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乳腺的乳頭狀病變代表異質(zhì)性腫瘤譜系，其特征是纖維血管軸心被覆上皮細(xì)胞，有或沒有肌上皮細(xì)胞。根據(jù)WHO對(duì)乳腺腫瘤的分類，乳腺乳頭狀病變進(jìn)一步分為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤（包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴ADH/DCIS），乳頭狀DCIS，包裹性乳頭狀癌，實(shí)性乳頭狀癌（原位和浸潤性）和浸潤性乳頭狀癌。重疊的形態(tài)學(xué)特征和免疫組織化學(xué)特征使得乳腺乳頭狀病變的準(zhǔn)確診斷充滿挑戰(zhàn)性。 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科 魏建國 副主任醫(yī)師 浸潤性乳頭狀癌是一種罕見的亞型，伴有顯著的浸潤性生長的乳頭狀結(jié)構(gòu)。侵襲性腫瘤細(xì)胞形成擴(kuò)張的導(dǎo)管和含分支狀乳頭的微囊。肌上皮細(xì)胞在纖維血管軸心和導(dǎo)管周圍均不存在。與其他浸潤性乳腺癌一樣，浸潤性乳頭狀癌按照諾丁漢分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)，只有具有中央腔的極化腫瘤細(xì)胞組成的真腺體才被認(rèn)為是導(dǎo)管形成。以前報(bào)道的大多數(shù)病例實(shí)際上不是真正的浸潤性乳頭狀癌，而是包裹性乳頭狀癌或?qū)嵭匀轭^狀癌伴浸潤。浸潤性乳頭狀癌由于其少見且診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，對(duì)其真正的臨床表現(xiàn)知之甚少。對(duì)44例浸潤性乳頭狀癌的研究表明，ER和PR陽性率約為72%，HER-2高表達(dá)率為13%。與同期診斷的浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)相比，浸潤性乳頭狀癌的病理特征優(yōu)于IDC，即低分期、低Ki-67指數(shù)、較少的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較高的PR表達(dá)和較低的HER-2表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)需要在更多的病例研究中驗(yàn)證。浸潤性乳頭狀癌需要與乳腺外具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的癌相鑒別，包括但不限于肺腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和卵巢漿液性癌，相關(guān)的臨床病史及IHC標(biāo)志物有助于診斷。雖然有相似的命名，浸潤性微乳頭狀癌并不是具有真正的纖維血管軸心的乳頭狀病變(圖7A)。它具有顯著的侵襲性，由立方狀的中空或桑椹狀細(xì)胞巢組成，由纖維膠原間質(zhì)形成的透明間隙包圍的柱狀腫瘤細(xì)胞組成，細(xì)胞呈現(xiàn)典型的反向極性，也稱倒置型，空腔類似于淋巴管，但無內(nèi)皮細(xì)胞襯覆。腫瘤細(xì)胞的核級(jí)別多為中、高級(jí)別，真正的血管淋巴浸潤很常見。偶有腫瘤細(xì)胞漂浮在細(xì)胞外黏液池中，構(gòu)成浸潤性黏液癌變異型。圖7.A.浸潤性微乳頭狀癌由中空或桑葚樣的立方體或柱狀腫瘤細(xì)胞聚集形成，周圍有透明間隙。腫瘤細(xì)胞呈特征性的倒置。B.浸潤性微乳頭狀癌中HER-2的基底外側(cè)染色。 EMA(MUC 1)免疫組化染色顯示浸潤性微乳頭狀癌的表面著色，而其他浸潤性乳腺癌則是內(nèi)腔側(cè)著色。不推薦MUC 1作為浸潤性微乳頭狀癌的常規(guī)標(biāo)記物，僅用于診斷困難的病例。浸潤性微乳頭形態(tài)與脈管累犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但是否為獨(dú)立預(yù)后因素仍有爭議。Meta分析顯示，微乳頭狀結(jié)構(gòu)是無復(fù)發(fā)生存的不利預(yù)后因素，但對(duì)整體生存率、疾病特異性生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率影響不大。極性反轉(zhuǎn)高細(xì)胞癌是最近才認(rèn)識(shí)到的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體。它具有獨(dú)特的形態(tài)，長方體、柱狀或高細(xì)胞形成周圍實(shí)性結(jié)節(jié)，具有薄而分支的乳頭，呈實(shí)性乳頭狀生長。腫瘤細(xì)胞含有豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核特征性地遠(yuǎn)離基底，核極性倒置。常見核溝和核內(nèi)假包涵體。不存在肌上皮細(xì)胞，這些腫瘤大多表現(xiàn)為三陰性，盡管有報(bào)道稱ER和PR可以局灶性和弱陽性表達(dá)。類似于甲狀腺乳頭狀癌的高細(xì)胞變異型，但TTF1和TG陰性，GCDFP-15、GATA-3和mammaglobin可變表達(dá)支持乳腺起源。極性反轉(zhuǎn)高細(xì)胞癌基于其特殊的形態(tài)，也可與其他乳腺乳頭狀病變相鑒別。這種腫瘤被認(rèn)為是侵襲性的，但其臨床生物學(xué)行為通常是惰性的，罕有淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道。IHC檢測已成為鑒別不同乳頭病變的常規(guī)方法。包括肌上皮標(biāo)記物、高分子量細(xì)胞角蛋白(HMWCKs)和激素受體。乳頭狀病變的IHC表型在WHO中有總結(jié)(表1)。一般而言，肌上皮細(xì)胞的存在、上皮HMWCK陽性表達(dá)和上皮ER異質(zhì)性表達(dá)支持良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭瘤。相反，如果肌上皮細(xì)胞丟失、ER彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)以及上皮高分子量CK表達(dá)缺失，則有利于非典型/癌的診斷。表1 乳腺乳頭狀腫瘤的IHC特征(2019版WHO乳腺腫瘤分類)本文結(jié)合IHC檢測，提出了一種簡單的乳腺乳頭病變診斷策略(圖8)，其基礎(chǔ)是評(píng)估肌上皮細(xì)胞的存在及其著色部位。圖8所示，乳腺乳頭狀病變的診斷思路(MEC，肌上皮細(xì)胞;ADH，非典型導(dǎo)管增生；DCIS，導(dǎo)管原位癌)。此外，CgA、Syn等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物在惡性乳頭狀病變中的表達(dá)率可達(dá)40%以上，在原位癌和浸潤性實(shí)性乳頭狀癌中的表達(dá)率可達(dá)90%以上。這些標(biāo)記在良性乳頭狀病變中普遍不表達(dá)。真性浸潤必須與乳頭狀瘤纖維包裹的良性上皮細(xì)胞巢進(jìn)行鑒別。包裹的良性上皮團(tuán)簇(圖9A)通常輪廓光滑，順著成纖維細(xì)胞和膠原束的方向排列。IHC染色顯示肌上皮細(xì)胞(圖9B)在上皮巢周圍總是存在，雖然偶有減少或灶性丟失。對(duì)于真正的浸潤，浸潤灶向不同的方向浸潤纖維間質(zhì)，而不是順著纖維間質(zhì)方向，不存在肌上皮細(xì)胞。另一個(gè)需要鑒別的是由于乳頭病變易碎性質(zhì)而導(dǎo)致的上皮細(xì)胞易位。任何乳頭狀病變都可發(fā)生機(jī)械易位，包括良性乳頭狀瘤、乳頭狀瘤伴DCIS、乳頭狀DCIS和包裹性乳頭狀癌。肌上皮細(xì)胞IHC染色對(duì)診斷沒有幫助。診斷線索是有活檢痕跡，包括間質(zhì)和導(dǎo)管內(nèi)出血、吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞、組織細(xì)胞、脂肪壞死、炎癥和異物巨細(xì)胞反應(yīng)(圖10)。筆者建議，只有當(dāng)間質(zhì)中的上皮細(xì)胞巢明顯遠(yuǎn)離活檢部位和(或)具有公認(rèn)的浸潤性癌的特征時(shí)，才能考慮浸潤性癌。有時(shí)鑒別浸潤性實(shí)性乳頭狀癌與多結(jié)節(jié)型原位實(shí)性乳頭狀癌也很困難，因?yàn)槠磮D樣和硬化間質(zhì)等浸潤特征在實(shí)際工作中并不能完全有用。尤其是在穿刺活檢后的切除標(biāo)本中，可能會(huì)導(dǎo)致腫塊的破裂、不規(guī)則和易位，類似于浸潤。圖9所示A.導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的纖維化區(qū)可見被包裹的良性上皮細(xì)胞簇。它們輪廓光滑，并沿成纖維細(xì)胞和膠原束的方向排列。B. p63免疫組化染色突出了細(xì)胞巢周圍的肌上皮細(xì)胞。 圖10所示A.導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(右下)伴上皮易位(左上)，由活檢引起。B.易位的上皮細(xì)胞與炎性肉芽組織、脂肪壞死和出血有關(guān)。 乳頭狀病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。許多遺傳學(xué)研究揭示了乳頭狀病變的分子變異有助于鑒別診斷，盡管仍然缺乏對(duì)診斷明確有用的分子特征。早期分子研究顯示良性乳頭狀瘤呈單克隆性，提示為腫瘤性病變。與細(xì)胞增殖相關(guān)的PIK3CA和/或AKT 1的突變。在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(60%)和乳頭狀癌(63%)中，16p13和16q21染色體雜合性缺失(LOH)的頻率相似。最近一項(xiàng)研究對(duì)44例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤進(jìn)行拷貝數(shù)畸變(copy number aberration, CNA)和/或靶向突變分析，其中20例與DCIS、乳頭狀DCIS或浸潤性導(dǎo)管癌共存。研究提示PIK3CA突變的缺失和CNA的存在是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤惡性進(jìn)展中的重要分子事件。在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤中結(jié)合野生型PIK3CA和CNA的存在，有助于臨床識(shí)別進(jìn)展為癌的高?；颊摺?/span>一組包裹性乳頭狀癌和實(shí)性乳頭狀癌的基因分析顯示，絕大多數(shù)(90.9%，10/11)可歸為管腔亞型，只有1例為基底樣亞型。與分級(jí)和ER狀態(tài)相似的浸潤性導(dǎo)管癌相比，包裹性乳頭狀癌和實(shí)性乳頭狀癌的基因組復(fù)雜性較低，但它們表現(xiàn)出相似的CNA模式。在40%的乳頭狀癌中PIK3CA突變更容易在ER陽性浸潤性導(dǎo)管癌中觀察到，并與良好的預(yù)后相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，包裹性乳頭狀癌的總體分子變化更接近DCIS，而不是浸潤性導(dǎo)管癌，這可能解釋了其惰性行為。最近的一項(xiàng)研究比較了浸潤性和非浸潤性包裹性乳頭狀癌的基因型和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在重疊，而后者富含間質(zhì)相關(guān)基因，提示浸潤性導(dǎo)管癌的轉(zhuǎn)變。極性反轉(zhuǎn)高細(xì)胞癌的特點(diǎn)是84%的病例存在IDH2突變，68%的病例存在PIK3CA突變，也有少見的PRUNE2突變和ATM突變的報(bào)道。雖然與甲狀腺乳頭狀癌的高細(xì)胞變異型相似，但乳腺極性反轉(zhuǎn)高細(xì)胞癌不伴有BRAF V600E突變。乳腺乳頭狀病變包括從良性和非典型病變至惡性病變的廣泛疾病譜。乳腺乳頭狀病變的形態(tài)學(xué)特征和免疫組化特征有重疊，使得準(zhǔn)確診斷乳腺乳頭狀病變具有挑戰(zhàn)性，尤其是在穿刺檢標(biāo)本中。對(duì)實(shí)際診斷問題的認(rèn)識(shí)和仔細(xì)的形態(tài)學(xué)檢查，結(jié)合相關(guān)的臨床病史和IHC檢查，包括肌上皮標(biāo)志物、HMWCK和激素受體，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。遺傳學(xué)研究越來越多地用于揭示乳頭狀病變的分子變異，為鑒別診斷提供了線索，盡管在大多數(shù)疾病中仍然缺乏于診斷有用的特征性分子改變。1.WHO Classification of Breast Tumours.5th Edition.2.Ni Y, Tse GM. 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