2型糖尿病;心率變異性;心臟自主神經(jīng);冠心病

張玉娟，孫仁華. 2型糖尿病患者心率變異性降低的影響因素［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2024, 33(5): 468-474.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.05.008.

      2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是最常見的慢性病之一。T2DM患者中各種微血管和大血管并發(fā)癥較為常見，與健康人相比，T2DM患者心血管疾病的發(fā)病率至少升高10倍。負(fù)責(zé)胰島素分泌和葡萄糖產(chǎn)生的主要代謝器官（包括胰腺、肝臟和骨骼?。┯勺灾魃窠?jīng)系統(tǒng)支配，然而有多種途徑可以使葡萄糖代謝對自主神經(jīng)功能產(chǎn)生反向影響。支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損被稱為心臟自主神經(jīng)病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN），可導(dǎo)致心率和血流動力學(xué)異常，然而，CAN的臨床表現(xiàn)可能為無癥狀或癥狀輕微。心率變異性（heart rate variability,HRV)是心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合作用的結(jié)果，反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的動態(tài)變化，是評價心臟自主神經(jīng)功能的重要無創(chuàng)性指標(biāo)。本研究探討T2DM患者HRV降低的各種影響因素，對識別合并CAN的T2DM患者及改善其預(yù)后有一定價值。

1

資料與方法

1.1  基線資料

      選擇2021年9月至2024年4月在鹽城市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的71例T2DM住院患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有典型的糖尿病癥狀并符合以下三條中的一條：① 空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L；② 75 g糖負(fù)荷后2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；③ 靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；同時，將典型的T2DM癥狀并符合糖化血紅蛋白(HbA1c)水平≥6.5%作為糖尿病的補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① T2DM合并酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)；② 嚴(yán)重的器質(zhì)性心臟病，包括先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等；③ 患有帕金森病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病等影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的疾??；④ 近期服用過可影響HRV的藥物（β或α受體阻滯劑等）；⑤ 手術(shù)、出血等應(yīng)激狀態(tài)；⑥ 24 h內(nèi)飲用過含咖啡因或酒精等成分的飲品；⑦ 由于身體或精神原因無法配合；⑧ 臨床資料不完整。本研究為回顧性研究，通過鹽城市第一人民醫(yī)院倫理審查委員會審查，已豁免患者知情同意（批準(zhǔn)文號2024-K-146）。

1.2  觀察指標(biāo)

      一般資料：患者的年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、病程、收縮壓、舒張壓、靜息心率，以及冠心病、左心室舒張功能降低、ST-T改變、糖尿病腎病、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高尿酸血癥、尿糖陽性患者所占比例。抽取患者血液樣本送檢，檢測隨機(jī)血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐、尿酸、β2微球蛋白、尿素等。利用光電動態(tài)心電儀記錄動態(tài)心電圖，記錄時間均達(dá)到有效時長。本研究檢測的HRV指標(biāo)有SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV-index、LF、HF。

1.3  統(tǒng)計學(xué)處理

      應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組比較采用 t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P₂₅,P₇₅）表示，兩組比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組比較采用χ²檢驗(yàn)。利用多因素Logistic回歸分析，探討HRV降低的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2

結(jié)果

2.1  兩組基線資料比較

      與HRV正常組患者相比，HRV降低組病程>15年患者占比更高，收縮壓更高，冠心病、左心室舒張功能降低、ST-T改變、糖尿病腎病、尿糖陽性患者比例更高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2  兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及HRV指標(biāo)比較

      HRV降低組患者的隨機(jī)血糖、HbA1c、膽固醇和LDL-C水平較高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV-index、LF、HF值較低，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

2.3  多因素Logistic回歸分析

      對T2DM患者的病程、收縮壓、隨機(jī)血糖、HbA1c、膽固醇和LDL-C、SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV-index、LF、HF，以及冠心病、左心室舒張功能降低、ST-T改變、糖尿病腎病、尿糖陽性患者所占比例進(jìn)行共線性檢驗(yàn)，結(jié)果表明，病程、收縮壓、隨機(jī)血糖、HbA1c及冠心病、ST-T改變、糖尿病腎病、尿糖陽性患者占比的容差＞0.1，方差膨脹系數(shù)（variance inflation factor，VIF）＜5，且不存在多重共線性。見表3。

      將病程、收縮壓、隨機(jī)血糖、HbA1c以及冠心病、ST-T改變、糖尿病腎病、尿糖陽性作為自變量，將HRV降低作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)病程、隨機(jī)血糖、HbA1c、冠心病是T2DM患者HRV降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。病程每延長1年，HRV降低的風(fēng)險便升高19.4%；隨機(jī)血糖水平每增加1個單位，HRV降低的風(fēng)險就升高17.8%。此外，HbA1c值每增加1個單位，HRV降低的風(fēng)險就升高28.4%；合并冠心病的患者發(fā)生HRV降低的風(fēng)險是不合并冠心病患者的7.355倍。見表4。

3

討論

      CAN是糖尿病常見的并發(fā)癥，但在臨床實(shí)際中，早期往往難以及時發(fā)現(xiàn)合并自主神經(jīng)病變的糖尿病患者。研究表明，早期監(jiān)測HRV指標(biāo)有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷心血管自主神經(jīng)病變。在有效管理T2DM患者的血糖、血脂、血壓等心血管疾病風(fēng)險因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行HRV的早期篩查、早期診斷和早期治療，是延緩和阻止CAN進(jìn)展的關(guān)鍵手段。

      糖尿病病程是危及心臟自主神經(jīng)的不可控危險因素。隨著疾病持續(xù)時間的延長，患者長期處于高血糖代謝狀態(tài)，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)損傷逐漸惡化，表現(xiàn)為神經(jīng)元活性、細(xì)胞膜通透性、內(nèi)皮細(xì)胞功能和線粒體等發(fā)生變化，最終造成HRV降低。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，冠心病患者的HRV降低。糖尿病和冠心病作為兩種嚴(yán)重的慢性疾病，是由不同的病因所致，然而研究表明，冠心病的發(fā)生與T2DM的嚴(yán)重程度和病程密切相關(guān)，T2DM患者更容易患上冠心病。冠心病患者合并T2DM時，其冠狀動脈病變范圍較單純冠心病患者更廣泛、程度也更重。有研究者在肝硬化大鼠的體內(nèi)注射去氧腎上腺素，發(fā)現(xiàn)注射后隨著血壓的升高，其HRV降低。血壓變異性的許多參數(shù)與HRV和壓力反射敏感性顯著相關(guān)。有學(xué)者采用線性混合模型研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的HRV降低不僅與左心室收縮功能障礙有關(guān)，而且還與舒張功能障礙有關(guān)。糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一。糖尿病腎病患者的腎小球出現(xiàn)肥大，隨后微量蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿，導(dǎo)致腎衰竭、心血管疾病，甚至死亡。目前，有關(guān)糖尿病腎病影響HRV的機(jī)制尚未完全闡明，可能與微血管并發(fā)癥相關(guān)的潛在炎癥作用有關(guān)，也可能是由高血糖、脂肪毒性和微血管血流減少直接引起，最終影響心臟重構(gòu)。當(dāng)血糖水平升高時，腎臟無法完全重吸收血液中的葡萄糖，導(dǎo)致尿液中出現(xiàn)糖類物質(zhì)；尿糖陽性一般用于診斷早期腎損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，HRV降低組病程更長，收縮壓更高，冠心病、左心室舒張功能降低、ST-T改變、糖尿病腎病、尿糖陽性患者比例更高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，病程、冠心病是HRV降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。因此，針對病程較長、合并冠心病的糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行HRV篩查，對糖尿病合并CAN患者管理具有重要意義。

      研究表明，當(dāng)糖尿病患者血糖水平控制不佳，即血糖在目標(biāo)范圍的時間（time in range,TIR）<70%時，HRV時域及頻域指標(biāo)均較低；心率和呼吸頻率隨著實(shí)時血糖水平的升高而加快（P<0.001）；糖尿病患者血糖水平控制不佳與HRV降低獨(dú)立相關(guān)。RINALDI等研究顯示，24 h HRV降低與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間的β細(xì)胞功能降低相關(guān)。有學(xué)者對糖尿病患者血液HbA1c水平與HRV的關(guān)系進(jìn)行了橫斷面研究，在控制所有協(xié)變量（年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒年數(shù)和運(yùn)動量）后，在糖尿病患者中觀察到HbA1c水平與HRV成反比。HUANG等研究表明，HRV的降低和靜息心率的加快對T2DM患者死亡風(fēng)險的增加具有協(xié)同作用。有學(xué)者通過研究Ossabaw的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型的功能獲得型突變（PCSK9-GOF）迷你豬模型中膽固醇與HRV的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高的膽固醇代謝使心包脂肪量增加，導(dǎo)致心肌炎癥，進(jìn)而使HRV降低。SHARMA等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，青少年糖尿病的患病率與血脂譜、內(nèi)皮功能障礙和HRV顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HRV降低組隨機(jī)血糖、HbA1c、膽固醇和LDL-C水平高于HRV正常組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，隨機(jī)血糖和HbA1c被認(rèn)定為T2DM患者HRV降低的獨(dú)立影響因素，因此，針對隨機(jī)血糖和HbA1c升高的糖尿病患者，應(yīng)積極預(yù)防自主神經(jīng)并發(fā)癥。

      SDNN作為HRV時域指標(biāo)，反映了心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)綜合張力的大小，可以綜合評估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的病變程度。SDANN主要反映交感神經(jīng)張力的大小，其數(shù)值減小表明交感神經(jīng)張力增加。而在HRV頻域指標(biāo)中，HF主要受迷走神經(jīng)控制，LF可能與交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡狀態(tài)有關(guān)。rMSSD、pNN50主要反映HRV的快速變化，被用來評估迷走神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)作用，其數(shù)值的減小表明迷走神經(jīng)張力減小；HRV-index主要評估交感、迷走神經(jīng)總張力的大小。本研究結(jié)果顯示，HRV降低組SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV-index、LF、HF值更低，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。這表明T2DM患者出現(xiàn)HRV降低有利于判斷其是否合并CAN，且通過監(jiān)測HRV對改善患者的預(yù)后有積極意義。

      綜上，病程、隨機(jī)血糖、HbA1c、冠心病是HRV降低的獨(dú)立影響因素。隨著智能手表和健身手環(huán)的普及，用戶能夠長時間連續(xù)測量心率，從而為個體HRV監(jiān)測提供了便捷的途徑。事實(shí)上，HRV變化是反映個體健康狀況的重要指征之一，其不僅關(guān)乎心血管健康，還涉及肺部狀況、傳染病檢測、生殖健康等領(lǐng)域。有學(xué)者使用線性模型和Cox回歸模型分析冠心病危險因素，分別探討了樂觀情緒、悲觀情緒和HRV之間的關(guān)聯(lián)，以及HRV和冠心病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)悲觀情緒與HRV降低相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，臭氧影響炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能，而PM2.5影響HRV、心臟復(fù)極和血脂。研究表明，心肺功能降低與冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后的不良預(yù)后有關(guān)，而體能鍛煉對術(shù)后患者HRV和心率的恢復(fù)有積極影響。AMIT等選取來自印度班加羅爾市不同地區(qū)的不同醫(yī)院、診所和社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的21例T2DM患者作為研究對象，調(diào)查短期瑜伽練習(xí)對HRV的影響；通過監(jiān)測這些患者在休息階段和瑜伽練習(xí)時的HRV，發(fā)現(xiàn)瑜伽練習(xí)對自主神經(jīng)功能產(chǎn)生了積極影響。展望未來，HRV不僅能用于有效判斷自主神經(jīng)損傷和相關(guān)疾病的早期干預(yù)，而且由于HRV與不良生活習(xí)慣、環(huán)境污染及精神心理因素的相關(guān)性，HRV監(jiān)測還有利于人群健康管理。

責(zé)編：顧    艷

排版：李政萍

統(tǒng)籌：顧    艷

審核：徐云峰