體現(xiàn)。?特別是在亞太地區(qū)，?除了中國、?美國和歐洲之外，?日本、?韓國、?印度和東南亞地區(qū)被認(rèn)為是不可忽視的重要市場，?預(yù)計(jì)將扮演更加重要的角色。?

參考文獻(xiàn)

[1]. 三環(huán)類藥物及中間體合成新工藝研究

來源：碳?xì)鋽?shù)科

聲明：以上內(nèi)容僅代表作者觀點(diǎn)，如有不科學(xué)之處，請?jiān)谙路搅粞灾刚?/span>