導(dǎo)語：移植物抗宿主?。℅VHD）是由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)受者發(fā)動(dòng)的一系列“細(xì)胞因子風(fēng)暴”刺激，大大增強(qiáng)了其對受者抗原的免疫反應(yīng)，以受者靶細(xì)胞為目標(biāo)發(fā)動(dòng)細(xì)胞毒攻擊，其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標(biāo)。急性移植物抗宿主病的發(fā)生率為30%～45%，慢性者發(fā)生率低于急性。

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)顯示出潛在的免疫調(diào)節(jié)活性，在治療多種疾病中可能是有價(jià)值的，但它們在移植物抗宿主病(GvHD )(一種異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)的潛在致命并發(fā)癥)中的療效卻明顯不一致。

這種可變性歸因于與主要供體來源的MSC生產(chǎn)相關(guān)的大量可擴(kuò)展性和制造差異，可能導(dǎo)致不可預(yù)測的藥物產(chǎn)品和次優(yōu)的臨床結(jié)果。

傳統(tǒng)間充質(zhì)干細(xì)胞制造面臨的一個(gè)根本挑戰(zhàn)在于，從單個(gè)組織捐獻(xiàn)中分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量少，而治療成人所需的細(xì)胞數(shù)量大。

例如，當(dāng)自體骨髓采集產(chǎn)生大約10000–80000個(gè)MSCs的初始群體時(shí)，典型的骨髓來源的MSC劑量方案總共需要至少1 × 10^8普通成年人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

因此，大量的離體培養(yǎng)擴(kuò)增對于產(chǎn)生足夠的細(xì)胞來治療單個(gè)患者是必要的，而批量生產(chǎn)同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞則需要更高水平的擴(kuò)增。雖然這種體外傳代可以每次捐獻(xiàn)產(chǎn)生大量的治療劑量，但它可以導(dǎo)致MSCs發(fā)生功能變化并最終進(jìn)入復(fù)制性衰老。因此，在不影響細(xì)胞功能的情況下，供體來源的MSC群體擴(kuò)增的程度是有限的。

從理論上講，如果每次捐贈(zèng)產(chǎn)生的治療劑量數(shù)量可以保持在最低水平，那么擴(kuò)大培養(yǎng)的需求也可以最小化。然而，這種方法需要頻繁使用新的供體，考慮到來自不同供體的MSC群體的差異程度，這是有問題的。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)活性部分是由吲哚胺2，3-雙加氧酶的表達(dá)介導(dǎo)的，吲哚胺2，3-雙加氧酶是在MSCs被炎癥細(xì)胞因子激活時(shí)產(chǎn)生的，包括干擾素-γ（IFNγ）和腫瘤壞死因子（TNF）。這些反過來導(dǎo)致T細(xì)胞增殖的抑制。然而，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被IFNγ和TNF激活的傾向存在較高水平的供體間差異，因此其表達(dá)吲哚胺2，3-雙加氧酶的能力也存在較高水平的差異。MSC基因表達(dá)、分化、增殖和集落形成能力也依賴于供體和組織來源。

使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）作為起始材料提供了一種替代方法，以促進(jìn)基于MSC的療法的一致、大規(guī)模生產(chǎn)。

除了分化成任何成體細(xì)胞類型的能力外，iPS細(xì)胞可以無限復(fù)制而不喪失多能性。特別是建立iPS細(xì)胞資源庫有助于從單個(gè)細(xì)胞庫中大規(guī)模生產(chǎn)一致的同種異體MSCs，而單個(gè)細(xì)胞庫又來自單次獻(xiàn)血。

這種方法避免了捐贈(zèng)者之間的差異和過度的MSC培養(yǎng)擴(kuò)增。符合良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP），滿足生產(chǎn)工藝采用無異種、無血清和無飼養(yǎng)條件，以減少工藝中的可變性，并最大限度地降低人畜共患病物質(zhì)的污染風(fēng)險(xiǎn)。

此外，過程和質(zhì)量控制測試旨在確保最終產(chǎn)品中不存在殘留的未分化iPS細(xì)胞，以避免畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，這是未分化多能細(xì)胞的一個(gè)決定性特征。

iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性激素抵抗移植物抗宿主病的兩年安全性結(jié)果

2024年5月22日澳大利亞和英國的臨床研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《nature medicine》上發(fā)表了題為《Two-year safety outcomes of iPS cell-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft-versus-host disease》（iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性激素抵抗移植物抗宿主病的兩年安全性結(jié)果）的重要研究成果。

該項(xiàng)臨床研究（ClinicalTrials.gov注冊:NCT02923375），首次完成的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)衍生細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在15名患有類固醇抗性急性移植物抗宿主病的參與者中進(jìn)行。

靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞(CYP-001，來源于人類iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞)，臨床研究人員在第100天的評估期內(nèi)報(bào)告了安全性、耐受性和有效性。

研究成果報(bào)告了2年隨訪的結(jié)果:15名參與者中有9名(60%)存活，這與以前報(bào)道的類固醇抗性急性移植物抗宿主病的研究結(jié)果相比是有利的。死亡原因是在異基因造血干細(xì)胞移植受體中常見的并發(fā)癥，研究者認(rèn)為與CYP-001治療無關(guān)。沒有與CYP-001相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、腫瘤或其他安全性問題?？傊?，iPS細(xì)胞衍生MSC細(xì)胞的全身性輸注是安全的，并且在2年的隨訪中耐受性良好，在首次輸注后可持續(xù)達(dá)2年。

aGvHD中CYP-001的全球II期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov注冊:NCT05643638）于2023年開始。