每年的8月1日是全球肺癌日，這一紀(jì)念日旨在提高人們對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)和促進(jìn)整體肺部健康。盡管肺癌發(fā)病率近20年以來逐步下降，但仍是癌癥死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80-85%，且大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1995年，鉑基雙藥化療成為一線治療，顯著提高了總體生存期。自分子靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批以來，肺癌患者的生存率有了進(jìn)一步提高，F(xiàn)DA自2000年以來批準(zhǔn)了43種癌癥藥物，其中35種自2015年以來獲得批準(zhǔn)。

在過去二十年中發(fā)展中，越來越多的功能獲得性分子靶點(diǎn)的分子靶向治療已被證明可以改善無進(jìn)展生存期和總生存期，并具有良好的毒性特征，并且可以作為25%的非小細(xì)胞肺癌患者的一線全身治療。其次，PD-1/L1抑制劑同樣成為25%的非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，這些患者的腫瘤具有高PD-L1表達(dá)且無致敏性EGFR/ALK改變。最后，對(duì)于剩余的50%無 PD-L1表達(dá)或低PD-L1表達(dá)且無驅(qū)動(dòng)基因畸變的患者， PD-1/L1聯(lián)合CTLA-4抑制劑的含鉑化療可改善PFS和OS。接下來本文將介紹這些非小細(xì)胞肺癌的全身一線療法。

第一代EGFR抑制劑（例如：厄洛替尼和吉非替尼）

療效：第一代TKIs通過阻斷EGFR酪氨酸激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，顯著延長了EGFR突變型NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。然而患者通常在一年內(nèi)因繼發(fā)性突變（如T790M突變）而產(chǎn)生耐藥性。

第二代EGFR抑制劑（例如：阿法替尼和達(dá)克替尼）

療效：第二代抑制劑通過不可逆結(jié)合EGFR酪氨酸激酶域，提供更持久的抑制作用。相較于第一代TKIs和化療，抑制效果更持久。

第三代EGFR抑制劑（例如：奧希替尼）

療效：奧希替尼選擇性靶向敏感性EGFR突變和T790M耐藥突變。臨床試驗(yàn)顯示，其顯著延長了PFS和OS。對(duì)比前兩代，第三代抑制劑超越T790M突變引起的耐藥性，提供更長的PFS和OS，安全性良好。

EGFR外顯子20插入突變抑制劑（例如：阿米萬單抗和莫博賽替尼）

2021年5月21日，阿米萬單抗獲得FDA加速批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者在含鉑化療后疾病進(jìn)展。2021年9月15日，莫博賽替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者，這些患者在含鉑化療后疾病進(jìn)展。然而，莫博賽替尼在3期試驗(yàn)中未能顯示出顯著的PFS改善，于2023年10月被制造商從美國市場(chǎng)撤回。

第一代ALK抑制劑（例如：克唑替尼）

療效：克唑替尼抑制ALK酪氨酸激酶活性，顯著提高了ALK陽性NSCLC患者的PFS和反應(yīng)率。然而患者通常因繼發(fā)性突變或旁路信號(hào)通路的激活而產(chǎn)生耐藥性。

第二代ALK抑制劑（例如：塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼）

療效：這些抑制劑設(shè)計(jì)用于克服克唑替尼的耐藥性，并具有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穿透能力。二代藥物通?？诉蛱婺岢踔魏湍退幓颊咧酗@示出更好的療效，提供更長的PFS和更好的CNS控制。

第三代ALK抑制劑（例如：勞拉替尼）

療效：勞拉替尼是一種強(qiáng)效的ALK抑制劑，針對(duì)多種耐藥突變，在對(duì)二代抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者中顯示出良好的PFS和CNS控制。

克唑替尼

療效：克唑替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，抑制ROS1、ALK和MET。在ROS1陽性NSCLC患者中顯示出高反應(yīng)率和延長PFS。但是耐藥機(jī)制與ALK陽性病例類似，限制了其長期療效。

第二代ROS1抑制劑（例如：恩曲替尼和勞拉替尼）

療效：這些抑制劑設(shè)計(jì)用于克服克唑替尼的耐藥性，并具有更好的CNS穿透能力。在ROS1陽性NSCLC患者中，包括CNS轉(zhuǎn)移患者，顯示出良好的療效，提供更長的PFS和更好的整體疾病控制。

BRAF抑制劑（例如：達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合使用）

療效：達(dá)拉非尼靶向BRAF V600E突變，而曲美替尼抑制MEK（MAPK途徑的下游效應(yīng)器）。在BRAF V600E突變的NSCLC患者中顯示出顯著療效，提高反應(yīng)率和PFS。但是聯(lián)合治療可能增加毒性。

MET抑制劑（例如：卡馬替尼和塞米替尼）

療效：這些抑制劑靶向MET外顯子14跳躍突變和MET擴(kuò)增。在MET外顯子14突變的NSCLC患者中顯示出高反應(yīng)率和持久反應(yīng)。

RET抑制劑（例如：塞普替尼和普拉替尼）

療效：這些抑制劑專門靶向RET重排，在NSCLC患者中驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。在RET重排的NSCLC患者中顯示出高療效和良好的耐受性，提供顯著的臨床益處。

HER2抑制劑（例如：德曲妥珠單抗）

德曲妥珠單抗適用于接受過系統(tǒng)治療的HER2突變的NSCLC患者。在臨床試驗(yàn)中，它顯示出55%的總體反應(yīng)率和8.2個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期。

NTRK抑制劑（例如：恩曲替尼）

恩曲替尼在治療帶有NTRK基因融合的轉(zhuǎn)移性NSCLC方面表現(xiàn)出顯著的臨床益處和持久的反應(yīng)。

KRAS G12C抑制劑（例如：索托雷塞和阿達(dá)格拉西布）

KRAS G12C抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的總體反應(yīng)率和可管理的安全性特征，特別有利于帶有KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，為靶向治療提供了一個(gè)重要的選擇。

PD-1抑制劑

納武利尤單抗, 帕博利珠單抗, 西米普利單抗, 特瑞普利單抗

PD-L1抑制劑

阿替利珠單抗, 度伐利尤單抗, 阿維魯單抗

CTLA-4抑制劑

伊匹木單抗, 曲美木單抗

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的一線治療選擇

帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類化療

研究: KEYNOTE-021

方案: 帕博利珠單抗聯(lián)合carboplatin和pemetrexed

適應(yīng)癥: 新診斷的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，無EGFR/ALK突變，PD-L1 TPS不限

結(jié)果: 顯示ORR和PFS改善，獲得美國批準(zhǔn)

帕博利珠單抗聯(lián)合pemetrexed和鉑類化療

研究: KEYNOTE-189

方案: 帕博利珠單抗聯(lián)合pemetrexed和鉑類化療

適應(yīng)癥: 非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC，PD-L1腫瘤表達(dá)不限

結(jié)果: 確認(rèn)了臨床獲益

帕博利珠單抗聯(lián)合carboplatin和paclitaxel或nab-paclitaxel

研究: KEYNOTE-407

方案: 帕博利珠單抗聯(lián)合carboplatin和paclitaxel或nab-paclitaxel

適應(yīng)癥: 鱗狀NSCLC，PD-L1表達(dá)不限

結(jié)果: 改善OS和PFS

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗的一線系統(tǒng)療法

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療

研究: IMpower150（NCT02039674）

方案: 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療

適應(yīng)癥: 轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC，PD-L1表達(dá)和EGFR/ALK狀態(tài)不限

結(jié)果: 顯著改善PFS和OS

阿替利珠單抗聯(lián)合carboplatin和nab-paclitaxel

適應(yīng)癥: 鱗狀NSCLC

結(jié)果: 改善中位PFS，但未改善OS

CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)合一線療法

納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療

研究: CheckMate-227

方案: 納武利尤單抗（每2周3 mg/kg）+ 伊匹木單抗（每6周1 mg/kg）

適應(yīng)癥: 晚期NSCLC

結(jié)果: ORR提高至45.3%，高腫瘤突變負(fù)荷（TMB ≥10 mutations/Mb）的患者中位PFS為7.1個(gè)月，低TMB的患者為2.6個(gè)月

納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合鉑類化療

研究: CheckMate-9LA

方案: 納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合鉑類化療（前兩周期）

適應(yīng)癥: 局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC，無EGFR/ALK敏感基因突變

結(jié)果: 中位OS為15.6個(gè)月，對(duì)比對(duì)照組為10.9個(gè)月

非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療，如分子靶向治療和免疫治療，通過提供有效的治療和較少的副作用，顯著提高了非小細(xì)胞肺癌患者的生存率和生活質(zhì)量。此外先進(jìn)的診斷成像和微創(chuàng)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)早期、精確的檢測(cè)和治療計(jì)劃，而新療法可有效解決耐藥性和以前無法治療的非小細(xì)胞肺癌，從而徹底改變患者護(hù)理。

總而言之，非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展，包括個(gè)性化治療、先進(jìn)的診斷成像和創(chuàng)新治療技術(shù)，顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，而正在進(jìn)行的研究有望在未來取得更大的突破。