Cell Metab：肖玲等揭示棕色脂肪中的m?A mRNA甲基化通過獨立于UCP1的前列腺素信號調(diào)控全身胰島素敏感性

子孫滿堂康復師 2024-09-12 發(fā)布于黑龍江

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棕色脂肪組織
N6-甲基腺嘌呤

來源：生物探索 2024-09-12 09:37

該研究揭示了m6A通過調(diào)控前列腺素在棕色脂肪中的合成，進而影響全身代謝的新機制，拓展了m6A及其他表觀遺傳修飾在代謝調(diào)控中的研究思路。

棕色脂肪組織（BAT）因其通過解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）產(chǎn)生熱量，成為治療和預防肥胖及相關代謝疾病的潛在靶點。研究表明，冷刺激激活的BAT可以通過能量消耗減少體脂，改善心臟代謝健康，特別在超重和肥胖個體中效果顯著。盡管BAT的產(chǎn)熱功能備受關注，近年來越來越多的證據(jù)表明，BAT還通過分泌各種有益因子（"BATokine"，如肽類、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、miRNA等）對全身代謝產(chǎn)生積極調(diào)節(jié)。其中，一類被稱為“BAT lipokine”的脂質(zhì)因子尤為重要【1,2】，它與胰島素敏感性、葡萄糖耐量以及炎癥調(diào)節(jié)密切相關。

m⁶A（N6-甲基腺嘌呤）是RNA中最常見的內(nèi)部甲基化修飾之一，廣泛存在于真核生物的mRNA和非編碼RNA中，在RNA剪接、翻譯、穩(wěn)定性和降解等過程中發(fā)揮重要作用。m6A修飾與干細胞分化、腫瘤發(fā)生、

2024年9月9日，哈佛醫(yī)學院及Joslin 糖尿病研究中心（Joslin Diabetes Center）的Rohit N. Kulkarni教授團隊在Cell Metabolism在線發(fā)表了題為m⁶A mRNA Methylation in Brown Fat Regulates Systemic Insulin Sensitivity via an Inter-Organ Prostaglandin Signaling Axis Independent of UCP1的研究成果。

該研究通過基因組學、甲基化組學和脂質(zhì)組學等多組學手段，首次揭示了：1. 由甲基轉(zhuǎn)移酶14（METTL14）介導的m⁶A修飾，通過負向調(diào)控BAT中前列腺素合成酶的表達，抑制了前列腺素PGE2和PGF2α的合成；2. 敲除BAT中的METTL14顯著提高了PGE2和PGF2α的水平，從而改善了胰島素敏感性，促進了白色脂肪棕色化，并降低了肥胖小鼠體重；3. 揭示了PGE2和PGF2α作為新型胰島素增敏劑的新分子機制。

研究者首先檢測了不同胰島素抵抗小鼠模型中BAT的m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶水平，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗小鼠BAT中METTL14高表達，提示其與胰島素敏感性負相關。進一步通過特異性敲除小鼠BAT中的METTL14，結果顯示，敲除后小鼠全身多種代謝組織的胰島素敏感性顯著提升。這表明METTL14的缺失能夠通過BAT與其他代謝組織的相互作用改善胰島素敏感性，且不依賴于UCP1的產(chǎn)熱功能。

通過脂質(zhì)組學分析，研究者發(fā)現(xiàn)，在METTL14缺失的小鼠棕色脂肪組織及人源性棕色脂肪細胞中，PGE2和PGF2α的水平顯著升高。進一步研究表明，PGE2和PGF2α能夠顯著增強代謝細胞的胰島素敏感性。在肥胖小鼠模型中注射這兩種前列腺素，表現(xiàn)出胰島素增敏及抗肥胖的表型特征，并伴隨白色脂肪組織的米色化現(xiàn)象。值得注意的是，PGE2和PGF2α的血液水平在肥胖及胰島素抵抗人體中與胰島素敏感性呈顯著正相關。機制研究進一步揭示，PGE2和PGF2α通過特異性GPCR介導的信號通路，抑制AKT磷酸酶的活性，從而提高胰島素敏感性。

模式圖（Credit: Cell Metabolism）

為了進一步研究m⁶A如何調(diào)控BAT中前列腺素的合成，研究者結合基因組學和m⁶A甲基化組學，發(fā)現(xiàn)METTL14的缺失通過降低m⁶A甲基化水平，增強了前列腺素合成酶基因的穩(wěn)定性，增加了其表達。

綜上所述，該研究揭示了m⁶A通過調(diào)控前列腺素在棕色脂肪中的合成，進而影響全身代謝的新機制，拓展了m⁶A及其他表觀遺傳修飾在代謝調(diào)控中的研究思路。

模式圖（Credit: Cell Metabolism）

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