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01 什么是神經(jīng)元核內(nèi)包涵體??？ 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID），又被稱為神經(jīng)元核內(nèi)透明包涵體?。╪euronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）或核內(nèi)包涵體?。╥ntranuclear inclusion body disease，INIBD），是一種以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性透明包涵體形成為特征的慢性進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可出現(xiàn)皮質(zhì)、錐體束、錐體外系、小腦、周圍神經(jīng)以及自主神經(jīng)等受損癥狀[1]，屬于罕見遺傳病范疇。 02 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病的臨床特征 NIID的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，不同的家庭和個(gè)人有不同的NIID癥狀。NIID患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或其他系統(tǒng)的癥狀，包括呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。早期臨床研究中，NIID主要臨床表現(xiàn)是腦皮質(zhì)功能障礙和錐體外系癥狀，包括認(rèn)知功能障礙和癡呆，帕金森（Parkinson’s Disease, PD）樣行為，震顫，共濟(jì)失調(diào)，肌肉無力，運(yùn)動(dòng)遲緩，陣發(fā)性腦病和中風(fēng)樣發(fā)作。隨著NIID報(bào)道的增加，除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，也出現(xiàn)咳嗽、嘔吐、視網(wǎng)膜變性和膀胱功能障礙等癥狀[2]。  圖1 NIID患者不同系統(tǒng)的臨床癥狀[2] NIID的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。NIID患者可能有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀/體征和/或其他系統(tǒng)的癥狀/體征，包括呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。 NIID依據(jù)發(fā)病年齡可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型[3]。我國(guó)以及東亞地區(qū)主要以成年型NIID為主[4-5]，到目前為止，國(guó)內(nèi)僅有個(gè)案的青少年型患者報(bào)道[6]，尚未見嬰幼兒型NIID報(bào)道。有可能因?yàn)槿朔N不同，西方人群的遺傳背景易導(dǎo)致低齡型NIID，而東亞人群的遺傳背景易導(dǎo)致高齡型NIID。成年型NIID發(fā)病年齡存在2個(gè)高峰期：30歲左右發(fā)病者以肢體無力為主要表現(xiàn)；55歲左右發(fā)病者以認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)[3]。  03 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病的致病機(jī)制 2019年研究者發(fā)現(xiàn)NIID的致病基因?yàn)?em>NOTCH2NLC基因5'UTR區(qū)GGC重復(fù)擴(kuò)展突變（動(dòng)態(tài)突變）[7-9]。NOTCH2NLC在染色體1q21.1上存在多個(gè)同源基因：NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLR（14%的人缺失），在大腦中高度表達(dá)。NOTCH2NL副同源物的基因組序列與NOTCH2相似，包括NOTCH2啟動(dòng)子和來自NOTCH2外顯子1至4的六個(gè)N末端表皮生長(zhǎng)因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，但沒有NOTCH2的跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，這些基因被認(rèn)為參與人類大腦的進(jìn)化擴(kuò)張，突變可導(dǎo)致大腦體積縮小[10-11]。  圖2 NOTCH2基因家族染色體定位[11]  圖3 NOTCH2基因結(jié)構(gòu)[11] 正常成年人NOTCH2NLC基因5'區(qū)域GGC生理性重復(fù)次數(shù)不超過40次，重復(fù)次數(shù)超過60次具有致病性。臨床表型以震顫為主要表現(xiàn)的患者GGC重復(fù)次數(shù)更接近60次[12]，以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)的患者GGC重復(fù)次數(shù)在80次左右，認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的患者GGC重復(fù)次數(shù)在120次左右，而肌無力為主的患者GGC的重復(fù)次數(shù)達(dá)到200次[9]。Tian等最新研究表明，NIID患者GGC重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，但與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[13]。  圖4 健康人GGC重復(fù)次數(shù)  圖5 NIID患者GGC重復(fù)次數(shù)[15] NOTCH2NLC基因重復(fù)擴(kuò)增97次，為異常擴(kuò)增  圖6 NIID患者表型功能障礙 對(duì)應(yīng)的NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)擴(kuò)增[16] 在NIID患者個(gè)體中，GGC重復(fù)擴(kuò)增RNA形成RNA病灶，并將RNA結(jié)合蛋白隔離到p62陽性核內(nèi)包涵體中，但在對(duì)照組或無癥狀攜帶者中沒有，表明在NIID的發(fā)病機(jī)制中存在毒性RNA的功能獲得機(jī)制。但是，北京解放軍總醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)超過200-300次重復(fù)的GGC重復(fù)次數(shù)可導(dǎo)致相鄰CpG島的高甲基化和GGC轉(zhuǎn)錄下調(diào)，導(dǎo)致無癥狀攜帶者［14］。
04 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病的鑒別診斷 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病具有高度異質(zhì)性和多系統(tǒng)癥狀，NIID的診斷可結(jié)合典型的MRI信號(hào)、臨床表現(xiàn)、病理及基因檢測(cè)等綜合考慮。一旦懷疑NIID，應(yīng)進(jìn)行NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)序列的基因檢測(cè)，以確認(rèn)或排除NIID的診斷。 NIID的組織病理學(xué)特征和脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS）部分相似，F(xiàn)XTAS患者出現(xiàn)癡呆和腦白質(zhì)病變，并且在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和體細(xì)胞內(nèi)觀察到和NIID類似的嗜酸性泛素化陽性的核內(nèi)包涵體，也可出現(xiàn)DWI序列上皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)。FXTAS和NIID都是由不同基因（FMR1和NOTCH2NLC）中的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起的常染色體顯性疾病，因此，基因檢測(cè)是區(qū)分FXTAS和NIID的有效方法。  圖9 NIID診斷及其鑒別診斷的流程圖［2］ 圖表中的不同背景顏色顯示了診斷方案的四個(gè)關(guān)鍵部分。 AD，阿爾茨海默??；ALS，肌萎縮側(cè)索硬化癥； FXTAS，脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征； NIID，神經(jīng)元核內(nèi)包涵體；PD，帕金森病。 05 韋翰斯案例分享 臨床信息：男，56歲，間斷頭痛4年，間斷意識(shí)喪失，反應(yīng)遲鈍，頭顱MRI示腦萎縮，DWI示雙側(cè)大腦半球皮層下異常信號(hào)，無法排除FXTAS與NIID疾病。 檢測(cè)方法：FXTAS和NIID熒光毛細(xì)管電泳檢測(cè)動(dòng)態(tài)突變。 檢測(cè)結(jié)果：受檢者FMRI基因CGG重復(fù)次數(shù)為29次,未見明顯異常擴(kuò)增。  受檢者FMRI基因CGG重復(fù)區(qū)域擴(kuò)增片段基因分型圖如下： 受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)次數(shù)為23和140次,結(jié)果顯示受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)數(shù)超過正常范圍，為異常擴(kuò)增。 受檢者NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)區(qū)域擴(kuò)增片段基因分型圖如下： PCR 毛細(xì)管電泳 TP-PCR 毛細(xì)管電泳 通過基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)受檢者NOTCH2NLC基因異?？蓪?dǎo)致NIID并排除FXTAS，基因檢測(cè)結(jié)果可輔助臨床進(jìn)行診斷治療。 06 基因檢測(cè)意義 NIID可于任何年齡發(fā)病，且臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，涵蓋很寬泛的鑒別診斷疾病譜，特別是部分患者僅表現(xiàn)為單個(gè)靶器官受累，或者表現(xiàn)為寡癥狀時(shí)，容易導(dǎo)致臨床誤診或漏診?；驒z測(cè)可以輔助臨床鑒別診斷，為后續(xù)治療和指導(dǎo)生育提供幫助，同時(shí)，基因檢測(cè)可幫助患者家屬了解家族史及患病風(fēng)險(xiǎn)，提前預(yù)防，優(yōu)生優(yōu)育。 參考文獻(xiàn) 1.楊帆,章殷希,丁美萍.神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 99(17):3.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.17.020. 2.Liu Y, Li H, Liu X, Wang B, Yang H, Wan B, Sun M, Xu X. 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