飲食與腸道微生物群之間的相互作用：對健康和疾病的影響

翻譯整理：曾美尹，深圳基因組所碩士在讀

人類腸道微生物組由細(xì)菌、真菌、病毒和原生動物組成，他們構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，對人類健康和疾病具有重要作用。從免疫反應(yīng)的發(fā)展和成熟到應(yīng)激反應(yīng)和行為，腸道微生物組在整個(gè)生命過程中與宿主生理學(xué)的多個(gè)方面密切相關(guān)。在生命早期，分娩方式、喂養(yǎng)、飲食和環(huán)境等因素塑造了腸道微生物組。在成年期，盡管微生物群趨于相對穩(wěn)定，但外部因素（尤其是飲食）對其組成和功能有重大影響。營養(yǎng)物質(zhì)、微生物群和免疫系統(tǒng)之間的這種復(fù)雜相互作用是維持體內(nèi)平衡和抵御外部病原體的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。研究表明，短期和長期飲食習(xí)慣都會改變腸道微生物群的組成和功能，證明了飲食對人類健康的影響。

鑒于宏基因組測序和機(jī)器學(xué)習(xí)的最新進(jìn)展，有必要及時(shí)對當(dāng)前飲食和微生物組的知識進(jìn)行詳細(xì)介紹。這可以加深我們對微生物組和人類健康的理解，促進(jìn)針對微生物組的療法和精準(zhǔn)營養(yǎng)的發(fā)展，以對抗與飲食相關(guān)的疾病。例如，地中海飲食已被證明對腸道菌群和人類健康有積極影響，可能有助于預(yù)防和減緩疾病進(jìn)展。然而，最近的研究報(bào)告稱，兩個(gè)不同的人食用相同的飲食會導(dǎo)致不同的代謝健康影響和個(gè)性化的微生物反應(yīng)。此外，由于西方飲食和超加工食品消費(fèi)在全球范圍內(nèi)的增加，心血管疾病、肥胖和2型糖尿病等非傳染性疾病已成為我們這個(gè)時(shí)代的流行病。健康的微生物組不能由單一配置來定義；相反，多種配置才能與健康有關(guān)。還要注意的是，某些細(xì)菌門、屬或種可能與健康或疾病狀態(tài)有關(guān)。例如，普氏菌雖然并不普遍存在，但卻是一種常見的人類腸道微生物（在39.1%的健康個(gè)體中存在），與宿主健康既有正相關(guān)，也有負(fù)相關(guān)。因此，必須強(qiáng)調(diào)的是，許多物種具有相對較大的泛基因組，因此這些物種中的菌株在基因組和功能上可能表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。這種復(fù)雜性在將物種與宿主健康聯(lián)系起來時(shí)會帶來挑戰(zhàn)。因此，必須認(rèn)識到哪些食物和飲食模式有益于健康而哪些會產(chǎn)生不利影響，并將這些知識轉(zhuǎn)化為促進(jìn)健康和預(yù)防疾病的實(shí)用飲食建議。

在本綜述中，我們重點(diǎn)關(guān)注不同全日飲食對腸道微生物群的影響，并詳細(xì)介紹其已知機(jī)制。我們深入研究了與生命早期和成年期腸道微生物群相關(guān)的飲食相關(guān)慢性疾病，并重點(diǎn)介紹了臨床實(shí)踐中用于緩解或預(yù)防疾病進(jìn)展的特定飲食。我們承認(rèn)宏基因組測序和生物信息學(xué)分析的廣泛進(jìn)步極大地提高了我們對飲食及其對微生物群影響的理解，同時(shí)討論了持續(xù)存在的差距和挑戰(zhàn)。

Whole diets and their effect on the gut microbiome

圖1 | 全日糧中常量營養(yǎng)素組成及其對腸道微生物群的影響

圖中每一欄代表一種特定的整體飲食：地中海飲食、高纖維飲食、植物性飲食、高蛋白飲食、生酮飲食和西方飲食。餅狀圖詳細(xì)說明了每種飲食中常量營養(yǎng)素（脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)）和酒精含量的分布。該圖說明了與每種飲食相關(guān)的細(xì)菌分類群的變化及其對代謝物產(chǎn)生的影響。向上箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的減少。地中海飲食與糞桿菌增多、短鏈脂肪酸（SCFAs）和抗炎分子的產(chǎn)生有關(guān)。高纖維飲食與豐富的普雷沃氏菌和糞桿菌種類有關(guān)，這同時(shí)與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間的減少有關(guān)。同樣，以植物為基礎(chǔ)的飲食與普雷沃氏菌和阿克曼氏菌的豐度增加有關(guān)，同時(shí)也與多酚和短鏈脂肪酸的生產(chǎn)增加有關(guān)。高蛋白飲食與豐富的擬桿菌和梭桿菌有關(guān)，同時(shí)具有更高的支鏈脂肪酸（BCFAs）、吲哚和短肽的產(chǎn)量。生酮飲食與厚壁菌門和放線菌種類減少有關(guān)，并顯示出高酮水平。西方飲食與藍(lán)芽胞桿菌、擬桿菌和瘤胃球菌數(shù)量增加有關(guān)，這反過來又與代謝紊亂和慢性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這一全面的描述闡明了不同的飲食成分如何調(diào)節(jié)腸道微生物群，為其對整體健康和福祉的潛在影響提供了見解。T_H17，輔助性T 17細(xì)胞；TMA，三甲胺；TMAO，三甲胺N氧化物。

Mediterranean diet

七國研究發(fā)表50多年后，地中海飲食已成為預(yù)防醫(yī)學(xué)和健康促進(jìn)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。地中海飲食強(qiáng)調(diào)大量攝入未加工的全植物性食物、橄欖油、乳制品，適量食用家禽和魚類，少量食用紅肉。兩項(xiàng)干預(yù)研究將地中海飲食與特定的分類學(xué)特征聯(lián)系起來，包括促進(jìn)健康的普氏棲糞桿菌和羅斯氏菌豐度的增加，以及活潑瘤胃球菌、柯林斯氏菌和扭鏈胃球菌豐度的減少。飲食導(dǎo)致的微生物組的這些變化與短鏈脂肪酸（SCFAs）的增加和代謝副產(chǎn)物（如乙醇、對甲酚和二氧化碳）的減少有關(guān)。先前的一項(xiàng)研究使用宏基因組鳥槍法測序分析了307名長期飲食信息的男性受試者的縱向微生物組數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，地中海飲食與36條功能途徑相關(guān)，其中大部分類似于植物飲食，具有豐富的SCFA發(fā)酵和膳食纖維降解的微生物功能。值得注意的是，堅(jiān)持地中海飲食與特定的功能途徑呈正相關(guān)，如果膠分解的D-果糖酸降解途徑和半纖維素降解的甘露聚糖降解途徑。此外，作者還指出，地中海飲食依從性和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)在普雷沃氏菌（P. copri）水平較低的個(gè)體中更為明顯。

最近，DIRECT-PLUS研究對294名肥胖或血脂異常的參與者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與地中海飲食相比，綠色地中海飲食有更實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)變化。綠色地中海飲食是地中海飲食的強(qiáng)化版，包括攝入更多的植物性食物和減少紅肉，以及每天攝入富含多酚的綠茶和富含Mankai（浮萍）的水生植物，在微生物組成和多樣性方面產(chǎn)生了更大的變化。這包括普雷沃氏菌的豐度和支鏈氨基酸（BCAA）降解酶（異亮氨酸降解）的增加，以及雙歧桿菌和BCAA生物合成酶（纈氨酸和異亮氨酸生物合成）的減少。這些變化與體重和心臟代謝指標(biāo)的積極變化有關(guān)。

High-fibre diet

膳食纖維對人體健康很重要，因?yàn)樗梢越档烷L期體重增加，而低纖維攝入量會增加患2型糖尿病和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。高纖維飲食改變了腸道微生物組成的狀況，包括有益的乳桿菌和雙歧桿菌豐度的大幅增加。不同膳食纖維組分對腸道微生物種群的影響不同。例如，母乳喂養(yǎng)的嬰兒顯示出更高豐度的雙歧桿菌種類，以適應(yīng)母乳中低聚糖（HMOs）的利用——母乳中大量不可消化的益生元糖。斷奶后，腸道菌群組成有明顯的變化，主要是由于飲食組成的改變。這導(dǎo)致擬桿菌門和厚壁菌門的擴(kuò)張，它們可以代謝更復(fù)雜的多糖。在超重個(gè)體中，阿拉伯木聚糖低聚糖干預(yù)增加了普雷沃氏菌和直腸真桿菌的豐度，這伴隨著代謝組學(xué)特征的有利變化，可能保護(hù)代謝疾病。在31名志愿者中補(bǔ)充全谷物和麥麩導(dǎo)致雙歧桿菌和乳桿菌水平增加，在食用全谷物的人中增加則更為明顯；兩組的總膽固醇都降低了。燕麥衍生的高分子量β-葡聚糖降低了厚壁菌門，增加了擬桿菌門，同時(shí)降低了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。IV型抗性淀粉形式的膳食纖維對腸道微生物群的組成和功能以及丁酸鹽或丙酸鹽的產(chǎn)生產(chǎn)生了不同的影響。簡單的碳水化合物在小腸中被吸收，而復(fù)雜的碳水化合物，如膳食纖維，則經(jīng)過結(jié)腸微生物發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸。人類只能產(chǎn)生非常有限的碳水化合物活性酶（CAZymes）來降解碳水化合物，因此，依靠腸道微生物群間接代謝幾種膳食纖維。低纖維飲食與腸道微生物中酶庫減少有關(guān)。

短鏈脂肪酸具有多種健康益處，包括通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）傳遞信號和刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌飽腹激素（胰高血糖素樣肽1和肽YY）。這影響食欲調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝，在調(diào)節(jié)宿主能量代謝和結(jié)腸穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。丁酸鹽作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，通過腸道末梢細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）介導(dǎo)抗炎特性，并促進(jìn)粘液的產(chǎn)生，這突出了其在腸道穩(wěn)態(tài)優(yōu)化中的作用促進(jìn)營養(yǎng)吸收和腸道屏障功能。SCFAs與GPCR等細(xì)胞的作用和相互作用不僅局限于腸道，還延伸到外周組織、器官和免疫細(xì)胞。小鼠模型報(bào)告顯示，短鏈脂肪酸和高纖維飲食在降低1型糖尿病、2型糖尿病、哮喘和應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)，以及減少脂肪酸合成和脂肪分解方面的潛在作用，導(dǎo)致體重減輕和增強(qiáng)神經(jīng)中樞功能發(fā)育。SCFA的吸收導(dǎo)致腔內(nèi)pH值降低，從而抑制梭狀芽孢桿菌類和腸桿菌科pH敏感病原體的生長，并增加營養(yǎng)吸收（圖2a）。

粗糧中的不溶性纖維影響腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率和細(xì)菌發(fā)酵。兩項(xiàng)隨機(jī)對照交叉試驗(yàn)涉及50名超重或有患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的人，結(jié)果表明，與精制谷物飲食相比，全谷物飲食增加了糞便丁酸鹽和己酸鹽，改善了血脂狀況，減少了炎癥標(biāo)志物，并改善了體重減輕。SCFA生產(chǎn)者與結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。這進(jìn)一步有助于調(diào)節(jié)腸道微生物組成和多樣性，從而減輕各種腸道疾病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌和胃癌以及便秘。迄今為止進(jìn)行的大多數(shù)研究都是在動物模型中進(jìn)行的，有時(shí)無法在人類中重現(xiàn)。微生物群與人類健康之間的相互作用強(qiáng)調(diào)需要采用整體方法和更大規(guī)模的人體研究，認(rèn)識到飲食碳水化合物、腸道微生物群組成和疾病易感性之間的復(fù)雜關(guān)系。

圖2 | 膳食纖維和蛋白質(zhì)對人體健康的影響

腸道菌群對膳食纖維和蛋白質(zhì)的分解，產(chǎn)生的代謝物及其對宿主健康的影響。a：描述了腸道微生物群對纖維的分解及其對屏障功能和免疫的影響，顯示了進(jìn)入門靜脈循環(huán)的未代謝短鏈脂肪酸（SCFAs）的下游影響及其對宿主健康的有利影響。在到達(dá)腸道后，膳食纖維經(jīng)過腸道微生物群的發(fā)酵，產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸。這會激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），從而觸發(fā)腸道激素的分泌，包括胰高血糖素樣肽（GLP）和YY肽（PYY）。GLP1和PYY在調(diào)節(jié)食欲、減緩胃排空和促進(jìn)飽腹感中起著至關(guān)重要的作用。此外，SCFAs通過增加粘液分泌和降低腔內(nèi)pH值來增強(qiáng)腸道屏障功能，從而保護(hù)腸道內(nèi)膜免受損傷，防止有害病原體進(jìn)入血液。此外，SCFAs具有抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用，有助于整體腸道健康并降低胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，腸道菌群對膳食纖維的代謝會對人體健康產(chǎn)生一系列有益影響，包括改善胰島素敏感性和脂肪酸氧化，以及減少炎癥。

b：顯示了腸道微生物群對蛋白質(zhì)的代謝以及SCFA和吲哚對人體健康的后續(xù)影響。在腸道中，膳食蛋白質(zhì)通過腸道微生物群進(jìn)行代謝，這與擬桿菌種類的豐度增加有關(guān)。這導(dǎo)致產(chǎn)生各種代謝物，包括短鏈脂肪酸，支鏈脂肪酸（BCFAs）和吲哚。BCFAs可以激活GPCR41和GPCR43，觸發(fā)GLP1和PYY等腸道激素的分泌。此外，BCFAs還能增加黏液分泌，降低腸道pH值，從而增強(qiáng)腸道屏障功能，保護(hù)腸壁。SCFAs、BCFAs、GLP1和PYY等腸道激素、粘液分泌和腸道pH對人體健康的影響包括改善胃腸功能、調(diào)節(jié)食欲、減少炎癥、改善胰島素敏感性和脂肪酸氧化，從而促進(jìn)腸道整體健康。向上箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的減少。

Plant-based diet

植物性飲食富含多酚、宿主可消化和不可消化的碳水化合物，具有益生元和后生元的作用。素食飲食導(dǎo)致獨(dú)特細(xì)菌環(huán)境的形成，正如細(xì)菌功能的改變所示（例如，素食者表現(xiàn)出較低的肉毒堿降解，但增加了氮的同化）。與雜食飲食相比，這些飲食促進(jìn)了擬桿菌門和普氏菌種類的豐富，盡管由于微生物的個(gè)性和研究方法的不一致，研究得出了相互矛盾的結(jié)果。某些屬或種的差異水平可歸因于飲食的快速或漸進(jìn)變化、健康與不健康飲食成分的存在以及各種生物活性化合物來源所引起的微生物應(yīng)激。多酚分為類黃酮和非類黃酮，是植物次生代謝物，存在于水果、蔬菜、谷物、葡萄酒、茶和咖啡中。少量多酚（5%至10%）在小腸中被吸收，主要是那些具有單聚體和二聚體結(jié)構(gòu)的多酚。吸收后，苷元在先腸細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，然后在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。這些代謝物通過循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)侥I臟和肝臟等器官，最終以尿液的形式排出體外。大多數(shù)多酚（90%至95%）與回腸和結(jié)腸中的腸道微生物相互作用，促進(jìn)雙歧桿菌、艾克曼菌和乳桿菌種類的豐度，從而提供實(shí)質(zhì)性的抗炎和抗致病特性，以及心血管保護(hù)功能。最近一項(xiàng)涉及2萬多名成年人的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，食用富含多酚的可可提取物可以減少心血管疾病導(dǎo)致的死亡。然而，心血管疾病的發(fā)生并沒有減少。多酚可以通過幾種機(jī)制抑制細(xì)菌生長，包括結(jié)合和改變細(xì)胞膜的功能特征。它們還對食源性病原體發(fā)揮抗菌活性，并以劑量依賴的方式作為群體感應(yīng)抑制劑和抗菌藥物。腸道菌群雙向調(diào)節(jié)和代謝多酚，將其轉(zhuǎn)化為更具生物活性的微生物代謝物，并增強(qiáng)其與原始化合物相比的吸收。研究表明，食用具有生物活性的微生物代謝物對人體健康有益。例如，補(bǔ)充尿素A可改善細(xì)胞和線粒體健康，補(bǔ)充s-雌馬酚可改善骨骼健康、皮膚老化和心血管健康，攝入8-烯丙基柚皮素可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫。多酚可以通過改變腸道菌群組成和影響各種微生物酶的功能，調(diào)節(jié)多種腸道微生物代謝物，包括SCFAs、三甲基胺N-氧化物（TMAO）、多巴胺、脂多糖和膽汁酸。這最終可以通過多種方式引起多酚誘導(dǎo)的宿主反應(yīng)，例如，作為腸道酸堿平衡的調(diào)節(jié)。研究表明，多酚對腸道微生物的調(diào)節(jié)有助于肺功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和腸道屏障完整性的平衡（圖3b）。此外，植物和動物來源之間蛋白質(zhì)和脂肪類型的差異導(dǎo)致腸道微生物組成的差異，從而導(dǎo)致代謝組的差異。例如，以動物為基礎(chǔ)的飲食導(dǎo)致屬于另枝菌屬和嗜膽菌屬的耐膽汁細(xì)菌種類的豐度更高，同時(shí)降低厚壁菌門的豐度，降低BCAAs的水平，增加SCFA和二甲砜的含量。其他植物化合物，如纖維、萜烯和類胡蘿卜素，也已證明對健康有益，如文獻(xiàn)57所述。膳食多酚產(chǎn)生酚衍生代謝物的個(gè)體間差異歸因于每個(gè)個(gè)體腸道微生物組的獨(dú)特位置。因此，使用代謝分型分析多酚代謝物可以作為一種有價(jià)值的方法來深入了解生物活性化合物的作用，并提供對個(gè)體之間實(shí)質(zhì)性多樣性的全面理解。

圖3 | 膳食中多不飽和脂肪酸和多酚對人體健康的影響

腸道菌群對飲食中多不飽和脂肪酸（PUFAs）和多酚成分的分解，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物及其對宿主健康的影響。

a：當(dāng)飲食中的PUFA到達(dá)腸道時(shí)，它們會被腸道菌群代謝。這個(gè)過程增加了特定細(xì)菌的豐度，如雙歧桿菌和產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌。因此，產(chǎn)生各種代謝物，如短鏈脂肪酸（SCFAs），例如丁酸鹽。此外，PUFAs可以減少促炎腸桿菌的豐度，從而減少炎癥，改善腸道屏障功能。這可能導(dǎo)致內(nèi)毒素和白細(xì)胞介素17（IL-17）的產(chǎn)生減少，從而減少炎癥并改善對人體健康的影響。由PUFA代謝產(chǎn)生的未代謝的SCFA進(jìn)入體循環(huán)，在其中它們表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。它們可以通過改善胰島素敏感性、減少炎癥和改善腸漏內(nèi)毒素血癥來增強(qiáng)對肥胖的抵抗力。

b：多酚被腸道細(xì)菌代謝，因此被分解成具有生物活性的微生物代謝物。多酚已被證明可以增加腸道內(nèi)有益細(xì)菌的豐度，如雙歧桿菌、阿克曼氏菌和乳桿菌。這些細(xì)菌在維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、促進(jìn)腸道平衡和抑制致病菌生長方面起著至關(guān)重要的作用。此外，多酚在腸道內(nèi)具有顯著的抗炎和抗氧化作用。多酚代謝的副產(chǎn)物，即無酚代謝物，在體循環(huán)中被吸收，并發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。例如，這些代謝物已被證明可以通過減少炎癥和氧化應(yīng)激以及改善內(nèi)皮功能從而增加外周血流量來改善肺、腦和心臟功能。向上箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細(xì)菌分類群或代謝物的減少。

High-protein diet

Ketogenic diet

生酮飲食是一種攝入極低碳水化合物、中等蛋白質(zhì)和高脂肪的飲食模式，可模擬禁食期間的代謝反應(yīng)，提高循環(huán)酮體（來自脂肪酸的分子，在葡萄糖可用性有限時(shí)作為替代能量來源）。傳統(tǒng)的長鏈甘油三酯生酮飲食遵循4：1的脂肪（克數(shù)）與蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例。變化包括中鏈甘油三酯生酮飲食、改良的阿特金斯飲食和低血糖指數(shù)治療，每一種都略微改變了宏量營養(yǎng)素的比例。生酮飲食長期以來一直被用作治療癲癇的飲食療法，新出現(xiàn)的研究表明，這種飲食對治療阿爾茨海默病、肥胖和癌癥等各種疾病有好處。典型的高脂肪飲食持續(xù)提高厚壁菌門的豐度，減少擬桿菌；然而，生酮飲食有不同的效果。在一項(xiàng)涉及17名超重成年人的研究中，4周的生酮飲食顯示，人類腸道內(nèi)放線菌門和厚壁菌門的數(shù)量大幅減少。具體來說，有益雙歧桿菌減少了19種，而擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度增加了。這些改變部分是通過宿主產(chǎn)生酮體誘導(dǎo)的。同樣，一項(xiàng)對12名患有嚴(yán)重癲癇的兒童進(jìn)行的為期3個(gè)月的研究表明，在生酮飲食后，促進(jìn)健康和消耗纖維的雙歧桿菌、直腸桿菌和小球藻屬的數(shù)量大幅減少，相反，兒童的擬桿菌和埃希氏菌的數(shù)量增加，后者部分是由于大腸埃希氏菌的增加。此外臨床前研究還表明，生酮飲食對腸道微生物組組成有實(shí)質(zhì)性的改變，最顯著的是艾克曼菌屬（特別是嗜粘蛋白-艾克曼菌）以及乳桿菌、羅斯氏菌和副擬桿菌的水平增加，蘇黎世桿菌、脫硫弧菌、埃希氏桿菌和志賀氏菌的水平大幅減少。

一項(xiàng)研究分析了生酮飲食對腸道微生物生物組組成變化的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌與人類和小鼠的酮體β-羥基丁酸（βHB）之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究建立了與生酮飲食攝入相關(guān)的腸道微生物群和免疫反應(yīng)之間的因果關(guān)系，揭示了將來自生酮飲食的人類供體的糞便微生物群移植到無菌小鼠體內(nèi)會導(dǎo)致腸道輔助性T-17（T_H17）細(xì)胞積累的不同。與早期雙歧桿菌對腸道T_H17細(xì)胞的強(qiáng)大誘導(dǎo)的研究一致，這種調(diào)節(jié)以腸道和脂肪組織中促炎T_H17細(xì)胞的減少為特征，強(qiáng)調(diào)了生酮飲食對腸道微生物群組成及其隨后對宿主免疫反應(yīng)的影響。然而，由于隨后有益腸道微生物群的減少和促炎和致病性腸道細(xì)菌的促進(jìn)，需要進(jìn)一步研究以了解生酮飲食對宿主健康的長期影響。

Western diet

西方飲食的特點(diǎn)是熱量含量高，富含動物蛋白、飽和脂肪、單糖和超加工食品，纖維、水果和蔬菜蔬菜含量不足。與其他飲食相比，西方飲食與腸道微生物群多樣性的顯著減少有關(guān)，腸道特征轉(zhuǎn)向以擬桿菌屬為主。其他富集菌屬包括瘤胃球菌屬、糞桿菌屬、雙歧桿菌屬、另枝菌屬、布勞特氏菌屬和嗜膽菌屬。由于較低的纖維輸入和不同的微生物組成，相關(guān)的微生物群系產(chǎn)生較少的SCFA。來自紅肉的特定化合物，如膽堿和肉堿，也可以被腸道微生物轉(zhuǎn)化為三甲胺，然后在肝臟轉(zhuǎn)化為與慢性疾病相關(guān)的氧化三甲胺。加工食品含有多種添加劑、防腐劑和乳化劑，它們能夠直接或間接地與腸道微生物群相互作用。存在于低卡路里或減肥食品和飲料中的非營養(yǎng)性人工甜味劑，如糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜，對微生物群的多樣性和組成有潛在的長期影響，但這些影響尚不清楚。其他添加劑，如卡拉膠（一種從紅海藻中提取的增稠劑或膠凝劑，存在于許多加工食品中，如乳制品），已知會導(dǎo)致腸道炎癥和破壞黏液層，導(dǎo)致腸道微生物群的變化。人造食用色素，如糖果和烘焙產(chǎn)品中存在的誘惑紅AC，通過與腸道細(xì)菌的相互作用賦予顏色并改變硫的穩(wěn)態(tài)。一些防腐劑，如加工肉類中的硝酸鈉，也可以調(diào)節(jié)腸道微生物組的組成，而乳化劑，如羧甲基纖維素（一種存在于醬汁中的增稠劑）和聚山酸酯-80（一種存在于醬汁和烘焙食品中的乳化劑和穩(wěn)定劑）直接影響腸道微生物組的組成和功能。總的來說，西方飲食與慢性炎癥的激增有關(guān)，導(dǎo)致與飲食相關(guān)的疾病，包括肥胖和許多其他非傳染性疾病。

Global diets associated with the microbiome

全球各地區(qū)獨(dú)特的飲食模式會影響腸道微生物群和宿主健康。然而，將其影響從宿主特異性屬性與全球或當(dāng)?shù)丨h(huán)境影響區(qū)分開來是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，因?yàn)榉N族等其他因素也會顯著影響腸道微生物群組成。最近的一項(xiàng)針對5230個(gè)活性化腸道宏基因組的報(bào)告顯示，西方人群的腸道特征主要是擬桿菌屬、普氏菌屬和厚壁菌門的成員，而非西方人群的腸道特征主要是普氏菌屬和厚壁菌門，而擬桿菌屬的數(shù)量很少。高光照，超加工食品和飲食習(xí)慣，以及其他因素，如衛(wèi)生，抗生素的使用和身體活動水平可能導(dǎo)致這些差異。許多研究一致表明，在傳統(tǒng)和非西方人群中，細(xì)菌多樣性和微生物豐富度更高。正如各種大規(guī)模研究所報(bào)告的那樣，這些差異將他們與以低纖維和高飽和脂肪為特征的城市工業(yè)化個(gè)體區(qū)分開來。

為了調(diào)查腸道微生物組成和功能的全球差異以及飲食的后續(xù)影響，研究將哈扎狩獵采集者社區(qū)，巴布亞新幾內(nèi)亞，游牧民族和非洲人群（兒童和成人）的腸道微生物組與美國人的腸道微生物組進(jìn)行了比較。其他研究比較了意大利兒童和布基納法索兒童的腸道微生物組。工業(yè)化國家通常堅(jiān)持西式飲食，而非工業(yè)化人口優(yōu)先考慮多樣化，全植物性食物，保持豐富的腸道微生物群。盡管城市和狩獵采集者的微生物組表現(xiàn)出最大的差異，但農(nóng)業(yè)、農(nóng)村和農(nóng)牧微生物組代表了兩個(gè)極端之間的微生物組組成的中間狀態(tài)。超深度宏基因組測序顯示，哈扎人的腸道微生物群包含730種細(xì)菌，超過了尼泊爾農(nóng)業(yè)人口、尼泊爾采集者和加利福尼亞人群436、317和277種。哈扎人的腸道微生物組表現(xiàn)出與大量植物性飲食相一致的特征；然而，它們也富含降解木胺的普雷沃氏菌和密螺旋體，以及未分類的擬桿菌門和梭菌門，這些物種在工業(yè)化微生物群落中很少或不存在。這些群體因其纖維蛋白溶解能力而被認(rèn)可，因此，強(qiáng)調(diào)了哈扎社區(qū)如何表現(xiàn)出獨(dú)特的聚糖降解能力，使他們能夠管理引入其飲食中的抗性有機(jī)物質(zhì)。

同樣，生活在布基納法索的15名兒童具有獨(dú)特的豐富的普雷沃氏菌和木聚糖桿菌，這在歐洲兒童中是不存在的，這表明腸道微生物群與布基納法索個(gè)體富含多糖的飲食的共同進(jìn)化使他們能夠優(yōu)化從纖維中提取能量。正如METS-Microbiome研究所證明的那樣，腸道微生物多樣性的喪失伴隨著西方飲食，該研究對來自非洲和美國的1904名個(gè)體進(jìn)行了擴(kuò)增子測序和代謝組學(xué)研究。普雷沃氏菌腸型在非洲的流行率較高，分別在加納和南非的個(gè)體中觀察到81%和62%。類桿菌腸型在美國（75%）和牙買加（68%）人群中更為普遍。研究還發(fā)現(xiàn)了與腸道微生物組組成變化相關(guān)的相應(yīng)功能改變。例如，對古代糞便樣本的分析發(fā)現(xiàn)，西化在減少普雷沃氏菌的流行方面發(fā)揮了作用。一項(xiàng)對6500多個(gè)宏基因組的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，普雷沃氏菌在非西方生活方式人群中的患病率為95.4%，在西方生活方式人群中的患病率為29.6%。菌株水平的差異與習(xí)慣飲食有關(guān)，這些菌株隨后的功能潛力在西方和非西方人群中不同。高纖維飲食與具有增強(qiáng)碳水化合物分解代謝潛力的普雷沃氏菌菌株相關(guān)，而雜食性飲食顯示出更高水平的普雷沃氏菌菌株，其leuB基因上調(diào)，該基因與BCAA生物合成相關(guān)，是葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。

基于人群的研究還表明，同一國家的個(gè)體腸道微生物組存在不同。在印度等人口眾多的國家，以不同的生活方式和飲食習(xí)慣為特征的區(qū)域飲食對腸道微生物群有不同的影響。在以植物為基礎(chǔ)的飲食普遍存在的印度中北部，發(fā)現(xiàn)了較多的普氏菌屬，而以雜食性飲食而聞名的印度南部，則顯示出較多的擬桿菌、糞桿菌和瘤胃球菌屬。一項(xiàng)對蒙古人種和原始澳大利亞部落進(jìn)行的微生物組分析顯示，所有部落的普雷沃氏菌水平持續(xù)升高，擬桿菌含量下降。這些部落以大量食用發(fā)酵食品、大米、蔬菜、魚、肉和全谷物而聞名。不同部落之間的生活方式梯度差異很大，阿薩姆邦和特倫甘納邦部落的糞桿菌、真桿菌和布勞特氏菌屬盛行，而錫金部落的擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌種則盛行。同樣，另一項(xiàng)研究表明，與美國印第安人相比，四個(gè)傳統(tǒng)的喜馬拉雅種群（塔里人、拉特人、拉吉人和切潘人）表現(xiàn)出不同的腸道微生物群。采用農(nóng)場的社區(qū)的腸道微生物組顯示出與美國人更大的相似性。喜馬拉雅種群顯示出較高的變形菌門，而放線菌門、厚壁菌門和疣微菌門的水平在美洲種群中較高，在農(nóng)民種群（塔魯人、拉吉人和拉特人）中處于中等水平，在覓食種群（切潘人）中最低。

旅行和遷徙也被證明對腸道微生物組的組成和功能有深遠(yuǎn)的影響。在愛爾蘭本土的少數(shù)民族愛爾蘭旅行者的腸道微生物組中可以看到一項(xiàng)人的檢查，顯示出與非工業(yè)化人口的驚人相似性，這種相似性在愛爾蘭游牧民族結(jié)束20年后仍然存在。盡管采用了西式飲食，但愛爾蘭旅行者和非工業(yè)化社區(qū)之間共享的豐富物種包括家糞球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、唾液鏈球菌和糞球菌。雖然非飲食因素也可能導(dǎo)致這些發(fā)現(xiàn)，但這項(xiàng)研究擴(kuò)大了我們對現(xiàn)代化如何影響腸道微生物群的理解。此外，移民到美國和采用西方飲食已被證明有助于增加患有代謝疾病的移民人口。一項(xiàng)研究收集了來自苗族和克倫族社區(qū)（分別來自中國和緬甸的兩個(gè)少數(shù)民族）的第一代和第二代移民的514份糞便樣本，以及來自在美國出生的歐裔美國人的36份樣本，發(fā)現(xiàn)腸道微生物群特征的實(shí)質(zhì)性變化是短期短期和長期移民到美國的結(jié)果。腸道微生物多樣性的減少以及從普雷沃氏菌到擬桿菌的優(yōu)勢轉(zhuǎn)變導(dǎo)致關(guān)鍵菌株的喪失，導(dǎo)致纖維降解能力下降，包括糖胺聚糖的糖苷水解酶（GH17、GH64和GH87）的喪失，以及GH5和GH26糖苷水解酶的喪失，這表明纖維素、β-甘露水聚糖和可能的木葡聚糖的降解潛力降低。

The impact of diet on microbiome-mediated diseases

飲食和疾病之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用強(qiáng)調(diào)了營養(yǎng)選擇在影響健康結(jié)果方面的重要作用。下一節(jié)討論飲食模式如何促進(jìn)微生物組介導(dǎo)的疾病進(jìn)展。

The role of early-life and maternal diet in adult health outcomes

母乳是大量生物活性化合物的來源，包括含HMOs、免疫球蛋白G （IgG）、免疫細(xì)胞和microRNA（miRNA），其中一些可以影響嬰兒的腸道微生物群。與配方奶相比，母乳喂養(yǎng)會導(dǎo)致更高水平的炎癥標(biāo)志物，如糞便鈣保護(hù)蛋白和β-防御素2，反映出免疫成熟與促炎血清細(xì)胞因子的減少。雙歧桿菌屬（短雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌長亞種（簡稱為長雙歧桿菌）、長雙歧桿菌嬰兒亞種（簡稱為嬰兒雙歧桿菌）和假鏈雙歧桿菌）和擬桿菌屬對HMO的利用，導(dǎo)致它們在母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道中占據(jù)主導(dǎo)地位。此外，這可以改變宿主中微生物與代謝物之間的關(guān)系，正如肌苷水平降低與長芽孢桿菌豐度增加之間的相關(guān)性所證明的那樣，這表明在嬰兒免疫和神經(jīng)發(fā)育中具有潛在作用。HMOs具有益生元的功能，保護(hù)嬰兒免受感染，促進(jìn)大腦發(fā)育和粘液屏障，降低腸道通透性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。乳鐵蛋白和溶菌酶發(fā)揮抗菌特性，介導(dǎo)對感染的保護(hù)。

利用HMO后形成的SCFA在腸道中被宿主用作能量來源。配方奶喂養(yǎng)而非純母乳喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)含有更多的鏈球菌、腸球菌、細(xì)微桿菌和樣梭菌，并且在碳水化合物代謝途徑較多的情況下表現(xiàn)出不同的功能能力，這表明飲食對腸道微生物的重要性。較短的母乳喂養(yǎng)時(shí)間與生命早期高度多樣化和成人樣的微生物組成有關(guān)。母乳中的HMO調(diào)節(jié)嬰兒腸道微生物群，并提供多種健康益處，如長期防止過敏、特應(yīng)性皮炎和肥胖，以及增強(qiáng)腸道屏障功能。同樣，斷奶食物的引入會導(dǎo)致腸道菌群的變化，促進(jìn)碳水化合物的利用、維生素的合成和異種生物的降解，導(dǎo)致厚壁菌門和擬桿菌門微生物的水平增加。嬰兒腸道微生物組成與母親的海鮮消費(fèi)以及懷孕期間的高纖維和高脂肪飲食之間的關(guān)系已有文獻(xiàn)記載。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，母親的飲食干預(yù)（包括脂肪和糖的攝入）改變了嬰兒腸道微生物群的功能，而另一項(xiàng)研究報(bào)道沒有關(guān)聯(lián)。最近的研究表明，懷孕期間低纖維飲食的小鼠后代漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞延遲，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增受到干擾，導(dǎo)致呼吸道感染的嚴(yán)重程度增加。同樣，無纖維飲食的小鼠在幼崽中表現(xiàn)出較低比例的嗜粘單胞菌、先天淋巴樣細(xì)胞和T_H17細(xì)胞，而飼喂纖維飲食的缺乏嗜粘單胞菌的小鼠表現(xiàn)出先天和適應(yīng)性RORγt陽性免疫細(xì)胞亞群的減少。另一項(xiàng)對母豬和小鼠的研究表明，富含發(fā)酵食物的母親飲食通過磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶活化caspase 3來影響新生兒腸道微生物群的發(fā)育，并減少結(jié)腸炎癥。母親飲食對嬰兒健康的長期影響程度值得進(jìn)一步調(diào)查。

Diet, the microbiome, and metabolic disorders

腸道微生物群在調(diào)節(jié)宿主代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，微生物組成的某些變化和多樣性的減少與幾種代謝紊亂的增加有關(guān)（圖4a）。研究人員利用無細(xì)菌的嚙齒動物模型，建立了腸道微生物群與肥胖之間的聯(lián)系。來自肥胖小鼠的腸道微生物群定植無菌小鼠導(dǎo)致體重和胰島素抵抗顯著增加，而飼喂西方飲食的無菌小鼠則沒有肥胖的發(fā)生，突出了腸道微生物群在肥胖中的作用。然而，其他幾項(xiàng)研究同意微生物群在能量平衡中的作用，但未能顯示其在肥胖發(fā)展中的決定性作用，并指出需要更多的研究來探索這種復(fù)雜的關(guān)系。腸道微生物群主要是厚壁菌門和擬桿菌門，它們的比例增加與肥胖有關(guān)，同時(shí)伴隨著微生物多樣性的總體減少。然而，關(guān)于這種聯(lián)系的結(jié)果在研究中并不一致。最近的一項(xiàng)薈萃分析回顧了10項(xiàng)研究腸道微生物群與肥胖之間關(guān)系的研究，并報(bào)告說，除了一項(xiàng)研究外，所有研究都無法檢測到微生物多樣性的實(shí)質(zhì)性變化。這強(qiáng)調(diào)了大型隊(duì)列研究的重要性，以驗(yàn)證微生物組改變與肥胖之間的假設(shè)因果關(guān)系。

2型糖尿病、心血管疾病和高血壓與肥胖有關(guān)，微生物組在這些代謝條件中的作用已被研究。患有2型糖尿病和肥胖的個(gè)體通常表現(xiàn)為丁酸鹽生成物減少，醋酸鹽和促炎物質(zhì)增加，這與胰島素抵抗升高有關(guān)。一項(xiàng)針對肥胖小鼠的研究支持腸道微生物群在2型糖尿病中的作用。雙歧桿菌、擬桿菌、糞桿菌和阿克曼菌種與2 型糖尿病呈負(fù)相關(guān)，雙歧桿菌可增加胰高血糖素樣肽-2（GLP2）的水平，從而改善腸道通透性并減少代謝性內(nèi)毒素。二甲雙胍是一種常見的2型糖尿病藥物，與腸道菌群相互作用，可能通過調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和SCFA的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)其抗糖尿病作用。盡管人類腸道微生物群的變化與代謝紊亂有關(guān)，但將這些微生物群轉(zhuǎn)移到小鼠身上以復(fù)制糖尿病的嘗試一直沒有成功，這表明它們不是2型糖尿病所特有的。心血管代謝性疾病患者的腸道菌群發(fā)生改變，其特征是腸桿菌科增加，擬桿菌科和抗炎普氏棲糞桿菌減少。腸道菌群的這些變化與腸道環(huán)境的炎癥性增加和發(fā)酵性減少有關(guān)。氧化三甲胺是腸道細(xì)菌從膳食化合物中產(chǎn)生的一種代謝物，與動脈硬化、血小板聚集和血栓形成有關(guān)。對小鼠和人類的研究表明，飲食因素會影響氧化三甲胺水平，在某些情況下，抗生素會降低氧化三甲胺水平，而雜食性飲食會增加氧化三甲胺水平。TMAO水平升高與心力衰竭患者較高的死亡率相關(guān)。然而，結(jié)果是不一致的，因?yàn)橐恍┭芯勘砻髂承╋嬍吵煞秩缱笮鈮A和富含氧化三甲胺的食物對預(yù)防動脈粥樣硬化有潛在的好處，這就提出了飲食、微生物群和宿主遺傳在動脈硬化發(fā)展中的復(fù)雜相互作用的問題。微生物組改變引起的能量同質(zhì)停滯的微小變化可產(chǎn)生長期影響，在代謝性疾病中發(fā)揮作用，既是因果因素，也是促成因素。此外，它們可以作為使用微生物組靶向治療來改善這些條件的靶標(biāo)。

圖4 | 飲食、腸道微生物群和代謝以及腸道疾病

飲食會影響腸道微生物群，因此影響發(fā)育代謝紊亂和腸道紊亂。

a：增加含膽堿的紅肉攝入量會導(dǎo)致三甲胺增加。隨后，三甲胺在腸道中被肝黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為三甲胺N?氧化物（TMAO）。TMAO被認(rèn)為與心血管疾?。–VD）的發(fā)展有關(guān)，因?yàn)樗鼤龠M(jìn)動脈粥樣硬化，增加不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括主動脈斑塊形成、炎癥和動脈膽固醇沉積。此外，飲食中脂肪的增加會影響膽汁酸的活化受體，如法內(nèi)酯X受體（FXR）和Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起重要作用。這些途徑的失調(diào)會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展。紅色箭頭表示膳食脂肪會對宿主健康產(chǎn)生下游影響，最終導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制。此外，藍(lán)色箭頭表示膽堿（主要存在于動物產(chǎn)品中）如何導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

b：增加動物蛋白（綠色箭頭）和低纖維（紫色箭頭）飲食會對生理功能和宿主健康產(chǎn)生下游影響。增加紅肉的攝入量會導(dǎo)致膽堿水平升高，從而導(dǎo)致小腸中由于血紅素吸收不良而產(chǎn)生更多的氫和苯酚。這反過來又會減少胃腸道中的丁酸產(chǎn)生（用“X”標(biāo)記表示），從而導(dǎo)致炎癥增加。同樣，飲食中纖維攝入量的減少會對腸道健康產(chǎn)生負(fù)面影響，因?yàn)樗鼤黾覶_H17的產(chǎn)生，同時(shí)減少T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）和短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生。這種不平衡最終會導(dǎo)致胃腸道慢性炎癥加劇。腸道長期慢性炎癥會大大增加罹患炎癥性腸?。↖BD）的風(fēng)險(xiǎn)。

Diet, the microbiome and intestinal disorders

飲食在腸道疾病，特別是炎癥性腸病、腸易激綜合征和結(jié)腸癌的病理生理中起著關(guān)鍵作用（圖4b）。過敏、食物不耐受、微生物群組成的變化、輕度黏膜炎癥和腸道通透性增加都可能導(dǎo)致腸易激綜合征的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，腸易激綜合征患者的微菌譜存在顯著差異。早期的研究在腸易激綜合征患者的腸道微生物群組成方面產(chǎn)生了不一致的發(fā)現(xiàn)；然而，與最近的研究一致，觀察到與致病性腸易激綜合征相似的人類微生物組表現(xiàn)出較低的擬桿菌門種類的豐度，以及與氨基酸和碳水化合物代謝相關(guān)的厚壁菌門種類和基因的豐度增加。飲食還可以改變炎癥性腸病（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）的腸道微生物群組成，影響短鏈脂肪酸和纖維等物質(zhì)的代謝，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)作。動物蛋白、乳制品、碳水化合物和多不飽和脂肪酸等食物成分與患炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（圖3a）。一種將炎癥性腸病與動物蛋白聯(lián)系起來的機(jī)制涉及小腸對氨基酸和血紅素的吸收不良，導(dǎo)致有害副產(chǎn)物如苯酚和氫的產(chǎn)生。通過抑制丁酸鹽的產(chǎn)生和減少腸屏障中的二硫橋，這有助于炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制。富含脂肪的飲食也與炎癥性腸病的發(fā)展密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，高脂肪飲食會破壞腸細(xì)胞之間的結(jié)合蛋白功能，從而改變黏液層和腸道微生物群的組成（框1）。

持續(xù)和控制不充分的炎癥性腸病，以及由于不良飲食模式（如西方飲食）引起的慢性胃腸道炎癥，是影響結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的主要外部因素。這些因素影響免疫反應(yīng)、腸道組織平衡和腸道微生物群。飲食也可在散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病中起作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低纖維、高脂肪飲食與核梭桿菌之間存在關(guān)聯(lián)。

梭桿菌屬與結(jié)直腸癌有關(guān)，其機(jī)制包括激活E?鈣粘蛋白?β?連環(huán)蛋白信號、表觀遺傳變化和腫瘤微環(huán)境改變，從而導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。同樣，據(jù)推測，致癌細(xì)菌（如產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌）通過直接與結(jié)腸上皮細(xì)胞接觸并改變局部微生物群組成，引發(fā)結(jié)直腸癌。

Diets specific to disease states

地中海飲食在緩解和控制多種疾病方面是有效的，包括心血管疾病、2型糖尿病、炎癥性腸病、腸易激綜合征、認(rèn)知能力下降和抑郁癥（方框2）。此外，對這種飲食的改變，如MIND，已經(jīng)成功地降低了患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，減緩了認(rèn)知能力下降。同樣，DASH（預(yù)防高血壓的飲食方法）飲食已被證明對治療高血壓有效。一種特定的碳水化合物飲食在臨床實(shí)踐中用于治療炎癥性腸病的癥狀。特定碳水化合物飲食在兒科和成人隊(duì)列中已證明其有效性，并與改善臨床參數(shù)和炎癥標(biāo)志物相關(guān)。然而，要保持這種飲食，進(jìn)行營養(yǎng)控制以避免營養(yǎng)缺乏和體重減輕是必不可少的。

Precision nutrition targeting the gut microbiome

精準(zhǔn)營養(yǎng)是一個(gè)新興領(lǐng)域，旨在根據(jù)個(gè)人的獨(dú)特特征（包括健康和疾病中的微生物群）量身定制飲食建議。通過分析微生物組的組成和功能，可以根據(jù)特定的微生物特征識別出不足或缺失的飲食成分，并選擇正確的益生菌或益生元，以達(dá)到最佳的腸道健康。將飲食作為一種精確營養(yǎng)的形式，在預(yù)防、治療和減輕疾病方面是有用的。然而，飲食干預(yù)治療這些疾病的有效性在很大程度上取決于個(gè)體宿主及其獨(dú)特的腸道微生物組組成。此外，精準(zhǔn)醫(yī)療必須考慮精準(zhǔn)營養(yǎng)，因?yàn)樗鼤绊懳⑸锶航M成，特別是在癌癥免疫治療的背景下，腸道微生物群會影響藥物療效。必須進(jìn)行大規(guī)模和化的對照試驗(yàn)，跨越地理、性別、種族和年齡等不同因素，以更深入地了解飲食對各種健康結(jié)果的復(fù)雜和個(gè)性化影響。

為了闡明微生物組、宿主和營養(yǎng)之間的復(fù)雜關(guān)系，整合多組學(xué)技術(shù)，包括宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、培養(yǎng)組學(xué)和同位素技術(shù)等，變得至關(guān)重要。為了確保不同數(shù)據(jù)集和人群之間的一致性和可重復(fù)性，有必要通過交叉平臺比較和臨床結(jié)果評估來驗(yàn)證結(jié)果。下一代測序提供了對細(xì)菌種類、菌株、基因、途徑和代謝物的深入了解，這些都是飲食與微生物相互作用的基礎(chǔ)，未來將致力于以長讀宏基因組測序?yàn)橹?，大幅增?qiáng)宏基因組組裝。這種方法將改進(jìn)結(jié)構(gòu)變異檢測，使對特定時(shí)間腸道微生物組功能功能性的全面研究成為可能，并加深我們對人類飲食-微生物組-疾病相互作用的理解。要破譯飲食、宿主及其微生物群之間的因果關(guān)系，仍存在許多挑戰(zhàn)。為此目的建立了不同的數(shù)據(jù)庫，包括FoodDB和USDA食品成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，以及結(jié)合食物、人類和細(xì)菌代謝能力的數(shù)據(jù)庫，如Virtual metabolic human和AGORA2。這些數(shù)據(jù)庫為數(shù)學(xué)模型（尤其是基因組規(guī)模的代謝模型）提供數(shù)據(jù)，為了解腸道微生物組的代謝潛力和相互作用提供了參考。人工智能（即機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)）與數(shù)學(xué)模型的結(jié)合提高了預(yù)測性能。

微生物組研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但仍存在空白和挑戰(zhàn)。糞便微生物組分析是理解人體胃腸道中微生物群落真正組成和復(fù)雜性的一種代理方法。通過使用可消化裝置和多組學(xué)分析證明了這一點(diǎn)，其中來自15名健康個(gè)體的240個(gè)腸道樣本顯示腸道和糞便之間細(xì)菌，噬菌體，宿主蛋白和代謝物組成的顯著差異。需要結(jié)合這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步研究，以調(diào)查飲食和疾病如何影響腸道微生物群、代謝組、病毒組和蛋白質(zhì)組。在臨床研究中，復(fù)雜的個(gè)體飲食妨礙了我們對特定飲食成分對腸道微生物群落影響的理解。這種情況因缺乏對細(xì)菌排放量的量化而變得更加復(fù)雜。例如，心理因素（如應(yīng)激反應(yīng)）在多大程度上影響健康個(gè)體的微生物組仍然是一個(gè)問題?；祀s因素持續(xù)地復(fù)雜化了我們對飲食與微生物組相互作用的理解。為了克服這些挑戰(zhàn)，了解個(gè)體獨(dú)特的微生物組以及他們對可能影響微生物組組成和功能的環(huán)境污染因素的歷史暴露是至關(guān)重要的。在比較全球干預(yù)研究時(shí)，必須考慮到全球各區(qū)域由于不同的生產(chǎn)參數(shù)和農(nóng)藥和抗生素等添加劑的影響而導(dǎo)致的食品成分差異。

更深入的微生物組干預(yù)試驗(yàn)，涉及大量人群，通過飲食操縱微生物組，對于驗(yàn)證飲食改變、微生物組調(diào)節(jié)與健康結(jié)果之間的因果關(guān)系至關(guān)重要。這類研究有助于推進(jìn)以微生物組為目標(biāo)的治療方法的發(fā)展。此外，全面、標(biāo)準(zhǔn)化、長期（跨越數(shù)十年）的研究對于準(zhǔn)確了解飲食對人類微生物組的影響至關(guān)重要，包括在全球范圍內(nèi)對不同生命階段的不同人群進(jìn)行連續(xù)和實(shí)時(shí)跟蹤，類似于人類基因組計(jì)劃。膳食元數(shù)據(jù)的整合，包括營養(yǎng)攝入和進(jìn)餐時(shí)間等因素，可以通過移動應(yīng)用程序或可穿戴設(shè)備實(shí)現(xiàn)。由于不到15%的世界人口生活在歐洲或北美，而超過70%已公布的人類微生物群系數(shù)據(jù)來自這些地區(qū)，低收入國家的代表性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，其相關(guān)疾?。ㄈ鐮I養(yǎng)不良）受到的關(guān)注也少得多。收集全球微生物組數(shù)據(jù)以了解不同地區(qū)獨(dú)特的微生物關(guān)聯(lián)，并開發(fā)針對每個(gè)地區(qū)需求的靶向治療方法至關(guān)重要，這需要全球多個(gè)研究中心之間的大規(guī)模合作。從這篇綜述中可以明顯看出，最近的研究強(qiáng)調(diào)飲食是臨床研究中解釋腸道微生物與疾病之間因果關(guān)系的一個(gè)混雜因素，強(qiáng)調(diào)需要全面的飲食元數(shù)據(jù)來概括臨床發(fā)現(xiàn)，以推進(jìn)微生物組靶向治療。

Ross, F.C., Patangia, D., Grimaud, G. et al. The interplay between diet and the gut microbiome: implications for health and disease. Nat Rev Microbiol (2024). https:///10.1038/s41579-024-01068-4

愛爾蘭科克大學(xué)Fiona C. Ross為本文第一作者。

愛爾蘭科克大學(xué)R. Paul Ross & Catherine Stanton為本文通訊作者。