關(guān)鍵點(diǎn)

• 甲硝唑?qū)捬蹙哂辛己玫寞熜АＦ涓弊饔萌缟窠?jīng)毒性取決于劑量和用藥時長，通常在停藥后可以得到解決。

• 氯霉素對革蘭氏陽性菌和陰性菌、螺旋體、立克次體和支原體都有作用。由于其嚴(yán)重的副作用，其日常使用受到限制，目前主要用于治療耐藥病原體。

• 多西環(huán)素和米諾環(huán)素是脂溶性藥物，能夠滲透到細(xì)胞內(nèi)部，是治療蜱傳疾病、貓上呼吸道感染和犬類傳染性呼吸道疾病的一線藥物。

• 克林霉素對革蘭氏陽性菌和厭氧菌具有卓越的抗菌譜，同時也能對抗弓形蟲病。

• 增強(qiáng)型磺胺類藥物是廣譜抗生素，是治療細(xì)菌性膀胱炎和前列腺炎的一線藥物，但由于過敏反應(yīng)，它們的使用受到了限制。

• 萬古霉素、利奈唑胺和利福平用于治療多重耐藥革蘭氏陽性病原體。這些藥物的使用應(yīng)限于沒有其他選擇的情況。

引言

        抗生素的發(fā)現(xiàn)和大規(guī)模生產(chǎn)極大地推動了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展。然而，不幸的是，由于人類和獸醫(yī)對這些藥物的濫用和過度使用，導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)多重耐藥、廣泛耐藥和全耐藥細(xì)菌的發(fā)展。此外，自1987年發(fā)現(xiàn)脂肽類抗生素以來，尚未有新的抗菌藥物類別被發(fā)現(xiàn)，這些藥物直到2003年才被批準(zhǔn)使用。為了對抗高度耐藥的病原體，一些較老的藥物類別被重新用于治療。以下將介紹獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中常用的抗菌藥物以及一些作為最后手段的藥物。

表1常用的各種抗生素的劑量和途徑

C:貓；CBC:全血細(xì)胞計數(shù)；CRI:持續(xù)速率輸液；D:狗；D5W:5%葡萄糖溶液；IM:肌肉注射；LRS:乳酸林格氏液；PO:口服；TDM:治療藥物監(jiān)測。

a劑量是指甲氧芐啶與磺胺類藥物按照1:5比例混合的成分。

甲硝唑

        甲硝唑是一種硝基咪唑類藥物，在小型動物醫(yī)學(xué)中常規(guī)使用。甲硝唑適用于治療大多數(shù)厭氧革蘭氏陽性菌（如梭狀芽孢桿菌屬、桿菌屬）和所有厭氧革蘭氏陰性病原體（如脆弱擬桿菌等）。甲硝唑是一種濃度依賴性的殺菌劑。在細(xì)菌內(nèi)部，它被還原并整合到細(xì)菌DNA中，導(dǎo)致螺旋結(jié)構(gòu)的喪失、核酸合成的抑制以及細(xì)胞死亡。甲硝唑的硝基還原僅能在厭氧菌中實(shí)現(xiàn)。在高劑量（每日超過50毫克/千克）下，甲硝唑?qū)δ承┰x病如賈第蟲病、阿米巴病和毛滴蟲病有效。然而，這些劑量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有關(guān)。劑量詳見表1。

        甲硝唑也顯示出在人體胃腸道內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。這些效果可能是由于腸道微生物群的變化以及腸道免疫系統(tǒng)激活的減少和病原菌定植的減少。這些效果也可能存在于犬類，解釋了其在治療炎癥性腸病和牙齦口腔炎中的應(yīng)用。甲硝唑具有良好的口服生物利用度（50%-100%）和優(yōu)異的組織分布，包括良好的血腦屏障和腦脊液滲透。其通過腎臟和膽道的排泄是劑量依賴性的，需要肝臟代謝，因此建議在肝功能減退的患者中減量使用甲硝唑（7.5至10毫克/千克，每日兩次）。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用甲硝唑。

        甲硝唑的常見副作用是胃腸不適或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。后者與高劑量和長期使用相關(guān)；然而，低劑量（20毫克/千克，每日兩次）和不同治療持續(xù)時間（中位數(shù)35天，范圍5-180天）也報告了不良反應(yīng)。毒性的一般臨床表現(xiàn)包括垂直性眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、后肢輕癱、四肢無力、運(yùn)動過度、頭部傾斜和震顫。治療包括停藥、支持性護(hù)理如靜脈輸液治療、止吐藥和必要時鎮(zhèn)靜藥（如地西泮）的使用。大多數(shù)患者在3天內(nèi)改善。

氯霉素

        氯霉素是一種“老”抗生素，由于其顯著的毒性，在人類和獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中使用較少。它通常用于治療耐藥病原體或棘手的感染。氟苯尼考是氯霉素在犬和貓中的潛在替代品。目前，它被批準(zhǔn)作為一種組合抗菌、抗真菌和抗炎外用耳部藥物用于犬類。

        酰胺醇類是抑菌藥物。它們通過結(jié)合到50S核糖體亞基并阻斷延伸來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致核糖體周期的縮短。氯霉素在50S亞基上的結(jié)合位點(diǎn)非常接近克林霉素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的結(jié)合位點(diǎn)。這三種藥物在結(jié)合位點(diǎn)上具有競爭性抑制。在哺乳動物細(xì)胞，特別是紅細(xì)胞生成細(xì)胞中，氯霉素也抑制線粒體蛋白質(zhì)合成，解釋了其一些不良反應(yīng)。

        氯霉素是一種廣譜抗生素，對大多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌、厭氧菌以及一些細(xì)胞內(nèi)微生物如衣原體、支原體和立克次氏體有效，但對銅綠假單胞菌無效。氟苯尼考具有類似的抗菌譜，但對厭氧病原體無效。由于對氯霉素的耐藥性，其臨床使用受到了限制。微生物通過乙?；感揎椇褪Щ盥让顾兀侥峥紝?xì)菌乙?；褪Щ畹牡挚沽Ω鼜?qiáng)。

        氯霉素口服后生物利用度良好，組織分布廣泛，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但在前列腺中的滲透僅達(dá)到血液濃度的60%。它在肝臟中通過葡萄糖醛酸化代謝，因此貓的消除率比狗慢。肝功能不全的患者可能需要減量。氯霉素主要以非活性形式經(jīng)腎臟排泄。氯霉素有多種毒副作用。在人類中，它與可逆性和少見的不可逆性劑量無關(guān)的骨髓抑制有關(guān)。護(hù)理人員在給藥時應(yīng)戴手套，藥片不應(yīng)被切割或粉碎。在動物中也報告了可逆性骨髓抑制，貓比狗更敏感。最近一項(xiàng)針對狗的回顧性研究顯示，最常見的臨床癥狀是后肢無力和胃腸道癥狀，通常在停藥后消失。

        氯霉素、林可酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類是競爭性的50S核糖體亞基結(jié)合位點(diǎn)抑制劑，不應(yīng)聯(lián)合使用。與四環(huán)素類（結(jié)合于30S亞基）聯(lián)合使用可能具有協(xié)同作用。氯霉素是人類、狗和貓中CYP450的強(qiáng)效抑制劑，需要CYP450代謝的藥物（如苯巴比妥）可能需要調(diào)整劑量以防止毒性。有報道指出，人類和犬類在使用含有氟苯尼考的耳部制劑后出現(xiàn)結(jié)膜炎和角膜潰瘍。

克林霉素

        林可酰胺類是糖苷類抗菌藥物?？肆置顾厥前閭H動物中最常用的藥物。克林霉素通過結(jié)合到細(xì)菌的50S核糖體亞基并抑制肽基轉(zhuǎn)移酶來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。按照推薦劑量，克林霉素是一種抑菌的時間依賴性藥物。其在白細(xì)胞中的積累有助于在某些組織中達(dá)到殺菌濃度。

        克林霉素對革蘭氏陽性需氧菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、諾卡菌屬）和厭氧菌（如脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和放線菌屬）有效，也對支原體有效?？肆置顾赝ǔＷ鳛榻M合療法的一部分給藥。耐藥性在金黃色葡萄球菌和脆弱擬桿菌中正在出現(xiàn)。

        克林霉素口服后具有良好的生物利用度，不受食物影響。其組織分布良好，尤其是皮膚和骨骼。它可以達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療水平，用于治療弓形蟲病?？肆置顾匾材芎芎玫卮┩秆?前列腺屏障，基于培養(yǎng)和敏感性結(jié)果，可用于治療革蘭氏陽性細(xì)菌性前列腺炎的犬類。此外，克林霉素已被報道能穿透生物膜，鼓勵其用于牙齦炎和牙周疾病。根據(jù)藥代動力學(xué)研究，克林霉素皮下注射后的生物利用度極高，因此這條途徑應(yīng)優(yōu)先用于腸外給藥。劑量建議為每次11至33毫克/千克，每日兩次。作為時間依賴性藥物，增加給藥頻率到每6至8小時可能提高療效，盡管在犬和貓中的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究尚未證實(shí)這一點(diǎn)。

        副作用總體上罕見。在人類中，有報道克林霉素可能導(dǎo)致艱難梭菌過度生長和偽膜性結(jié)腸炎。

四環(huán)素

        多西環(huán)素和米諾環(huán)素是伴侶動物中最常用的四環(huán)素。多西環(huán)素是治療蜱傳立克次體疾病、貓上呼吸道疾病和需要抗菌治療的犬類呼吸道疾病的首選藥物?？傮w來說，多西環(huán)素和米諾環(huán)素相似，但只有多西環(huán)素在某些國家獲得獸用批準(zhǔn)。

        像大多數(shù)核糖體結(jié)合抗生素一樣，四環(huán)素是抑菌的時間依賴性藥物。它們通過結(jié)合到細(xì)菌核糖體的30S亞基來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，阻止tRNA的結(jié)合并阻斷延伸過程。多西環(huán)素和米諾環(huán)素是脂溶性最高的四環(huán)素，細(xì)菌穿透力也更強(qiáng)。除了抗菌特性外，多西環(huán)素還被證明能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，這些酶被認(rèn)為參與延遲愈合。然而，支持其在慢性創(chuàng)傷中療效的證據(jù)缺乏，2015年ACVIM抗菌共識聲明不支持其用于此目的。

        四環(huán)素具有廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性（如葡萄球菌、鏈球菌）、革蘭氏陰性（如巴氏桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、布魯氏菌）和厭氧菌，以及支原體、衣原體和立克次體（如立克次體屬、伯氏疏螺旋體屬、艾利希體屬）和螺旋體（如鉤端螺旋體）均有效。

        四環(huán)素耐藥性存在于所有類型的細(xì)菌中，這與外排泵的存在、結(jié)合位點(diǎn)的變化和細(xì)菌酶的破壞有關(guān)。多西環(huán)素口服后具有高生物利用度。它是一種脂溶性藥物，廣泛分布于全身組織、胎盤和乳汁中。然而，其對前列腺的穿透力有限。四環(huán)素高度蛋白結(jié)合（99%）。多西環(huán)素和米諾環(huán)素在腦脊液中的濃度可達(dá)到血漿濃度的30%–40%。多西環(huán)素的具體排泄方式尚不明確，主要通過腸道排泄和肝腸循環(huán)。只有16%的未改變多西環(huán)素通過尿液排泄。

        狗和貓中已報告有不良反應(yīng)。在腎功能下降的患者中更可能出現(xiàn)?？诜r應(yīng)與食物同服以減少胃腸不適。它們還與人類和貓的食道糜爛有關(guān)。建議在服用片劑或膠囊后飲用6毫升水以幫助藥物順利通過到胃部。四環(huán)素會摻入正在形成的骨骼和牙釉質(zhì)中，可能導(dǎo)致牙齒在萌出時變色。多西環(huán)素靜脈注射需要稀釋，最好通過中心靜脈給藥，以減少血栓性靜脈炎的風(fēng)險，并應(yīng)在至少1小時內(nèi)給藥，因?yàn)橛袌蟮肋^過敏性休克。罕見地，還報告了肝毒性和發(fā)熱。

        米諾環(huán)素可能有更高的不良反應(yīng)風(fēng)險，包括貓的過敏反應(yīng)（皮膚和粘膜紅斑）、貧血和發(fā)熱。

        多西環(huán)素不應(yīng)與抗酸藥、阿司匹林或含鈣液體同時服用，因?yàn)樗鼤c陽離子結(jié)合。此外，由于其高度脂溶性和肝腸循環(huán)，它可能與考來烯胺結(jié)合。由于其作用機(jī)制在30S亞基上，它可以與結(jié)合到50S亞基的抗生素（如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和林可酰胺類）聯(lián)合使用。

磺胺類藥物和甲氧芐啶

        磺胺類藥物是最早使用的抗菌藥物之一。二氨基嘧啶的添加可以追溯到1970年代。甲氧芐啶-磺胺二甲嘧啶（TMS）和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（即人用制劑）具有廣譜抗菌活性，用于細(xì)菌和原蟲感染。

磺胺類藥物和甲氧芐啶在細(xì)菌葉酸合成的不同步驟上起作用。磺胺類藥物是P-氨基苯甲酸（PABA）的競爭性類似物。甲氧芐啶通過二氫葉酸還原酶抑制葉酸的還原。單獨(dú)使用時，每種藥物都是抑菌的?；前奉愃幬锖图籽跗S啶的結(jié)合形成了殺菌的時間依賴性藥物。高細(xì)菌接種量可能需要更高的藥物劑量。在組合制劑中，甲氧芐啶與磺胺類藥物的比例為1:5。劑量以毫克/千克表示，是片劑中兩種藥物含量的總和。例如，對于一只8千克的狗：15毫克/千克×8千克=120毫克的片劑（其中包含20毫克甲氧芐啶和100毫克磺胺類藥物）。

        TMS（磺胺甲惡唑）具有廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、巴斯德菌屬）、革蘭氏陽性菌（如葡萄球菌）以及厭氧菌（如放線菌、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌屬等）均有療效。然而，TMS對支原體、銅綠假單胞菌和立克次體病無效。耐藥性主要是由于多種耐藥機(jī)制，包括藥物結(jié)合位點(diǎn)親和力降低、細(xì)菌對TMS的滲透性降低或二氫葉酸還原酶或?qū)Π被郊姿幔≒ABA）過量產(chǎn)生。

        TMS通過胃腸道吸收良好，整體組織分布良好，包括磺胺嘧啶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和甲氧芐啶在前列腺中的分布。兩種藥物都在肝臟中進(jìn)行一定程度的新陳代謝，這些代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是導(dǎo)致過敏和特異反應(yīng)的原因?；钚运幬锖痛x產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。TMS在尿液中濃度很高，是治療細(xì)菌性膀胱炎的一線藥物，也可能用于治療細(xì)菌性前列腺炎。

        不良反應(yīng)的嚴(yán)重性和相對較高的發(fā)生率限制了TMS的廣泛使用。犬類對磺胺類藥物乙?；芰档?，產(chǎn)生致敏性、免疫原性和毒性代謝物。杜賓犬、薩摩耶犬和迷你雪納瑞犬被認(rèn)為對TMS較其他品種更為敏感。副作用包括發(fā)熱、多關(guān)節(jié)病、胰腺炎、肝炎、腎小球腎炎、貧血、免疫介導(dǎo)的血小板減少和黏膜皮膚病變，所有這些反應(yīng)均與劑量無關(guān)。干眼癥（KCS）是最常見的副作用，因磺胺類藥物對淚腺的直接細(xì)胞毒性作用所致，這些反應(yīng)可能在治療后數(shù)月到數(shù)年后出現(xiàn)。治療開始前應(yīng)進(jìn)行Schirmer淚液試驗(yàn)并每周監(jiān)測。短期治療（少于5天）較少導(dǎo)致KCS，但長期治療可能導(dǎo)致不可逆損害，需終身治療KCS。此外，有報道稱犬類甲狀腺激素水平可逆性下降。

專門用于治療多重耐藥病原體的抗菌藥物

        以下部分介紹了基于培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的特定場景下使用的抗菌藥物。在某些國家，討論的部分藥物的使用是被禁止的。在獸醫(yī)領(lǐng)域仍然授權(quán)使用這些藥物的地區(qū)，處方應(yīng)基于培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，并且在沒有其他可行替代方案的情況下使用。

呋喃妥因

        呋喃妥因是一種尿路抗菌藥，應(yīng)根據(jù)2019年ISCAD尿路感染治療指南，僅用于治療多重耐藥性尿路感染。呋喃妥因抑制細(xì)胞壁合成、細(xì)菌蛋白質(zhì)和DNA合成。在治療劑量下具有殺菌作用，對革蘭氏陽性和陰性菌具有廣譜活性。對呋喃妥因的耐藥性很少見。副作用包括在犬和人類中可能發(fā)生的嚴(yán)重且不可逆的周圍神經(jīng)病，這些癥狀可能在治療后3至12個月內(nèi)出現(xiàn)。在貓中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因其可能導(dǎo)致因谷胱甘肽不穩(wěn)定而引發(fā)的溶血，這種情況在人類嬰兒中已有報道。

萬古霉素

        萬古霉素是一種用于小動物的糖肽類抗生素。它是對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥腸球菌以及尿道炎克魯保螺菌等耐藥革蘭氏陽性細(xì)菌感染的首選藥物。其使用應(yīng)受限并基于培養(yǎng)和敏感性結(jié)果。在過去十年中，人類和獸醫(yī)物種中出現(xiàn)的萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌對公共健康構(gòu)成了威脅。

        萬古霉素通過抑制革蘭氏陽性病原體中的肽聚糖形成起作用。由于它只能通過靜脈注射，因此其使用僅限于住院患者。耐藥性產(chǎn)生于肽聚糖結(jié)合的氨基酸的改變。在伴侶動物中，其副作用尚不明確。在人類中，已知的副作用包括腎毒性、耳毒性以及快速靜脈注射引起的組胺釋放。萬古霉素的外滲可能導(dǎo)致嚴(yán)重的軟組織損傷。建議在人類中進(jìn)行治療藥物監(jiān)測以確保達(dá)到最佳的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)（AUC/MIC > 400）。

利福平

        利福平用于治療伴侶動物中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌皮膚炎。利福平通過抑制RNA合成，對葡萄球菌和鏈球菌有效，但對一些革蘭氏陰性病原體（如大腸桿菌、腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌和變形桿菌屬）的活性有限。單獨(dú)使用利福平時，耐藥性可在短至兩天內(nèi)產(chǎn)生。因此，利福平應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用以減少耐藥性的產(chǎn)生。基于體外拮抗作用，不建議與氟喹諾酮類藥物同時使用?？崭狗美Ｆ綍r，其在胃腸道的吸收效果良好。利福平是強(qiáng)效的肝微酶誘導(dǎo)劑，當(dāng)與誘導(dǎo)肝酶的藥物（如糖皮質(zhì)激素）同時使用時，可能發(fā)生藥物相互作用。副作用包括胃腸不適（嘔吐、厭食）和肝毒性伴堿性磷酸酶升高。應(yīng)在治療前及每周進(jìn)行生化檢查以監(jiān)測肝毒性。

噁唑烷酮類

        利奈唑胺是這種合成抗生素中常用的藥物。利奈唑胺在人類中獲批用于治療多藥耐藥性皮膚感染、肺炎和菌血癥。利奈唑胺通過結(jié)合50S核糖體亞基的P位點(diǎn)并抑制蛋白質(zhì)合成的起始過程起作用。它是一種抑菌的、時間依賴的藥物。利奈唑胺的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)為AUC/MIC 80-120。在危重病人中，持續(xù)輸注比推注更能一致地達(dá)到AUC/MIC和時間>MIC目標(biāo)。利奈唑胺對革蘭氏陽性細(xì)菌（包括耐甲氧西林和耐萬古霉素的葡萄球菌、VRE、耐青霉素的肺炎球菌和分枝桿菌）有效。其厭氧譜類似于克林霉素。耐藥性罕見，通常由結(jié)合位點(diǎn)的突變引起。其他蛋白質(zhì)合成抑制劑的耐藥性不會傳遞到利奈唑胺。

        利奈唑胺有靜脈注射和口服制劑?？诜o藥后其生物利用度極高，并且與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，具有良好的組織分布，幾乎滲透到所有器官，包括肺、腦脊液和骨骼。在狗中已有藥代動力學(xué)研究，但貓中尚未進(jìn)行。總體而言，利奈唑胺耐受性良好。

脂肽類

        脂肽類是最近發(fā)現(xiàn)的用于臨床的抗菌藥物。達(dá)托霉素用于治療耐藥革蘭氏陽性菌感染，如VRE和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。它對革蘭氏陽性細(xì)菌和厭氧細(xì)菌有效，通過在其膜內(nèi)形成離子通道，導(dǎo)致去極化和快速細(xì)胞死亡。它是一種濃度依賴的殺菌藥物。革蘭氏陰性細(xì)菌天然耐藥。達(dá)托霉素毒性較高，需靜脈注射，并在狗中引起骨骼肌損傷。