今天為大家分析2024年細(xì)胞免疫治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用進(jìn)展，主要包括：CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T細(xì)胞療法、TIL細(xì)胞療法、CIK細(xì)胞療法及NK細(xì)胞細(xì)胞療法。

（一）CAR-T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR） 修飾的T細(xì)胞療法（CAR-T療法），是典型基因工程介導(dǎo)的免疫細(xì)胞療法。CAR是一種人工構(gòu)建的細(xì)胞表面受體，由能夠識(shí)別腫瘤抗原的胞外單鏈抗體可變區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)域組成。T細(xì)胞過(guò)表達(dá)CAR分子后，能識(shí)別瘤細(xì)胞表面腫瘤抗原并被激活， 從而特異性殺傷瘤細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的應(yīng)用 根據(jù)從ClinicalTrials.gov獲取的數(shù)據(jù)，截至2022年4月，在實(shí)體瘤領(lǐng)域有超過(guò)700項(xiàng)在研的以CAR-T為代表的細(xì)胞療法臨床研究。腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）、HER2和間皮素（mesothelin， MSLN）仍是實(shí)體瘤細(xì)胞治療領(lǐng)域最常見(jiàn)靶點(diǎn)。而一些新興靶點(diǎn)相對(duì)于2021年顯示出大幅增長(zhǎng)，包括CLDN18（+400%）、CD276（+160%） 和KRAS（+125%）。

關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法，首先來(lái)看一條來(lái)自央視的報(bào)道：世界首例被CAR-T細(xì)胞療法一針治愈的肝癌患者，已重返臨床工作一線。

靶向Claudin18.2自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品CT041的臨床試驗(yàn)CT041-CG4006 （NCT03874897）最終結(jié)果于2024年6月3日在線發(fā)表于《Nature Medicine》雜志，并且該結(jié)果于2024年6月3日在ASCO上進(jìn)行口頭報(bào)告。

該研究一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估CT041在Claudin18.2陽(yáng)性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日至2022年1月21日期間進(jìn)行患者入組，共有98例患者接受了CT041輸注。截至數(shù)據(jù)截止日期（2024年1月26日），中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月（95% CI，27.3–36.5個(gè)月），最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為41.0個(gè)月。

結(jié)果顯示，CT041治療的整體耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），也未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期隨訪相關(guān)并發(fā)癥。其安全性特征與之前報(bào)告的結(jié)果基本一致，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。95例（96.9%）患者出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS），未觀察到3級(jí)或以上的CRS。未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）或治療相關(guān)死亡。

98例患者中有90例（91.8%）基線有靶病灶，其中70例患者顯示腫瘤不同程度的腫瘤退縮。在51例CT041單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，ORR和DCR分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），mDOR為6.4個(gè)月。在所有接受CT041單藥治療的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=59）中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.8個(gè)月，中位總生存期（mOS）為9.0個(gè)月，12個(gè)月的生存率為37.3%。臨床獲益人群（即CR/PR+SD≥6個(gè)月）（n=36）的生存獲益更加顯著，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為8.4個(gè)月（vs 2.6個(gè)月，P <0.0001），中位總生存期（mOS）為12.5個(gè)月（vs 4.0個(gè)月，P = 0.0036）。此外，Claudin18.2高表達(dá)且無(wú)肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=35）也顯示出更加顯著的治療獲益，mPFS和mOS分別為8.4個(gè)月（vs 3.7個(gè)月，P = 0.00002）和13.1個(gè)月（vs 6.3個(gè)月，P = 0.0028）。

CT041目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)還有研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(CT041-CG4006, NCT03874897)，在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CT041-ST-01, NCT04581473)，在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)胰腺癌輔助治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(CT041-ST-05, NCT05911217)，以及在北美開(kāi)展的針對(duì)晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期臨床試驗(yàn)(CT041-ST-02, NCT04404595)。

（2）GUCY2C （GCC）

GUCY2C即鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 C，又稱GC-C，或STa受體/STaR，是一種在腸上皮細(xì)胞上表達(dá)的跨膜受體，屬于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶家族中的一員，是鳥(niǎo)苷酸、尿鳥(niǎo)苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體。GUCY2C由GUCY2C基因編碼，其蛋白結(jié)構(gòu)由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三大部分組成，屬于I型跨膜蛋白。

GUCY2C結(jié)構(gòu)

GUCY2C-cGMP信號(hào)軸

①2024年ASCO會(huì)議上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的齊長(zhǎng)松教授對(duì)于上述試驗(yàn)進(jìn)行了深度解讀。齊教授講：相較于2023年ESMO大會(huì)上公布的9例患者數(shù)據(jù)，截至今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)投稿時(shí)，本研究已入組了20例患者。其中，包括劑量爬坡階段的12例患者和劑量擴(kuò)展階段的8例患者。這一數(shù)據(jù)量的顯著擴(kuò)增為我們提供了更為豐富的臨床數(shù)據(jù)支持。

在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，觀察到了更佳的治療效果。2023年ESMO大會(huì)上，9例患者中僅有1例達(dá)到客觀緩解。此次更新的數(shù)據(jù)中，特別是在高劑量組（即第3和第4個(gè)劑量組），客觀緩解率能夠達(dá)到大約38%，接近40%。與目前已獲批的結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)3線治療相比，本研究中的客觀緩解率有了近10倍的增長(zhǎng)，顯示了GUCY2C CAR-T療法IM96的巨大潛力和優(yōu)勢(shì)。

②另一款針對(duì)GCC的GCC19 CART細(xì)胞療法，也取得了優(yōu)異成績(jī)。其客觀緩解率較美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)療法提高30倍！

GCC19CART是我國(guó)自主研發(fā)的一款以GCC為靶點(diǎn)的自體CAR-T產(chǎn)品，主要用于治療復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。GCC19CART旨在通過(guò)將實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞與靶向CD19的CAR-T細(xì)胞配對(duì)，來(lái)克服傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞在實(shí)體瘤惡性腫瘤中的局限性，以放大實(shí)體瘤CAR-T成分的增殖和激活，目前美國(guó)臨床試驗(yàn)CARAPIA-1（NCT05319314）正在進(jìn)行中。

在2024年5月8日，美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）第27屆年會(huì)上，重點(diǎn)介紹一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的Ⅰ期2個(gè)劑量爬坡臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。本研究共入組21例復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，將其分為兩組，即1級(jí)劑量組（13例，1x106 CAR-T/kg）、2級(jí)劑量組（8例，2x106 CAR-T/kg）。先給予白細(xì)胞去除術(shù)、淋巴細(xì)胞清除化療（環(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱），之后再進(jìn)行GCC19CART回輸治療，結(jié)果顯示：

1、客觀緩解率（ORR）：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），兩個(gè)劑量組的綜合總客觀緩解率(ORR)達(dá)28.6%（6/21），即6例患者經(jīng)CAR-T治療后，腫瘤體積縮小達(dá)30%。其中，1級(jí)劑量組的ORR達(dá)15.4%(2/13)，而2級(jí)劑量組的ORR達(dá)50%(4/8)。

值得一提的是，2級(jí)劑量組的中位隨訪時(shí)間（mOS）已超過(guò)2年（24個(gè)月），mOS要明顯優(yōu)于美國(guó)FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)三線藥物（其mOS僅為6-8個(gè)月）。

2、中位總生存期（OS）：1級(jí)劑量組的中位總生存期（OS）為13.3個(gè)月，而2級(jí)劑量組的中位OS為18.3個(gè)月。

3、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：1級(jí)劑量組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為1.9個(gè)月，而2級(jí)劑量組的中位PFS為6.3個(gè)月。

總之，上述初步結(jié)果表明，GCC19CART在治療復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，顯示出與治療劑量相關(guān)的良好療效，且安全性可控。

詳見(jiàn)CAR-T細(xì)胞療法一針治愈越來(lái)越多種類的腫瘤而不再限于血液腫瘤

（3）GPC3 肝癌

GPC3全稱Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成員，GPC3由核心蛋白和硫酸乙酰肝素鏈組成，通過(guò)調(diào)節(jié)Wnts、Hedgehogs、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2 (FGF-2)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的活性在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)GPC3表達(dá)提高后，促進(jìn)C-myc的表達(dá)，形成正反饋信號(hào)回路，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生與發(fā)展。GPC3主要表達(dá)于多種惡性實(shí)體腫瘤中特異性高表達(dá)（如肝細(xì)胞癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等），幾乎不表達(dá)于健康成年人中，而且以可溶形式（sGPC3）釋放到外周，結(jié)合AFP，可進(jìn)一步提高肝臟腫瘤無(wú)創(chuàng)診斷的敏感性。因此，GPC3成為HCC的新的診斷和治療靶點(diǎn)。

截至2024年3月14日，研究中有24名患者中的23名符合有效性評(píng)估的條件。在中位5.82個(gè)月隨訪期間，在22例可評(píng)估療效患者中，有90.9%的患者出現(xiàn)包含肝內(nèi)與肝外的腫瘤縮小，中位縮小幅度為44.0%（范圍：3.4-94.4%）。接受所有劑量水平治療患者的疾病控制率為90.9%，客觀緩解率為50.0%。在接受劑量水平4的患者中，其ORR達(dá)57.1%。

所有患者的安全性均可評(píng)估。試驗(yàn)中未觀察到劑量限制性毒性和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）事件。22名（91.7%）患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），僅1名（4.2%）為3級(jí)CRS。最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少（100%）、中性粒細(xì)胞減少（70.8%）、血小板減少（37.5%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（16.7%）。所有不良反應(yīng)均為可逆。

（4）上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一種保守的I型跨膜糖蛋白，大小為35kDa，在高等真核生物的上皮細(xì)胞上表達(dá)。它最初被發(fā)現(xiàn)是一種癌細(xì)胞表面抗原，此后作為癌癥標(biāo)志物在診斷、預(yù)后和治療干預(yù)方面的應(yīng)用獲得了巨大的重要性。其在多種上皮細(xì)胞來(lái)源的腫瘤中高表達(dá)，特別在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，且表達(dá)均一（表達(dá)率90%），而在正常組織中表達(dá)量較低。

IMC001是一種自體 EpCAM 靶向 CAR-T 細(xì)胞，其開(kāi)發(fā)旨在通過(guò)靶向EpCAM，解決轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)難題，為晚期消化系統(tǒng)腫瘤提供一種新的治療選擇。在2024年ASCO大會(huì)上公布了IMC001的研究結(jié)果。

自2021年8月18日至2023年5月8日，共有11例患者接受了IMC001 CAR-T細(xì)胞輸注。截止日期（2024年3月31日），在至少進(jìn)行了一次療效評(píng)估的10例患者中，IMC001輸注顯示出了良好的安全性和90%的疾病控制率。低劑量組中有1例患者（占1/3，33.3%）和中等劑量組中有2例患者（占2/5，40%）實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR）。中等劑量組中有3例的患者在研究截止時(shí)已存活超過(guò)10個(gè)月，其中有1例患者在第24周時(shí)確認(rèn)達(dá)到了PR，并在第27周進(jìn)行了根治性胃切除手術(shù)，至截止日期已存活超過(guò)22個(gè)月。

（5）B7-H3

B7-H3（也稱為CD276）是一種免疫檢查點(diǎn)分子，在正常組織中無(wú)表達(dá)或低表達(dá)，而在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，鱗狀細(xì)胞癌，黑色素瘤和其他惡性實(shí)體瘤中具有高表達(dá)。B7-H3促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，和不良臨床預(yù)后相關(guān)。因此，B7-H3可作為細(xì)胞免疫的理想靶點(diǎn)。

（6）受體酪氨酸激酶樣孤兒素受體1（ROR1）

受體酪氨酸激酶樣孤兒素受體1（ROR1）是ROR 受體家族一員，包含兩個(gè)密切相關(guān)的I 型跨膜蛋白R(shí)OR1和ROR2。ROR家族屬Wnt信號(hào)通路，并與MuSK（肌肉特異性激酶）和Trk（原肌球蛋白） 家族受體密切相關(guān)。

ROR1可通過(guò)介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路（non-canonical Wnt pathways）的信號(hào)傳遞，在多種生理過(guò)程發(fā)揮重要作用，其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化，尤其是Wnt5a。作為Wnt5a的受體，ROR1參與激活瘤細(xì)胞NF-κB通路。ROR1在人正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤或組織中高表達(dá)，如MCL、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等。

一項(xiàng)正在Fred Hutchinson腫瘤研究中心（NCT02706392）開(kāi)展臨床研究， 評(píng)估了抗ROR1的CAR-T細(xì)胞在ROR1陽(yáng)性、晚期NSCLC和三陰性乳腺癌的安全性，在30例入組患者中，至少6例未見(jiàn)劑量限制性毒性；而Oncternal Therapeutics 開(kāi)發(fā)的CAR-T療法ONCT-808在今年即將申報(bào)IND；另外，JUNO Therapeutics和BMS聯(lián)合研發(fā)的一款自體ROR1 CAR-T細(xì)胞療法JCAR024，目前處臨床Ⅰ期，用于治療ROR1陽(yáng)性血液腫瘤和實(shí)體瘤，包含非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、CLL、MCL和ALL。

（二）TCR-T細(xì)胞療法

T 細(xì)胞是獲得性抗腫瘤免疫的重要細(xì)胞亞群。T細(xì)胞通過(guò)其表面的T細(xì)胞受體（TCR）特異性識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子與腫瘤抗原形成的 MHC-抗原肽復(fù)合物（pMHC），啟動(dòng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷功能。TCR包括αβ和 γδ兩種異源二聚體，其中TCRαβ占TCR 總量的95%以上。

過(guò)繼性T細(xì)胞免疫治療通過(guò)體外富集、擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞，將其回輸至自體患者體內(nèi)，以達(dá)殺傷腫瘤的目的。擴(kuò)增的T細(xì)胞既可來(lái)自于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）,也可來(lái)自經(jīng)基因改造的外周血 T 細(xì)胞，如嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）、 T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（T-cell receptor engineering T cell， TCR-T）。過(guò)繼性T細(xì)胞治療最早應(yīng)用于同種異體造血干細(xì)胞移植治療白血病，能夠顯著降低患者復(fù)發(fā)率。自 1998 年開(kāi)展 TILs 治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的臨床研究，2006年以黑色素瘤抗原-1（melanoma antigen recognized by T cells 1，MART-1）作為靶抗原的TCRT用于惡性黑色瘤治療。

2024年8月1日，Adaptimmune宣布其TCR-T療法Afami-cel，獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期滑膜肉瘤的治療，其也成為全球首個(gè)獲批上市的TCR-T細(xì)胞療法。

該藥物的獲批上市主要是基于SPEARHEAD-1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且關(guān)鍵數(shù)據(jù)已同步發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《柳葉刀》上。

SPEARHEAD-1研究共納入了52例既往接受過(guò)3種治療方案失敗的晚期難治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤）。入組患者接受Afami-cel治療后，經(jīng)過(guò)32.6個(gè)月的中位隨訪，結(jié)果顯示：

1、總體緩解率（ORR）：全部入組患者的ORR為37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR為39%，粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤的ORR為25%。結(jié)果意味著近40%的晚期肉瘤患者，經(jīng)Afami-cel治療后，腫瘤顯著縮?。ǔ^(guò)30%）甚至消失。

2、中位總生存期（OS）：中位總生存期（OS）為17個(gè)月，明顯優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。對(duì)于緩解患者2年OS預(yù)計(jì)高達(dá)70%。這也意味著，近70%的患者生存超過(guò)2年。

Adaptimmune上市的一次性治療藥物TECELRA，標(biāo)價(jià)為727,000美元（合520萬(wàn)人民幣），直接超越了5月份CAR-T的最貴記錄120萬(wàn)，TIL的370萬(wàn)，較CAR-T價(jià)格甚至還一下翻了四倍多。這是美國(guó)治療癌癥的細(xì)胞藥物中每劑成本最昂貴的。

TECELRA是一種MAGE-A4定向的基因修飾的自身T細(xì)胞免疫療法，適用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性滑索肉瘤的成年人，這些人曾接受過(guò)既往化療，HLA-A*02:01 P、-A*02:02 P、-A*02:03 P或-A*02:06 P陽(yáng)性，其腫瘤表達(dá)MAGE-A4抗原（FDA批準(zhǔn)或批準(zhǔn)的配套診斷設(shè)備）。

2024年第115屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)于4月5日至10日在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)。大會(huì)上報(bào)告了TCR-T治療相關(guān)治療成果。

TCR-T療法和CAR-T異同

相同點(diǎn)：

①兩者都是通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力，因此都被統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)；

②治療流程類似，都是對(duì)患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

不同點(diǎn)：

兩者抗腫瘤反應(yīng)的主要區(qū)別在于T細(xì)胞識(shí)別抗原時(shí)是否需要組織相容性復(fù)合體（MHC）參與。

TCR分子屬于免疫球蛋白的一個(gè)超家族，由兩個(gè)共價(jià)結(jié)合的多態(tài)性亞單位組成，每個(gè)亞單位都是抗原特異性的，它們至少與四種不同類型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈有關(guān)。為了激活T細(xì)胞，TCR和主要組織相容性復(fù)合體（MHC）之間必須存在相互作用。TCRs與pMHC（peptide-MHC）相互作用的強(qiáng)弱決定了未成熟胸腺細(xì)胞的命運(yùn)，對(duì)幼稚T細(xì)胞的存活至關(guān)重要。因此，TCR-T免疫治療技術(shù)通過(guò)與MHC特別是Ⅱ類分子的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)。TCR-T細(xì)胞可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，而CAR-T細(xì)胞主要識(shí)別腫瘤表面的特異性抗原。這使得TCR-T細(xì)胞在腫瘤治療中更有效。

CAR包含腫瘤抗原靶向的單鏈抗體、跨膜結(jié)構(gòu)域和CD3ζ的胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。通過(guò)這種方式，工程化的CAR能夠識(shí)別特定的腫瘤相關(guān)抗原，CAR能夠在不經(jīng)過(guò)MHC處理的情況下結(jié)合未經(jīng)處理的腫瘤表面抗原。

TCR-T具有三大優(yōu)點(diǎn)：

①靶向性強(qiáng)：TCR-T所使用的抗原可以為精挑細(xì)選的腫瘤特異性抗原，不受是否表達(dá)在細(xì)胞表面的限制，可以為細(xì)胞內(nèi)抗原，對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向性更強(qiáng)。

②滲透性好，TCR-T更容易向?qū)嶓w瘤內(nèi)部滲透；

③穩(wěn)定性優(yōu)，CR-T引入的是完全人源化的結(jié)構(gòu)不易引起機(jī)體的免疫排斥，抗抗體產(chǎn)生的概率低。

TCR-T細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤方面展現(xiàn)了前所未有的潛力，憑借其能夠靶向腫瘤內(nèi)多種抗原的優(yōu)勢(shì)，逐漸吸引越多越多的人關(guān)注。

針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（TAA分子）TCR-T的小范圍患者試驗(yàn)結(jié)果，在多項(xiàng)針對(duì)膜細(xì)胞肉瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者臨床試驗(yàn)用藥后的觀察，發(fā)現(xiàn)都在大約50%的患者觀察到了腫瘤對(duì)于治療的臨床響應(yīng)，即治療導(dǎo)致了病情進(jìn)展減緩或穩(wěn)定，或出現(xiàn)不同程度的緩解，證實(shí)了治療能夠?qū)е乱欢ǖ闹委熜Ч?/strong>。

針對(duì)病毒抗原的TCR-T的結(jié)果顯示

在2017年開(kāi)展的一項(xiàng)采用HPV特異性TCR-T細(xì)胞治療包括宮頸癌等癌種的12例患者，結(jié)果6名患者表現(xiàn)出腫瘤完全或部分緩解，其中3名患者觀察到1個(gè)或多個(gè)腫瘤病灶的完全消除。

2021年報(bào)道兩例HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)患者，在接受了HBV抗原特異性TCR-T治療后，腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白都顯著降低，其中1例患者的6個(gè)肺部轉(zhuǎn)移病灶中有5個(gè)顯著縮小。

2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了TCR-T細(xì)胞療法在滑膜肉瘤（SS）Ⅰ期試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的腫瘤緩解（NCT03132922）。并且在而2023年1月9日發(fā)表在Nature Medicine（IF=87.241)期刊上的更新數(shù)據(jù)顯示，afami-cel在SS患者亞組中實(shí)現(xiàn)了44%的客觀緩解率，而所有癌癥類型的總體緩解率為24%。

共有38例患者在研究中接受了afami-cel治療，平均既往治療線數(shù)為3。患者中58%為男性；92%的患者為白人，其余為亞裔。該研究納入了16例滑膜肉瘤患者，9例卵巢癌，3例頭頸部癌，食管癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和黏液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤各2例，胃癌和黑色素瘤各1例。ORR（均為部分緩解）為24%（9/38），SS患者的ORR為44%（7/16），所有其他癌癥患者的為9%（2/22）。所有患者和SS患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為25.6周（95%CI：12.286，未達(dá)到）和28.1周（95%CI：12.286，未達(dá)到）。所有患者（N=38，9種腫瘤類型）均發(fā)生≥3級(jí)血液學(xué)毒性；55%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（90%≤2級(jí)）。17例患者（45%）在afami-cel治療后4周發(fā)生持續(xù)的血細(xì)胞減少。2例患者發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)死亡。

在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，Kimmtrak與其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6%達(dá)卡巴嗪）相比，Kimmtrak單藥在總生存期（OS）方面更具優(yōu)勢(shì)：Kimmtrak組的中位OS為21.7個(gè)月，對(duì)照組為16.0個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。在安全性方面良好，Kimmtrak組并沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)以上毒副作用?；诖耍?/span>2022年1月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的CD3-T細(xì)胞接合劑。成為全球首個(gè)上市的TCR藥。

2022年柳葉刀雜志上發(fā)表TCR-T療法治療晚期胰腺癌患者的病例引起眾人關(guān)注。

患者女性，71歲，時(shí)確診“胰頭腺癌”4年，復(fù)發(fā)后伴胰腺炎和膽道狹窄。CA 19-9和其他腫瘤標(biāo)記物的水平?jīng)]有升高。

2018年，患者接受了四個(gè)周期的FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）新輔助治療后，進(jìn)行了保留幽門的低分化腺癌開(kāi)放式Whipple切除術(shù)（最大尺寸為4.5 cm），邊緣呈陰性，切除的21個(gè)淋巴結(jié)中有2個(gè)涉及淋巴結(jié)；治療后的疾病分期為ⅡB（ypT3N1M0）?；颊唠S后接受了四個(gè)周期的FOLFIRINOX輔助化療，隨后接受了劑量為50.4 Gy聯(lián)合卡培他濱的輔助放化療。

2019年，對(duì)該患者右下肺葉的一個(gè)增大結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針針吸活檢，確診為肺轉(zhuǎn)移。隨后，患者出現(xiàn)無(wú)腹盆腔進(jìn)展的無(wú)癥狀雙肺疾病進(jìn)展。

2020年，患者在匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心參加了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療（TIL）的臨床試驗(yàn)（NCT03935893），并接受了體外擴(kuò)增的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和高劑量白細(xì)胞介素-2治療，但在6個(gè)月內(nèi)仍觀察到肺轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤PD-L1的表達(dá)低于1%，腫瘤突變負(fù)荷為8.9個(gè)/Mb，微衛(wèi)星穩(wěn)定，存在KRAS G12D突變。此外沒(méi)有檢測(cè)到基因拷貝數(shù)變異或基因融合?；颊逪LA基因型為HLA-C*08:02。

2021年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一項(xiàng)單患者研究性新藥申請(qǐng)。2021年6月，這位患者接受了這種新型治療。

該胰腺癌肺轉(zhuǎn)移患者接受了一次16.2×109個(gè)經(jīng)過(guò)基因工程改造的自體T細(xì)胞回輸治療，這些T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成可以克隆表達(dá)2種異基因的TCR，其MHC基因型限定為HLA-C* 08:02，同時(shí)具有KRAS G12D突變響應(yīng)性，能夠靶向識(shí)別KRAS G12D突變腫瘤產(chǎn)生的新抗原。體外試驗(yàn)證實(shí)這種改造過(guò)的T細(xì)胞對(duì)KRAS G12D突變具有高度特異性，當(dāng)使用KRAS G12D突變多肽片段或RNA在體外刺激時(shí)，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌高水平的效應(yīng)細(xì)胞因子，如γ-干擾素和腫瘤壞死因子（TNF）。

受到野生型或突變型KRAS G12D多肽或RNA體外刺激時(shí)，T細(xì)胞分泌的γ-干擾素和腫瘤壞死因子

經(jīng)治療后肺部腫瘤明顯縮小，達(dá)到客觀緩解，治療后1個(gè)月時(shí)肺轉(zhuǎn)移灶縮小了62%，6個(gè)月時(shí)達(dá)72%?；剌?shù)腡細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)存在，1個(gè)月時(shí)占循環(huán)中所有T細(xì)胞的13%，3個(gè)月時(shí)占3.3%，6個(gè)月時(shí)仍有2.4%。在治療后3個(gè)月時(shí)，患者外周血中的改造T細(xì)胞在體外仍具有KRAS G12D突變響應(yīng)性，能夠在KRAS G12D突變多肽片段刺激下產(chǎn)生γ-干擾素和TNF，表明其免疫效應(yīng)持續(xù)存在。

.治療前以及治療后85天和176天的胸部CT結(jié)果

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)報(bào)道了 ADP-A2M4CD8 T 細(xì)胞受體（TCR）T 細(xì)胞療法單獨(dú)或與納武利尤單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤的SURPASS 試驗(yàn)I 期的臨床和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)。

截至2023年3月9日，51例中位年齡為60歲（范圍：31-75歲）、主要患有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃食管癌、頭頸部癌或尿道癌的患者接受了1.02-9.95x109 ADP-A2M4CD8 T細(xì)胞治療。既往接受過(guò)治療中位線數(shù)為為3（范圍1-8），MAGE-A4表達(dá)H-評(píng)分為250（90-300）。T細(xì)胞療法最常見(jiàn)的四種治療相關(guān)不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征 [n=438 （74.5%）；7 例（13.7%）≥3級(jí)]、中性粒細(xì)胞減少癥（27.5%）、發(fā)熱和疲勞（各占21.6%）。經(jīng)研究者審查按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的單藥治療患者（n=45）的總緩解率為 35.6% [2 例完全緩解，14 例部分緩解（PR）]。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為20.79周（95%CI：11.6, 30.9）。在接受納武利尤單抗聯(lián)合治療的患者中（n=46），有1例PR，3例病情穩(wěn)定，2例無(wú)法評(píng)估（2例患者未接受納武利尤單抗治療，也未進(jìn)行基線后RECIST評(píng)估）。ADP-A2M4CD8 在患者（包括接受納武利尤單抗聯(lián)合治療）中繼續(xù)顯示出可接受的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。

全球在研的TCR-T項(xiàng)目中，70%以上適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，主要包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點(diǎn)來(lái)看，癌-睪丸（CT）抗原依然是研發(fā)熱點(diǎn)，靶向NY-ESO-1的項(xiàng)目數(shù)量位居前列。

（三）TIL細(xì)胞療法

2024年ASCO大會(huì)報(bào)道的是一項(xiàng)單中心、研究者發(fā)起的開(kāi)放標(biāo)簽單臂I期臨床試驗(yàn)，在2021年9月-2024年1月期間，共入組20例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，患者既往接受過(guò)中位2.5線（范圍1～9）的化療方案。其中，有10例（55.6%）患者接受PARP抑制劑，和2例（11.1%）患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑。患者在入組后，首先，接受腫瘤組織切除并運(yùn)送到GMP，進(jìn)行為期22-26天的制備；其次，將冷凍保存的輸注產(chǎn)品運(yùn)回臨床中心；最后，所有患者均接受3天的淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理、一次性輸注PD-1單抗、GC203 TIL細(xì)胞。

GC203的采集制備及治療過(guò)程

結(jié)果顯示：通過(guò)中位隨訪時(shí)間為8.7個(gè)月（范圍為2.9-18.8個(gè)月），研究者評(píng)估的確認(rèn)ORR為33.3%（95% CI：16.3-56.3%），其中2例（11.1%）患者完全緩解（CR），4例（22.2%）患者部分緩解（PR），DCR為83.3%（95% CI：60.8-94.2%）。

中位PFS為5.5個(gè)月（范圍為1.0- 14.1個(gè)月）；中位OS未達(dá)到，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為75.6%（95% CI：57.4-99.6%）和68.8%（95% CI：49.3-95.9%）。

GC 203 TIL治療卵巢癌的PFS和OS數(shù)據(jù)

安全性方面：最常見(jiàn)的不良事件為C反應(yīng)蛋白水平升高（33%）、發(fā)熱（33%）和疲勞（11%）。僅有1名患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件（中性粒細(xì)胞減少癥），未發(fā)生5級(jí)不良事件。大多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)，可通過(guò)對(duì)癥治療緩解或治愈。

GC203無(wú)需IL-2注射、僅需低強(qiáng)度化療預(yù)處理、普通病房?jī)?nèi)接受GC203回輸治療后，多例惡性程度高、多線治療失敗的婦科腫瘤患者腫瘤明顯縮小，且長(zhǎng)期緩解。其中，所有入組的宮頸癌患者，腫瘤均不同程度明顯縮小；對(duì)鉑類耐藥的卵巢癌患者，可高比例客觀緩解。3例患者腫瘤被完全清除，達(dá)到CR療效。同時(shí)，接受TIL細(xì)胞回輸并得到疾病控制的患者，未再行后續(xù)放化療，生活質(zhì)量得到明顯改善。

除了上述研究以外，TIL細(xì)胞療法在其他實(shí)體腫瘤治療方面，也取得了重要進(jìn)展。

（1）近期，國(guó)際頂級(jí)癌癥期刊《CANCER DISCOVERY》上發(fā)表了一項(xiàng)2期 IOV-COM-202 研究 (NCT03645928) 的結(jié)果。

IOV-COM-202的研究是一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤，頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌接受TILs療法的籃子研究，隊(duì)列3B組為非小細(xì)胞肺癌組，共納入了28名患者驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者。入組的患者均為接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 或靶向治療（有基因突變）后耐藥及進(jìn)展的極晚期，臨床上已經(jīng)沒(méi)有特別的治療方案。

此外，79.2% 的患者在接受研究治療后腫瘤負(fù)荷減輕。緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 范圍為 1.1個(gè)月至 26.個(gè)月。

（2）一位晚期肺腺癌合并淋巴結(jié)、胸壁、胸膜及骨轉(zhuǎn)移的患者，既往已行放療及靶向治療，疾病進(jìn)展后接受GC101 TIL治療，18周后復(fù)查CT示左側(cè)胸壁病灶明顯縮小。

（1）2022年ESMO會(huì)議上，首個(gè)評(píng)估TIL療法在實(shí)體瘤中療效的Ⅲ期研究結(jié)果公布。該研究探索了TILs治療比對(duì)Ipilimuamb（3mg/kg Q3W up to 4次），在晚期黑色素瘤中的療效。入組標(biāo)準(zhǔn)為最多一線治療失敗之后，不能接受過(guò)免疫的治療。

研究共入組168例患者，86%是PD-1經(jīng)治的患者（20%為輔助治療，60%為晚期治療），20%左右的患者LDH升高，BRAF突變約40%。中位隨訪33個(gè)月。該研究的TILs成功率非常高，在細(xì)胞治療組84名患者中，只有4名患者最后沒(méi)有接受治療，其中只有1名是由于無(wú)法培養(yǎng)足量的TILs回輸。療效方面，首要終點(diǎn)PFS陽(yáng)性。TIL和IPI組中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.1個(gè)月（HR 0.50，P<0.001）。次要終點(diǎn)，ORR分別為49%和21%，CR率為20%和7%，OS為25.8個(gè)月和18.9個(gè)月（P=0.39）。安全性方面，無(wú)論是在治療前的清淋化療時(shí)期，還是在TILs IL2治療期間，3級(jí)以上的毒性都要接近100%。相比而言，IPI組的3級(jí)毒性為57%，但未發(fā)生治療相關(guān)的死亡。

該Ⅲ期研究，證實(shí)了TILs的治療較IPI在晚期黑色素瘤后線治療，特別是PD-1治療失敗后的，具有更佳的療效。

（2）C-144-01是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Lifileucel（LN-144）在經(jīng)抗 PD-1治療和BRAFi±MEKi治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的療效和安全性。研究納入了66例既往免疫（100%接受過(guò)PD-1單抗治療，80%接受過(guò)CTLA-4單抗治療）、靶向（23%）多線治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或腦轉(zhuǎn)移，平均靶病灶直徑總和106mm，40.9%患者LDH水平升高。2021年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，TIL治療后客觀緩解率（ORR）高達(dá)36.4%，其中2例達(dá)到完全緩解（CR），22例達(dá)到部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為80.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）仍未達(dá)到。在黑色素瘤難治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這給免疫耐藥患者和難治患者帶來(lái)了新的治療希望。

臨床試驗(yàn)患者治療前后比較

基于上述研究，2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)該公司的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel），用于治療晚期黑色素瘤。lifileucel是首款獲批的TIL療法，也是首款獲批治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法。

患者接受TIL細(xì)胞治療

在隨后的9個(gè)月中，患者肺部的7個(gè)腫瘤中，有6個(gè)明顯縮小，并最終消失。最后一個(gè)對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的腫瘤則通過(guò)手術(shù)被醫(yī)生切除。

截止到2023年11月10日，共入組14名多線治療失敗的實(shí)體瘤患者入組（中位年齡49.0歲，92.9%的患者為女性），包含多種實(shí)體瘤，如小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和宮頸癌?；颊呷虢M后，研究醫(yī)生選擇合適的方案獲取腫瘤組織以制備GT101（生產(chǎn)制備以及后續(xù)的質(zhì)檢約30天完成）?；颊呓邮芮辶芑煟ōh(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱）后，回輸GT101，劑量為≥5×10⁹ 個(gè)細(xì)胞，并輸注IL-2(600,000IU/kg/劑，最多6次)。

結(jié)果顯示：4例(28.6%)患者的最佳緩解為經(jīng)確證的部分緩解(PR)，1例(7.1%)患者的最佳緩解為完全緩解(CR)，8例(57.1%)患者的最佳緩解為疾病穩(wěn)定(SD)；1例患者為未確證的疾病進(jìn)展(PD)。值得注意的是，在11/14例宮頸癌患者中，客觀緩解率(ORR)為45.5%(5/11)，4例(36.4%)患者達(dá)到PR, 1例(9.1%)患者達(dá)到CR, 10/11例(90.9%)患者疾病得到控制，該隊(duì)列的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為4.2個(gè)月。CR患者接受了長(zhǎng)期隨訪，CR和PFS的持續(xù)時(shí)間(Kaplan-Meier估計(jì))分別為24周和36周。 注射GT101后，所有患者外周血中的T細(xì)胞均擴(kuò)增良好，中位達(dá)峰時(shí)間為6.83天，平均為15.9天。

眾多成功案列，不勝枚舉…………

TILs細(xì)胞療法基本知識(shí)

（1）獲得病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細(xì)胞以及體積小而圓的T淋巴細(xì)胞;

（2）腫瘤樣本被運(yùn)送到專有的GMP設(shè)施，在那里TIL被分離并繁殖，將不同種類的T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來(lái)選擇培養(yǎng)，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。

(3)在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細(xì)胞都得到了克隆擴(kuò)增，形成了細(xì)胞群;

(4)用病人的腫瘤細(xì)胞和擴(kuò)增后的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞群作為陽(yáng)性TIL群留下，其余的丟棄;

(5)用負(fù)載了腫瘤特異性抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)進(jìn)一步擴(kuò)增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL;

(6)患者開(kāi)始一周的預(yù)處理治療(清髓)以準(zhǔn)備接受TIL。TIL產(chǎn)品作為一次性療法使用，在TIL輸注后立即接受多達(dá)6劑白細(xì)胞介素2(IL-2)，來(lái)支持患者體內(nèi)TIL的生長(zhǎng)和激活。

④TIL細(xì)胞與其他細(xì)胞的不同

（1）LAK、CD3AK、DC、CIK、NK等免疫細(xì)胞，均來(lái)自外周血，靶向性弱。

（2）TIL細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織內(nèi)部，有60%以上能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的靶向性。

（3）TIL細(xì)胞殺傷力高，比LAK強(qiáng)50-100倍。

(4)宿主處于免疫抑制狀態(tài)，反而有利于增強(qiáng)TIL的殺傷作用，適合與放化療聯(lián)用。

(5)TIL細(xì)胞的擴(kuò)增能力比LAK細(xì)胞強(qiáng)。

(6)采用定向篩選技術(shù)后，TIL的療效顯著增強(qiáng)，且通常只需要注射一次。

（四）CIK細(xì)胞療法

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）療法由于細(xì)胞來(lái)源易于獲取和強(qiáng)大的控瘤活性，已在腫瘤免疫治療中廣泛應(yīng)用。CIK療法常與其他治療手段聯(lián)用，如聯(lián)合放化療、射頻消融、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等。放化療、射頻消融可誘導(dǎo)穩(wěn)定的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，可進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可有效打破抑制性的腫瘤微環(huán)境，聯(lián)合應(yīng)用CIK細(xì)胞可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至殺滅腫瘤，且CIK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)對(duì)機(jī)體無(wú)顯著毒副反應(yīng)，在無(wú)法確定腫瘤特異性抗原或?qū)乖私庀鄬?duì)較少情況下，應(yīng)用CIK細(xì)胞作為腫瘤放化療和術(shù)后輔助治療有重要意義。在食管癌、鼻咽癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤及膀胱癌中均能有效延長(zhǎng)患者生存期。

（五）NK細(xì)胞療法

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CAR-NK細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)展

2021年12月CAR-NK細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

國(guó)內(nèi)首個(gè)“現(xiàn)貨型”CAR-NK臨床試驗(yàn)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)：2021年11月11日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心通過(guò)了一款我國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin,MSLN)嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）注射液”（簡(jiǎn)稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

“現(xiàn)貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發(fā)起進(jìn)攻：近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)大約60%~80%的胰腺癌表達(dá)前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA），CytoImmune與City of Hope合作開(kāi)發(fā)了一種針對(duì)PSCA的嵌合抗原受體（CAR），用于轉(zhuǎn)導(dǎo)到人類自然殺傷 （NK）細(xì)胞中，還敲入了分泌性IL-15，維持NK細(xì)胞的存活。

研究團(tuán)隊(duì)采用CYTO NK-203療法（一種現(xiàn)成的同種異體 CAR-NK 細(xì)胞療法，源自臍帶血，可以提高NK細(xì)胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法），在人類轉(zhuǎn)移性胰腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)以PSCA為靶點(diǎn)的“現(xiàn)成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌：在小鼠體內(nèi)持續(xù)存活超過(guò)90天，顯著延長(zhǎng)其壽命，且未顯示出治療相關(guān)毒性。

2022年1月10日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布， 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)FT536的新藥臨床研究（IND）申請(qǐng)。FT536是一款經(jīng)過(guò)多重工程修飾、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的 “即用型”CAR-NK細(xì)胞療法，F(xiàn)T536表達(dá)一種特異性靶向I類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B(MICA/MICB)α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR。MICA和MICB屬于應(yīng)激蛋白，在許多實(shí)體瘤上高水平表達(dá)。 此次FT536獲批臨床研究， 表明MICA和MICB正在成為廣泛的實(shí)體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標(biāo)。關(guān)于此款療法的多中心I期臨床試驗(yàn)開(kāi)展的腫瘤類型包括：晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

2019年我國(guó)研究學(xué)者發(fā)表靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌患者研究，其初步療效值得肯定。3例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細(xì)胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量急劇減少；第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者采用超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)經(jīng)皮注射和腹腔內(nèi)灌注方式輸注 CAR-NK細(xì)胞后，多普勒超聲可見(jiàn)肝部腫瘤快速縮小，(PET-CT）提示經(jīng)治療的肝病灶為完全代謝反應(yīng)。3 例患者在治療過(guò)程中均無(wú)出現(xiàn)3級(jí)或以上的不良事件。

波蘭羅茲醫(yī)科大學(xué)研究者在國(guó)際分子科學(xué)雜志（International journal of molecular sciences）發(fā)表了關(guān)于CAR-NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的綜述，該綜述中提到一項(xiàng)CAR-NK治療胰腺導(dǎo)管腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的案例：一名46歲男性胰腺癌患者被診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）伴肝轉(zhuǎn)移（T4N1M1，Ⅳ期），該患者接受ROBO-1特異性CAR-NK細(xì)胞輸注治療。治療前，胰腺病變伴有淋巴浸潤(rùn)和肝臟多處高代謝病變，每周輸注ROBO-1導(dǎo)向的CAR-NK細(xì)胞和瘤內(nèi)注射（肝轉(zhuǎn)移）治療。5個(gè)月內(nèi)胰腺病變和肝轉(zhuǎn)移得到控制。

a、b治療前，胰腺病變；c、d5個(gè)月內(nèi)得到控制

此外，NK細(xì)胞療法有多種組合治療方式，旨在提升NK細(xì)胞存活率和活化率、驅(qū)動(dòng)NK細(xì)胞向腫瘤部位遷移、增強(qiáng)免疫抑制微環(huán)境抗性、發(fā)揮ADCC藥物治療能力以及通過(guò)靶向免疫調(diào)節(jié)從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性功能。包括：NK細(xì)胞引發(fā)劑、過(guò)繼細(xì)胞療法、抗體、酪氨酸激酶抑制劑、小分子抑制劑、引發(fā)劑和NK細(xì)胞結(jié)合劑等。

與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞有顯著優(yōu)勢(shì)

④可對(duì)CAR-NK細(xì)胞進(jìn)行改造，使其靶向多種抗原，增加對(duì)實(shí)體瘤的浸潤(rùn)，克服耐藥的腫瘤微環(huán)境，最終實(shí)現(xiàn)有效抗腫瘤反應(yīng)。

據(jù)Clinicaltrials.gov顯示，CAR-NK療法相關(guān)臨床試驗(yàn)超過(guò)80多項(xiàng)，其中實(shí)體瘤，涵蓋膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌等多個(gè)瘤種，涉及Her-2、Trop2、GPC3等多個(gè)靶標(biāo)。