在我們的腸道中，微生物群通過合作和競爭機(jī)制維持平衡，一旦失調(diào)便會發(fā)生有害微生物的異常增殖，持續(xù)毒性代謝產(chǎn)物。腸道微生物的生態(tài)失衡，甚至可以影響到遙遠(yuǎn)的中控系統(tǒng)，也就是我們的大腦。

近日，葡萄牙科英布拉大學(xué)的Nuno Empadinhas、Sandra Morais Cardoso等人發(fā)表在Molecular Neurodegeneration期刊上的最新研究揭示，帕金森?。≒D）患者的腸道菌群失調(diào)可能通過“腸-腦軸”影響大腦健康。

研究發(fā)現(xiàn)，將帕金森病患者的腸道微生物移植給野生型小鼠后，小鼠在數(shù)周內(nèi)會出現(xiàn)腸道炎癥和α-突觸核蛋白聚集，并進(jìn)一步發(fā)展為系統(tǒng)性炎癥和腸道屏障損傷，伴隨中腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的損傷和線粒體功能障礙。

研究還提出，終末回腸的aSyn聚集水平與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)，或可作為帕金森病的早期生物標(biāo)志物。

這些結(jié)果支持了“始于腸道”的病理假說，認(rèn)為帕金森病的病變可能從腸道逐步向大腦擴(kuò)散，為以腸道微生物為靶點的帕金森病干預(yù)策略提供了新思路。

論文首頁截圖

Braak及其同事曾提出假設(shè)，指出帕金森病的病理變化起源于腸道神經(jīng)系統(tǒng)，并通過整個胃腸道傳遞至大腦。這一假說認(rèn)為，來自腸道微生物的毒素或病原體可能通過迷走神經(jīng)逆向傳播，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)帕金森病病變。

臨床上，帕金森病患者在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前常伴有胃腸道癥狀，這支持了腸道在疾病早期可能發(fā)揮著重要作用；此外，迷走神經(jīng)干切斷術(shù)可以顯著降低患病風(fēng)險，也為帕金森病的腦-腸軸機(jī)制增添了信服力。

已被證實的是，帕金森病患者的腸道菌群與健康人群確實存在顯著差異，其中的具體作用機(jī)制仍在不斷揭秘之中。

在這項研究中，研究者們首先對44名帕金森病患者和21名健康參與者的糞便樣本進(jìn)行高通量測序，確定患者腸道微生物的多樣性及特征。結(jié)果顯示，帕金森病患者的腸菌中乳酸桿菌和鏈球菌豐度顯著增多，糞桿菌顯著減少。

為了驗證帕金森病相關(guān)失調(diào)菌群的作用，研究者們將從帕金森病患者和健康參與者采集的糞便移植到野生型小鼠體內(nèi)。

糞菌移植后，小鼠體重和血糖水平保持穩(wěn)定，均未出現(xiàn)焦慮或記憶功能的改變。但在一系列行為測試中，移植帕金森病患者糞便的小鼠表現(xiàn)出帕金森病特有的運(yùn)動功能缺陷，包括平衡桿測試中的運(yùn)動障礙、后肢攀爬評分升高、抓握測試耐力下降，以及氣味辨識障礙，這些均未在移植健康對照菌群的小鼠中觀察到。

另外，組織學(xué)分析顯示，移植帕金森病患者糞菌的小鼠在黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元減少約30%，紋狀體中多巴胺水平下降約52%。

給野生型小鼠移植帕金森病患者腸菌

測序結(jié)果表明，接受帕金森病患者糞菌移植的小鼠回腸黏膜菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。不僅如此，帕金森病相關(guān)菌群的定植，還導(dǎo)致小鼠的腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)、腸道屏障受損，血液中CD4+T細(xì)胞減少、CD8+T細(xì)胞增加，TNF、IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)升高。

除了會加劇小鼠系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，研究者們發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者來源的腸菌還會破壞小鼠的大腦屏障，導(dǎo)致黑質(zhì)區(qū)域的微血管滲漏增加。

更重要的是，他們在接受帕金森病患者糞菌移植的小鼠中觀察到，腸道屏障的損害加劇了α-突觸核蛋白（aSyn）在腸道中的聚集。α-突觸核蛋白（aSyn）的聚集是帕金森病的重要病理特征。不僅僅是在腸道，研究者們在這些小鼠的迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動核（DMV）和中腦區(qū)域，也檢測到病理性aSyn的聚集，這支持了Braak假說中aSyn經(jīng)迷走神經(jīng)向大腦擴(kuò)散的可能性。

在中腦區(qū)域檢測到病理性aSyn的聚集

進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，這些小鼠的中腦黑質(zhì)區(qū)域的線粒體碎片化增加，且與病理性aSyn水平相關(guān)，表現(xiàn)為ATP合成減少，線粒體功能受損。

線粒體碎片化后暴露心磷脂，激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。具體而言，研究者們在帕金森病患者和糞菌移植小鼠模型的病理樣本中均觀察到，中腦區(qū)域的TLR4和NFkB通路活化，促使IL-1β表達(dá)和促炎免疫通路激活。同時，PD小鼠和患者的黑質(zhì)區(qū)域中IL-8和IL-17水平升高，進(jìn)一步破壞血腦屏障的完整性。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF和IL-1β，加劇血腦屏障滲漏，使外周免疫細(xì)胞更易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步推動帕金森病的病變進(jìn)展。

為驗證這些結(jié)果，研究者們制定了糞菌移植方案，按照第一周每日移植、隨后每周兩次的方式將帕金森病患者的糞便連續(xù)六周移植到野生型小鼠中，以強(qiáng)制性引發(fā)小鼠的腸道失調(diào)，從而模擬帕金森病的慢性病變過程。

結(jié)果顯示，移植后3周，小鼠出現(xiàn)明顯的腸道炎癥，伴有回腸區(qū)域的aSyn聚集；4周后，系統(tǒng)性炎癥和腸道屏障滲漏相繼出現(xiàn)；在36周時，小鼠的運(yùn)動功能和中腦多巴胺能神經(jīng)元保持穩(wěn)定，中腦區(qū)域仍未見aSyn聚集。這表明帕金森病的病理可能從腸道逐步傳播到腦部，并需一定時間和推動因素使病變擴(kuò)散至大腦，證明了“始于腸道”的病理機(jī)制存在。

G、H：3周后aSyn在腸道聚集；J：4周后發(fā)生系統(tǒng)性炎癥；M、N、K、L：36周時多巴胺能神經(jīng)元穩(wěn)定，運(yùn)動行為未改變

先前已有研究發(fā)現(xiàn)，移植帕金森病患者的腸道菌群會加速遺傳小鼠模型的病理學(xué)進(jìn)展，但尚未研究其對野生型小鼠的影響。此次研究結(jié)果表明，帕金森病患者的腸道菌群可能產(chǎn)生毒素物質(zhì)，轉(zhuǎn)移到野生型小鼠體內(nèi)會建立一條有害的“腸-腦”傳播途徑，誘導(dǎo)帕金森樣行為、組織病理學(xué)特征和多巴胺能神經(jīng)變性。未來應(yīng)進(jìn)一步探索，腸道抗炎藥物是否有助于緩解腸道病變并延緩帕金森病理向大腦的擴(kuò)散。

如何判斷自己的腸道是不是健康

專家表示，結(jié)腸、結(jié)直腸腫瘤的癌前病變和息肉等，是沒有癥狀的，關(guān)于腸道是否健康，目前沒有一個金標(biāo)準(zhǔn)，但定期進(jìn)行檢查是保持腸道健康的重要手段。

建議40-45歲成人開始做結(jié)腸鏡檢查

專家表示，建議40-45歲開始做結(jié)腸鏡，當(dāng)然做完一次腸鏡并不是就萬事大吉了。如果沒有什么問題的話，可以5年以后再去做復(fù)查，但是如果在腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些病變的話，那要根據(jù)具體的情況來確定復(fù)查的這個時間。