本文主要探討了17藥物通過綠色合成路線來減少廢物排放、提高原子經(jīng)濟性并降低環(huán)境危害。

1布洛芬（Ibuprofen）：   

布洛芬（Ibuprofen）是一種常用的非甾體抗炎藥，用于緩解疼痛和減輕炎癥。以下是布洛芬傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：    

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：Boots公司的專利合成包含六個步驟。首先，2-甲基丙基苯在氯化鋁和乙酸酐的存在下進行Friedel-Crafts乙?；?，生成1-(4-異丁基苯基）乙酮（140.2）；然后，140.2與乙基氯乙酸酯進行Darzens反應(yīng)，生成α,β-環(huán)氧酯（140.3）；接著，140.3進行脫羧水解，得到2-(4-異丁基苯基）丙醛（140.4）；隨后，140.4與羥胺反應(yīng)，生成2-(4-異丁基苯基）丙醛肟（140.5）；再進行水解，得到2-(4-異丁基苯基）丙腈（140.6）；最后，140.6經(jīng)過一系列反應(yīng)生成布洛芬。

原子利用率：該路線的原子利用率較低，約為40%，這意味著許多原料原子沒有轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品，而是成為了廢物。

廢物產(chǎn)生：整個過程產(chǎn)生了大量的水溶液鹽廢物，且使用的氯化鋁和乙酸酐等試劑也會對環(huán)境造成一定的污染。

其他問題：反應(yīng)過程中使用的一些試劑和溶劑具有危害性，例如氯化鋁是一種腐蝕性物質(zhì)，乙酸酐具有刺激性，而且反應(yīng)步驟較多，能源消耗較大。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：BHC公司開發(fā)的新路線以2-甲基丙基苯（141.1）為起始原料，首先在無水氟化氫的催化下進行Friedel-Crafts乙?；?，生成1-(4-異丁基苯基）乙酮（141.2）；然后，在雷尼鎳的催化下進行加氫反應(yīng)，得到1-(4-異丁基苯基）乙醇（141.3）；最后，在鈷和鈀的催化下進行羰基化反應(yīng)，生成布洛芬。

原子利用率：通過回收和循環(huán)利用副產(chǎn)物，如幾乎100%回收并循環(huán)使用甲苯，原子利用率提高到77%（若考慮回收的乙酸作為副產(chǎn)品，則可達99%），大大提高了原料的利用效率。

廢物產(chǎn)生：與傳統(tǒng)路線相比，綠色合成路線減少了大量水溶液鹽廢物的產(chǎn)生，對環(huán)境更加友好。

其他優(yōu)勢：反應(yīng)步驟減少，使用的催化劑相對較為環(huán)保，降低了對環(huán)境的危害，同時也提高了生產(chǎn)效率。

2舍曲林（Sertraline）：  

舍曲林（Sertraline）是一種抗抑郁藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：    

反應(yīng)步驟：從1992年到1997年，商業(yè)合成舍曲林的路線涉及多步反應(yīng)。以四氫萘酮（142.1）為起始原料，與甲基胺在鈦四氯化物的存在下進行縮合反應(yīng)，生成亞胺中間體（142.2）。該中間體經(jīng)過催化還原，得到順式和反式胺的混合物（142.3），其中順式異構(gòu)體的比例較低（約6:1）。隨后，通過 fractional crystallization（分步結(jié)晶）對順式異構(gòu)體進行純化，這一過程需要使用大量的溶劑，并且效率較低。最終得到的順式舍曲林需要進一步處理才能得到最終產(chǎn)品。

溶劑使用：該路線使用了五揮發(fā)溶劑，如己烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯和乙醇等，總使用量約為100,000升來生產(chǎn)1000千克的舍曲林。

環(huán)境問題：反應(yīng)中使用的鈦四氯化物是一種空氣敏感、腐蝕性液體，在潮濕空氣中會產(chǎn)生濃密的氯化氫煙霧，對環(huán)境和人體健康都有較大危害。同時，大量溶劑的使用不僅增加了成本，還導(dǎo)致了嚴(yán)重的溶劑回收問題，即使經(jīng)過蒸餾等回收過程，也難以實現(xiàn)100%的回收，仍會有大量溶劑排放到環(huán)境中。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：1998年，Pfizer設(shè)計了一種新的合成路線。以四氫萘酮（143.1）為起始原料，與單甲基胺在乙醇中進行縮合反應(yīng)，生成亞胺（143.2）。該反應(yīng)在相對溫和的條件下進行，無需使用像鈦四氯化物這樣的危險試劑。然后，亞胺在乙醇中進行催化還原，高選擇性地得到順式胺（143.3）。接下來，亞胺（143.2）在水和四氫呋喃的混合體系中發(fā)生重排，生成4-芐基-2-羥甲基嗎啉（143.4），同時產(chǎn)生的脫羧副產(chǎn)物（143.5）可以轉(zhuǎn)化為起始原料（143.1）。最后，4-芐基-2-羥甲基嗎啉（143.4）經(jīng)過一系列反應(yīng)得到舍曲林。

溶劑使用：新路線僅使用乙酸乙酯和乙醇兩種溶劑，且使用量大大減少，相比傳統(tǒng)路線減少了約76,000升溶劑的使用。

環(huán)境優(yōu)勢：避免了使用鈦四氯化物等危險試劑，減少了有機廢物的產(chǎn)生，降低了對環(huán)境的危害。同時，溶劑的減少使用也降低了成本，提高了生產(chǎn)的可持續(xù)性。    

綜上所述，舍曲林的綠色合成路線在反應(yīng)條件、溶劑使用和環(huán)境友好性等方面相比傳統(tǒng)合成路線有了顯著的改進，更符合綠色化學(xué)的要求。

3西地那非（Sildenafil Citrate）：  

西地那非（Sildenafil Citrate）是一種用于治療勃起功能障礙的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：1990年P(guān)fizer開發(fā)的合成路線包含11步反應(yīng)。以多種復(fù)雜的原料開始，經(jīng)過一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)化，包括多個保護、去保護、取代和環(huán)化反應(yīng)等步驟，最終合成西地那非。

產(chǎn)率問題：該路線的總產(chǎn)率較低，僅約為4.2%，這意味著大量的原料沒有轉(zhuǎn)化為最終的產(chǎn)品，造成了資源的浪費。    

試劑危害：在反應(yīng)過程中使用了一些有害試劑，如硫酰氯（SOCl2）在反應(yīng)中不僅作為溶劑，還參與反應(yīng)，但它在水解后會產(chǎn)生對環(huán)境有害的物質(zhì)；此外，還使用了氯化亞錫（SnCl2）等試劑，這些試劑對環(huán)境和人體健康都有一定的危害。

廢物產(chǎn)生：由于反應(yīng)步驟多、產(chǎn)率低以及使用有害試劑等原因，該路線產(chǎn)生了大量的有機廢物，對環(huán)境造成了較大的壓力。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)優(yōu)化：1994年，Pfizer對合成路線進行了優(yōu)化。例如，在一些反應(yīng)中，用雙氧水（KOBut）在叔丁醇中進行環(huán)化反應(yīng)替代了原來使用的有毒試劑；在加氫反應(yīng)中，用Raney鎳替代了鈀碳，提高了反應(yīng)的安全性和環(huán)境友好性。

減少危害：通過這些優(yōu)化措施，減少了有害試劑的使用，降低了對環(huán)境的危害。同時，對反應(yīng)步驟的精簡和改進也有助于減少廢物的產(chǎn)生。    

提高產(chǎn)率：在2010年的合成路線中，通過進一步的清潔環(huán)化和收斂性改進，總產(chǎn)率提高到了約75%，相比傳統(tǒng)路線有了顯著的提升。

廢物減少：隨著反應(yīng)步驟的優(yōu)化和有害試劑的減少使用，有機廢物的產(chǎn)生量也大大降低，從1990年的每生產(chǎn)1000千克西地那非產(chǎn)生約1300升有機廢物，減少到了7升，極大地減輕了對環(huán)境的污染。

4帕羅西?。≒aroxetine）：  

帕羅西?。≒aroxetine）是一種用于治療焦慮障礙的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：該路線涉及p-氟苯甲醛與乙基乙酰乙酸酯的反應(yīng)，隨后進行酯水解，使用豬肝臟酯酶進行對映選擇性拆分。在這個過程中，需要使用重氮甲烷進行化學(xué)拆分，這是一種非常危險的試劑。

廢物產(chǎn)生：酯水解過程中會產(chǎn)生大量含水廢物，對環(huán)境造成較大壓力。

安全性問題：重氮甲烷是一種高度不穩(wěn)定和易爆的化合物，對操作人員的安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。此外，整個過程中使用的一些試劑和溶劑也可能具有一定的毒性和危害性。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：GlaxoSmithKline開發(fā)了一種更高效的酶促脫對稱化策略。使用蛋白酶subtilisin Carlsberg作為生物催化劑，直接對合適的前體進行反應(yīng)，避免了使用危險的重氮甲烷和豬肝臟酯酶。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成路線減少了有毒試劑的使用，降低了對環(huán)境的危害，提高了生產(chǎn)過程的安全性。同時，生物催化劑的使用具有更高的選擇性和效率，能夠提高產(chǎn)率，減少廢物的產(chǎn)生。此外，該路線更符合綠色化學(xué)的原則，有助于實現(xiàn)可持續(xù)的藥物生產(chǎn)。

5西他列汀（Sitagliptin）：  

西他列?。⊿itagliptin）是一種用于治療2型糖尿病的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)過程：第一代合成路線由Hansen等開發(fā)，過程較為復(fù)雜，涉及多個步驟和化學(xué)反應(yīng)。

存在問題：該路線原子經(jīng)濟性差，意味著在反應(yīng)過程中，許多原料沒有被充分利用，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物的比例較低，導(dǎo)致資源浪費。同時，該路線會產(chǎn)生大量有機廢物，對環(huán)境造成較大負擔(dān)。    

b)第二代合成路線：

采用了不對稱氫化反應(yīng)，相比第一代路線有所改進，但仍存在一些問題，如反應(yīng)步驟較多，不夠簡潔高效。

c)第二代改進合成路線：

默克公司的研究人員報道了一種釕催化的不對稱直接還原胺化反應(yīng)，用于從 β-酮酰胺（153.3）合成未保護的 β-氨基酰胺（153.5）。

d)Savile等開發(fā)的生物催化路線是目前較為綠色的合成方法。

該路線使用轉(zhuǎn)氨基酶生物催化劑代替金屬催化劑，具有以下優(yōu)勢：

廢物減少：比第二代減少約19%的廢物產(chǎn)生，對環(huán)境更加友好。

避免高危反應(yīng)：避免了使用高壓力氫化設(shè)備，降低了生產(chǎn)過程中的安全風(fēng)險。

反應(yīng)條件溫和：反應(yīng)在常溫常壓下進行，減少了能源消耗和對特殊反應(yīng)條件的需求。

高總產(chǎn)率：總產(chǎn)率高達92%，提高了生產(chǎn)效率，減少了原料的浪費。

符合綠色原則：該路線符合8項GC（綠色化學(xué)）原則，從源頭上減少了廢物和有害物質(zhì)的排放，提高了原子利用率，是一種更可持續(xù)的合成方法。

6左乙拉西坦（Levetiracetam）：  

左乙拉西坦（Levetiracetam）是一種用于治療癲癇的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：    

反應(yīng)步驟：傳統(tǒng)合成路線涉及使用化學(xué)拆分方法，以消旋的2-氨基丁酰胺為起始原料，通過與D-酒石酸等手性酸進行反應(yīng)，實現(xiàn)對映異構(gòu)體的拆分，得到所需的（S）-2-氨基丁酰胺。

存在問題：該路線使用了大量的化學(xué)試劑和溶劑，導(dǎo)致成本高昂且產(chǎn)生大量廢物。此外，關(guān)鍵中間體的分辨率較低，理論上僅為35%，這意味著需要進行多次重復(fù)操作才能獲得足夠量的目標(biāo)產(chǎn)物，進一步增加了成本和廢物產(chǎn)生。同時，使用了危險的烷基化劑，對環(huán)境和操作人員的安全構(gòu)成威脅。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：后來，發(fā)現(xiàn)了一種生物催化過程，其中關(guān)鍵步驟涉及由腈水合酶催化的外消旋 2-吡咯烷酮基腈（157a.3）的動力學(xué)拆分（路線 A），該物質(zhì)由 2-吡咯烷酮（157a.1）通過與外消旋 2-氯正丁基腈（157a.2）進行 N-烷基化制備而成。突變工程生物催化劑腈水合酶半合理地控制拆分過程，拆分產(chǎn)率良好（43%），生產(chǎn)率高，157a.4 的立體選擇性高（94%ee）。最重要的是，不需要的（R）-對映體（157a.5）可以回收為 2-吡咯烷酮基腈，以繼續(xù)該過程，實現(xiàn)廢物最少化和原子效率最大化。此外，使用廉價的吡咯烷酮通過友好的 SN2 反應(yīng)避免了危險的烷基化。Arndt 等人提出了通過動態(tài)動力學(xué)拆分和釕催化的細胞外陽極氧化合成左乙拉西坦的最新綠色合成方法之一。作者確定了具有高（S）-選擇性和活性的睪丸酮叢毛單胞菌腈水合酶變體用于酶拆分。通過 2-(吡咯烷-1-基）丁腈（157b.1）的酶動態(tài)動力學(xué)拆分進行斯特雷克反應(yīng)生成相應(yīng)的酰胺 157b.2。最后，157b.2 在胺的α位進行電化學(xué)立體保守和區(qū)域特異性氧化生成左乙拉西坦（路線 B）。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成路線減少了廢物的產(chǎn)生，降低了對環(huán)境的影響。同時，通過酶催化的動力學(xué)拆分，提高了反應(yīng)的選擇性和立體選擇性，使得目標(biāo)產(chǎn)物的純度和收率得到提高。此外，避免了使用危險的烷基化劑，提高了生產(chǎn)過程的安全性。酶的使用還具有溫和的反應(yīng)條件和高效的催化活性等優(yōu)點，進一步降低了成本和提高了生產(chǎn)效率。

7普瑞巴林（Pregabalin）：  

普瑞巴林（Pregabalin）是一種用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：    

反應(yīng)步驟：起始原料為二乙基丙二酸酯和異戊醛，首先進行Knoevenagel縮合反應(yīng)生成中間體，然后進行氰化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體，接著進行水解、還原和脫羧等步驟，最終得到普瑞巴林。

存在問題：該路線原子經(jīng)濟性差，即許多原料原子沒有轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品，導(dǎo)致資源浪費。同時，該路線產(chǎn)生大量有機廢物，對環(huán)境造成較大負擔(dān)。此外，該路線使用了潛在爆炸性的羥基苯并三唑、敏感劑二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）和大量甲苯等有害試劑，不僅增加了成本，還對操作人員的安全和健康構(gòu)成威脅。最后，該路線的總產(chǎn)率僅約20%，效率較低。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：采用生物催化方法，具體涉及脂酶催化的rac-2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的去對稱化反應(yīng)，生成（S）-3-氰基-5-甲基己酸乙酯，再經(jīng)水解和氫化得到普瑞巴林。    

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成路線減少了有害試劑的使用，降低了對環(huán)境的危害和對操作人員的健康風(fēng)險。E因子（衡量廢物產(chǎn)生的指標(biāo)）從86降低至17，表明廢物產(chǎn)生量大幅減少。產(chǎn)率提高到約40%，幾乎是傳統(tǒng)路線的兩倍，減少了約2000噸原料（如CNDE、扁桃酸和Ni）和1000萬加侖醇類有機溶劑的使用，提高了資源利用率。最終產(chǎn)品純度達99.5%，ee值（對映體過量值）達99.75%，產(chǎn)品質(zhì)量更高。

8β-內(nèi)酰胺抗生素（β-Lactam Antibiotics）：  

β-內(nèi)酰胺抗生素（如青霉素G）是一類重要的抗生素，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：以青霉素G的制備為例，傳統(tǒng)合成路線通常涉及多個步驟，包括使用大量有毒有害試劑。例如，在保護步驟中，使用化學(xué)計量的硅烷化試劑和大量溶劑，如氯化亞錫、二氯甲烷、磷五氯化物等。

存在問題：這些試劑和溶劑不僅對環(huán)境有害，還會產(chǎn)生大量危險廢物。此外，保護步驟中的反應(yīng)條件較為苛刻，需要消耗大量的能源和資源。同時，傳統(tǒng)合成路線的選擇性較低，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率不高。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：Bruggink等建立了基于固定化青霉素?；傅纳锎呋肪€。以6-氨基青霉烷酸（6-APA）與D-(-）-苯甘氨酸或D-(-）-4-羥基苯甘氨酸為原料，在固定化青霉素?；傅拇呋饔孟?，通過動力學(xué)控制的方式進行反應(yīng)。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成路線減少了有毒有害試劑的使用，降低了對環(huán)境的污染。酶催化反應(yīng)具有高度的選擇性和特異性，能夠提高反應(yīng)的產(chǎn)率和純度，減少副產(chǎn)物的生成。同時，固定化酶可以多次循環(huán)使用，降低了成本。此外，生物催化路線通常在溫和的條件下進行，減少了能源消耗。

9阿瑞匹坦（Aprepitant）：  

阿瑞匹坦（Aprepitant）是一種神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑，用于治療化療引起的惡心和嘔吐。以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：    

反應(yīng)步驟：早期的合成路線涉及多個步驟，包括使用L-selectride進行還原反應(yīng)，以及使用3,5-雙（三氟甲基）苯甲酰氯進行淬滅反應(yīng)等。

存在問題：在這個過程中，使用的鈦金屬介導(dǎo)的烯醇化反應(yīng)對環(huán)境不友好，會產(chǎn)生一些有害物質(zhì)。同時，保護基團策略也存在一些問題，例如會產(chǎn)生大量廢物，增加了環(huán)境負擔(dān)。此外，該路線使用的一些試劑可能具有毒性，對操作人員的健康也有一定的威脅。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：Merck科學(xué)家后期采用了綠色方法對合成路線進行了改進。例如，在中間體4-芐基-2-羥甲基嗎啉的合成中，使用樹脂結(jié)合的Zygosaccharomyces rouxii進行生物催化還原，替代了之前的硼烷亞胺還原反應(yīng)。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成方法減少了鉻的使用，用空氣氧化替代了原來的鉻反應(yīng)，降低了對環(huán)境的污染。同時，將危險的肼替換為較安全的乙酰肼，減少了有害物質(zhì)的使用，提高了合成過程的安全性。此外，該路線還減少了廢物的產(chǎn)生，降低了對環(huán)境的危害，符合綠色化學(xué)的原則。    

10伊馬替尼（Imatinib）：  

伊馬替尼（Imatinib）是一種用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：由Zimmermann等在1993年開發(fā)，起始原料為2-氨基-4-硝基甲苯。首先，2-氨基-4-硝基甲苯經(jīng)過硝酸鹽鹽化反應(yīng)，生成其硝酸鹽鹽，然后與氰酰胺在酸性條件下反應(yīng)，得到胍硝酸鹽中間體。接著，該中間體與3-(二甲基氨基）-1-(3-吡啶基）-丙-2-烯-1-酮在氫氧化鈉的存在下于異丙醇中反應(yīng)，形成硝基吡啶衍生物。最后，硝基吡啶衍生物通過鈀碳催化劑在乙酸乙酯中進行加氫還原，得到伊馬替尼。

存在問題：該路線中使用的硫酰氯和氯化亞錫等試劑具有毒性，會對環(huán)境和人體健康造成危害。此外，反應(yīng)過程中存在無機雜質(zhì)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的純度不高，總產(chǎn)率僅為50%，原子利用率較低，造成了資源的浪費。    

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：Kompella等在傳統(tǒng)路線的基礎(chǔ)上進行了改進，以2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料。首先，2-甲基-5-硝基苯胺與氰酰胺在鹽酸的存在下反應(yīng)，然后進行中和，得到1-(2-甲基-5-硝基苯基）胍。接著，該中間體與3-(二甲基氨基）-1-(3-吡啶基）-丙-2-烯-1-酮反應(yīng)，生成N-(5-硝基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-吡啶胺。隨后，該中間體在雷尼鎳的催化下進行加氫還原，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-吡啶胺。最后，與4-(4-甲基哌嗪甲基）苯甲酰氯進行縮合反應(yīng)，得到伊馬替尼。

優(yōu)勢體現(xiàn)：綠色合成路線減少了有毒試劑的使用，如避免了硫酰氯和氯化亞錫的使用，降低了對環(huán)境的污染和對人體健康的危害。通過整合額外的純化步驟，能夠去除大部分基因毒性雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品的純度和質(zhì)量。此外，該路線的總產(chǎn)率提高到了75%，提高了原子利用率，減少了資源的浪費。

11紫杉醇（Paclitaxel）：  

紫杉醇（Paclitaxel）是一種重要的抗腫瘤藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：    

a)傳統(tǒng)半合成路線：

反應(yīng)步驟：基于Holton的工作，傳統(tǒng)半合成路線從太平洋紫杉樹（Taxus brevifolia）的樹皮中提取10-去乙酰基巴卡亭III（10DAB）。然后，10DAB經(jīng)過一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，包括酸催化、光催化氧合等步驟來合成紫杉醇。具體來說，首先進行酯ification（酯化）步驟，在這一步中，需要使用 stoichiometric amounts of toxic and corrosive thionyl chloride（化學(xué)計量的有毒且腐蝕性的亞硫酰氯）作為原位生成無水氯化氫的催化劑，這一過程會產(chǎn)生溫室氣體，并且亞硫酰氯的水解會帶來環(huán)境威脅。接著進行一系列的保護、氧化、環(huán)化等反應(yīng)，最終得到紫杉醇。

存在問題：該過程涉及使用有毒溶劑二氯甲烷（DCM）和三氟乙酸（TFA），這些溶劑對環(huán)境和人體健康都有較大危害。此外，光氧化反應(yīng)需要在較低溫度下進行，反應(yīng)條件較為苛刻，且存在溶劑交換和光敏劑損失等問題，導(dǎo)致合成過程經(jīng)濟和環(huán)境成本高。同時，從紫杉樹樹皮中提取10DAB的過程效率低，且對樹木資源造成破壞。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：Bristol Myers Squibb制藥研究所以Taxus細胞發(fā)酵和從培養(yǎng)基中提取為基礎(chǔ)，開發(fā)了一種新的植物組織培養(yǎng)過程。在這個過程中，首先，兩個前體物質(zhì)，即法尼基二磷酸（170.1）和異戊烯基二磷酸（170.2），在geranylgeranyl pyrophosphate synthetase（牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸合成酶）的作用下反應(yīng)生成geranylgeranyl pyrophosphate（170.3）。然后，170.3經(jīng)過一系列酶促轉(zhuǎn)化，包括環(huán)化、羥基化、?；⒀趸脱蹼s環(huán)丁烷環(huán)的生成等步驟，最終轉(zhuǎn)化為baccatin III（170.5）。接著，通過在baccatin III（170.5）上安裝側(cè)鏈，得到170.7。最后，170.7經(jīng)過進一步反應(yīng)得到紫杉醇。

優(yōu)勢體現(xiàn)：與傳統(tǒng)過程相比，該綠色合成路線減少了11步化學(xué)轉(zhuǎn)化，避免了使用大量危險溶劑和產(chǎn)生大量廢物，降低了對環(huán)境的危害。同時，通過細胞發(fā)酵和提取的方式，可以更高效地獲得合成紫杉醇所需的前體物質(zhì)，減少了對自然資源的依賴。此外，該路線中使用的生物催化劑和反應(yīng)條件相對溫和，符合綠色化學(xué)的原則。    

12辛伐他汀（Simvastatin）：  

辛伐他汀（Simvastatin）是一種降血脂藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：傳統(tǒng)合成路線主要有兩條。路線A從洛伐他汀酸（lovastatin acid）開始，經(jīng)過水解生成中間產(chǎn)物monacolin J酸（171.2），然后進行內(nèi)酯化反應(yīng)保護C11羥基基團，再進行甲基化和酰化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。路線B則是通過對洛伐他汀酸進行一系列反應(yīng)，包括酯烯醇化烷基化、脫羧和內(nèi)酯化等步驟來合成辛伐他汀。    

存在問題：這兩條傳統(tǒng)路線反應(yīng)步驟較多，過程復(fù)雜，需要消耗大量的時間和能量。同時，在反應(yīng)過程中會使用一些有毒有害的試劑和溶劑，產(chǎn)生大量的有機廢物，對環(huán)境造成較大的污染。此外，傳統(tǒng)路線的產(chǎn)率較低，成本較高，不符合綠色化學(xué)的要求。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：報道了一種全細胞生物催化過程。該過程使用一種新型硫酯作為?；w，如172.1，在LovD酶（一種從Thermoactinomyces intermedius中克隆的酮?；D(zhuǎn)移酶）的催化作用下，與單?；磻?yīng)的中間產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。具體來說，在200°C的溫度下，將172.1、monacolin J酸和LovD酶等加入到反應(yīng)體系中，進行?；磻?yīng)，最終生成辛伐他汀。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這種綠色合成路線避免了使用傳統(tǒng)路線中那些有毒有害的試劑和溶劑，減少了有機廢物的產(chǎn)生，對環(huán)境更加友好。同時，全細胞生物催化過程具有較高的催化效率和選擇性，能夠提高反應(yīng)的產(chǎn)率和純度，降低生產(chǎn)成本。此外，該路線的反應(yīng)條件相對溫和，不需要高溫高壓等極端條件，更加符合綠色化學(xué)的理念。

13塞來昔布（Celecoxib）：  

塞來昔布（Celecoxib）是一種非甾體抗炎藥，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：    

a)傳統(tǒng)合成路線：（route A）

反應(yīng)步驟：商業(yè)制備塞來昔布的過程中，需要進行多步反應(yīng)。通常以鄰鹵代苯甲醚為起始原料，經(jīng)過一系列的取代、?；?、環(huán)合等反應(yīng)步驟，最終合成塞來昔布。

存在問題：在合成過程中，為了提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，需要使用大量的溶劑進行重結(jié)晶和純化步驟。例如，在制備過程中，會使用到水和一些有機溶劑的混合物，如水/異丙醇（IPA）混合物。然而，水的使用會導(dǎo)致二酮的水合，從而形成區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)。此外，為了促進反應(yīng)的進行和提高產(chǎn)物的純度，通常會使用高濃度的肼，但是肼是一種有毒物質(zhì)，不僅對環(huán)境有害，而且在反應(yīng)后處理過程中也會帶來安全隱患。同時，為了去除這些雜質(zhì)，需要進行多次重結(jié)晶操作，這不僅增加了溶劑的使用量，還產(chǎn)生了大量的有機廢液，對環(huán)境造成了較大的污染。    

b)綠色合成路線：（route B）

反應(yīng)步驟：通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，找到了減少雜質(zhì)生成的方法。具體來說，控制水的濃度在較低水平，并且調(diào)整肼的使用方式。在反應(yīng)中，將肼以鹽酸鹽的形式添加，并且控制其在非水體系中的溶解度。這樣，直到二酮鈉鹽加入后，肼才會中和足夠的鹽以引發(fā)受控反應(yīng)。通過這種方式，有效地減少了區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，使其含量降至0.5%。在產(chǎn)物分離過程中，直接從反應(yīng)混合物中通過水稀釋和冷卻的方式進行，僅使用甲醇和異丙醇兩種相對更安全的溶劑，避免了使用大量的有機溶劑和水的混合物。這樣的改進減少了溶劑的使用量，降低了廢物的產(chǎn)生，同時也提高了產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率。

優(yōu)勢體現(xiàn)：綠色合成路線減少了溶劑的使用，特別是避免了使用大量的水和有機溶劑的混合物，從而減少了廢液的產(chǎn)生，降低了對環(huán)境的污染。同時，通過控制肼的使用和反應(yīng)條件，減少了雜質(zhì)的生成，提高了產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率，降低了生產(chǎn)成本。此外，使用的甲醇和異丙醇相對更安全，對操作人員的健康和環(huán)境的危害較小。

14氯吡格雷（Clopidogrel Bisulfate）：  

氯吡格雷（Clopidogrel Bisulfate）是一種抗血小板聚集藥物，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：早期的合成路線存在一些問題，例如使用的R-鹵代苯基乙酸酯或R-氨基苯基乙酸酯的合成路線較為復(fù)雜，涉及多個步驟和反應(yīng)，需要使用大量的化學(xué)試劑和溶劑。在反應(yīng)過程中，可能會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物和廢物，對環(huán)境造成較大的壓力。    

存在問題：傳統(tǒng)路線不僅工業(yè)操作不便，而且產(chǎn)率較低，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高。同時，反應(yīng)過程中使用的一些試劑可能具有毒性或危險性，對操作人員的健康和安全構(gòu)成威脅。此外，由于產(chǎn)率低和廢物多，該路線的效率和可持續(xù)性較差，不符合綠色化學(xué)的原則。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：Wang等發(fā)現(xiàn)的改進合成路線以2-(2-氯苯基）-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈（174.1）和R-溴-2-氯苯基乙腈（174.2）為原料。首先，174.1和174.2在一定條件下發(fā)生反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體。然后，通過一系列后續(xù)反應(yīng)，最終在一鍋中以較高產(chǎn)率（超過70%）合成了氯吡格雷。

優(yōu)勢體現(xiàn)：綠色合成路線減少了反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)率，從而降低了生產(chǎn)成本。同時，該路線避免了使用一些有毒或危險的試劑，減少了對環(huán)境的污染和對操作人員的危害。通過在一鍋中完成反應(yīng)，減少了中間產(chǎn)物的分離和純化步驟，提高了生產(chǎn)效率，并且降低了能源消耗。此外，較高的產(chǎn)率也減少了廢物的產(chǎn)生，符合綠色化學(xué)的理念，使得該路線更具可持續(xù)性。    

15喹那普利（Quinapril）：  

喹那普利（Quinapril）是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，用于治療高血壓和心力衰竭，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

反應(yīng)步驟：早期的合成路線中，以潛在爆炸性的羥基苯并三唑、敏感劑二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、大量甲苯以及乙酸等為原料和試劑。首先，進行一系列的化學(xué)反應(yīng)，包括酰胺化、酯化等步驟，以制備中間產(chǎn)物。然后，對中間產(chǎn)物進行進一步的反應(yīng)和處理，以得到喹那普利。

存在問題：該路線使用的羥基苯并三唑具有潛在爆炸性，存在安全隱患；DCC是一種敏感劑，可能會對人體和環(huán)境造成危害；大量甲苯的使用不僅增加了成本，還會對環(huán)境造成污染；乙酸的使用也會產(chǎn)生一些環(huán)境問題。此外，該路線反應(yīng)步驟較多，過程復(fù)雜，容易產(chǎn)生大量廢物，原子經(jīng)濟性較差，不符合綠色化學(xué)的要求。

b)綠色合成路線：    

反應(yīng)步驟：Pfizer通過改變起始原料為市售的N-羧基酐（175.1），采用自活化酐與異喹啉羧酸t(yī)-丁酯鹽（175.2）直接進行酰胺偶聯(lián)。在反應(yīng)過程中，避免了DCC及其廢物二環(huán)己基脲的使用，減少了氯化溶劑的使用。反應(yīng)在水和甲苯的混合體系中進行，后續(xù)通過簡單的添加抗溶劑丙酮進行分離和純化，無需冗長的干燥操作或溶劑交換，最后通過甲醇重結(jié)晶得到喹那普利。

優(yōu)勢體現(xiàn)：綠色合成路線減少了有害試劑的使用，提高了反應(yīng)的安全性和環(huán)境友好性。避免了DCC和氯化溶劑的使用，降低了對人體和環(huán)境的危害。同時，簡化了反應(yīng)步驟，減少了廢物的產(chǎn)生，提高了原子經(jīng)濟性。在水和甲苯的混合體系中進行反應(yīng)，以及使用丙酮作為抗溶劑進行分離和純化，減少了溶劑的使用和廢液的排放。最后，通過甲醇重結(jié)晶得到高純度的喹那普利，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

16纈沙坦（Valsartan）：  

纈沙坦（Valsartan）是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用于治療高血壓和心力衰竭，以下是其傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細對比：

a)傳統(tǒng)合成路線一：    

反應(yīng)步驟：如Novartis專利的合成路線，使用昂貴的硼酸底物進行交叉偶聯(lián)。具體來說，該路線通常涉及多個步驟，包括保護基團的引入和去除、官能團的轉(zhuǎn)化等。在交叉偶聯(lián)步驟中，需要使用特定的硼酸底物與其他反應(yīng)物進行反應(yīng)，以構(gòu)建纈沙坦的核心結(jié)構(gòu)。

存在問題：使用昂貴的硼酸底物增加了生產(chǎn)成本，而且反應(yīng)步驟較多，導(dǎo)致總產(chǎn)率較低。此外，該路線可能會產(chǎn)生大量有機廢物，對環(huán)境造成較大的壓力。同時，反應(yīng)過程中可能需要使用一些有毒或有害的試劑和溶劑，對操作人員的健康和安全也存在一定的風(fēng)險。

b)改進路線一    

Goossen 和 Melzer 提出了一種四步的纈沙坦合成方法，總產(chǎn)率為 39%，使用脫羧偶聯(lián)構(gòu)建聯(lián)芳基部分。包括 1,10-菲咯啉、氧化銅、2-氰基羧酸（177.1）和溴化鈀（II）的催化劑體系與 1-溴（4-二甲氧基甲基）苯（177.2）偶聯(lián)，產(chǎn)率為 80%，與 4-溴甲苯偶聯(lián)，產(chǎn)率約為 71%。與文獻方法相比，考慮到環(huán)境方面，該路線相當(dāng)經(jīng)濟且優(yōu)越，因為它步驟短，避免了化學(xué)計量的昂貴有機金屬試劑。

c)改進路線二

在 2010 年，Ghosh 等人報道了一種改進的纈沙坦合成方法，采用惡唑啉部分的根岸偶聯(lián)代替涉及有機硼酸的昂貴偶聯(lián)。L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽（178.1）在 0°C 下在二氯甲烷中與三乙胺存在下與戊酰氯（178.2）偶聯(lián)生成 N-戊酰-L-纈氨酸甲酯（178.3）（產(chǎn)率 95%），在四氫呋喃中在氫化鈉存在下用 1-溴-4-(溴甲基）苯（178.4）進行 N 保護，得到 N-(4-溴芐基）-N-戊酰-L-纈氨酸甲酯（178.5）（產(chǎn)率 70%）。在下一步中，5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑（178.6）在 25°C 下用正丁基鋰進行鄰位金屬化，然后在-20°C 下與氯化鋅反應(yīng)得到所需的有機氯化鋅。此外，在四氫呋喃中在催化量的 Q-phos 和乙酸鈀存在下與芳基溴化物偶聯(lián)，在 75°C 下生成 N-戊酰-N-{[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基] 甲基}-L-纈氨酸甲酯（178.7）（產(chǎn)率 80%），隨后在甲醇中在 3N 氫氧化鈉存在下水解生成纈沙坦。    

d)改進路線三：

Pandarus 等人闡述了在間歇條件下 2-氯苯甲腈（176.1）和 4-甲苯硼酸（176.2）之間的非均相鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)，在乙醇溶劑中在與鈀（II）結(jié)合的二苯基膦配體官能化的有機硅基質(zhì)催化劑（SiliaCat DPPPd）存在下合成 4′-甲基-2-聯(lián)苯甲腈（176.3）。這種方法對于高效且連續(xù)的偶聯(lián)產(chǎn)物的高產(chǎn)率（70-100% 范圍）合成非常有效，在放大條件下的最佳催化劑用量為 0.7 摩爾 % 和 0.25 毫摩爾 / 克的鈀負載量。

優(yōu)勢體現(xiàn)：這些綠色合成路線避免了使用昂貴的硼酸底物，降低了成本。通過簡化反應(yīng)步驟和優(yōu)化反應(yīng)條件，提高了總產(chǎn)率，減少了有機廢物的產(chǎn)生。同時，使用的催化劑和試劑相對更加環(huán)保，減少了對環(huán)境的污染和對操作人員的危害。此外，這些路線通常具有更好的原子經(jīng)濟性，符合綠色化學(xué)的原則。    

17LY300164：  

LY300164是一種潛在的藥物，用于治療神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、癲癇和亨廷頓病等。以下是LY300164傳統(tǒng)合成路線與綠色合成路線的詳細整理對比：

a)傳統(tǒng)合成路線：

起始原料與反應(yīng)步驟：傳統(tǒng)的可擴展合成路線包括線性的八步反應(yīng)，具體的起始原料和反應(yīng)步驟在文獻中未詳細提及。

問題與不足：最終整體產(chǎn)率僅為22%，且存在使用多種試劑（如鉻酸三氧化鉻、硼烷、高氯酸和肼等）的問題，這些試劑不僅使整個過程對環(huán)境不利，而且具有危險性。

b)綠色合成路線：

反應(yīng)步驟：    

酶促還原：首先，通過樹脂結(jié)合的Zygosaccharomyces rouxii在水中進行酶促還原反應(yīng)，從180.1制備手性醇（180.2），該反應(yīng)替代了之前后期硼烷亞胺還原以獲得所需手性的步驟。在這個過程中，生物催化還原是在樹脂結(jié)合的Zygosaccharomyces rouxii存在下，于水中進行的，反應(yīng)所需的輔酶NADH和氨氣，而反應(yīng)中產(chǎn)生的NAD可通過重組大腸桿菌表達的甲酸脫氫酶轉(zhuǎn)化回NADH，使反應(yīng)能夠在循環(huán)中進行。

環(huán)化與氧化：手性醇（180.2）生成手性環(huán)狀醚（180.3），然后通過堿介導(dǎo)的氧化在空氣中進行苯甲基中心的氧化，生成半縮酮中間體（180.4）。

后續(xù)反應(yīng)：中間體（180.4）與乙酰肼反應(yīng)形成另一個中間體（180.5），隨后用甲磺酰氯和三乙胺處理，生成結(jié)晶甲磺酸酯（180.6）。最后，結(jié)晶甲磺酸酯通過干凈的環(huán)化反應(yīng)形成苯并二氮雜卓（180.7），產(chǎn)率為93%。催化氫化在乙醇水溶液中使用甲酸鉀作為氫源進行，將苯并二氮雜卓衍生物的硝基還原為LY300164，產(chǎn)率約為91%。

優(yōu)勢與改進：

試劑替換：在綠色合成中，鉻被空氣取代，肼被危險性較低的乙酰肼取代，并且完全避免了使用環(huán)境污染物高氯酸。

環(huán)保與安全：整個合成過程更加環(huán)保和安全，符合綠色化學(xué)的原則。