|
作者：唐成東 單位：湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院輸血科前言 血小板減少是重癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，具有多種病因和機(jī)制。詳細(xì)了解血小板減少的臨床背景和不同病因血小板動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律對(duì)明確原因非常重要，完善血小板實(shí)驗(yàn)室檢查有助于排查假性減低、生成減少、血栓消耗、破壞增多等常見(jiàn)原因。藥源性血小板減少癥(DITP)并不罕見(jiàn)，往往無(wú)明顯臨床癥狀，容易忽略。因此，在使用易發(fā)生DITP的藥物（如抗癲癇藥、抗生素等）治療時(shí)需要積極監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，避免不必要的治療以及治療等待時(shí)間。拍“板”定案1 患者，男，78歲，因外傷致意識(shí)障礙伴多處疼痛約8小時(shí)于2022年6月22日入院，損傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)17分。既往高血壓、泌尿系結(jié)石、房顫（未規(guī)范治療）病史。入院后在急診行傷口清創(chuàng)縫合，術(shù)后患者神志變差，左側(cè)肌力下降，急診完善MRI。如圖1 1.急性腦梗死 2.大腦鐮左旁硬膜下出血 3.帕金森病 6月24復(fù)查CT示硬膜下出血較前吸收減少，血小板下降至88×10^9/L，臨床擔(dān)心抗血小板聚集存在出血風(fēng)險(xiǎn)，遂邀請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室分析血小板減少原因。 第一次（6月24日）血小板減少分析（見(jiàn)表1）：1、外周血涂片排除血小板假性減低，MPV:13.3fL，未成熟血小板生成指數(shù)IPF:39.3%。2、由于組織損傷和失血的原因，血小板計(jì)數(shù)通常在術(shù)后第1天至第4天之間降至最低點(diǎn)，第5天到第7天之間上升至術(shù)前水平，并在第14天左右達(dá)到最高點(diǎn)。其主要原因?yàn)檠“迳伤卮偈咕藓思?xì)胞增殖分裂成血小板一般需要3天。血小板減低原因明確，即外傷及手術(shù)所致，不考慮有進(jìn)一步下降趨勢(shì)。目前出血已得到有效控制，加用氯吡格雷抗血小板聚集治療。7月7日因患者躁動(dòng)，意識(shí)差，皮下注射處青紫，急查血小板4×10^9/L。原因不明，臨床再次邀請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室分析原因。第二次（7月7日）血小板減少分析（見(jiàn)表1）：1、患者意識(shí)差，但未出現(xiàn)“五聯(lián)征”，外周血無(wú)破碎紅細(xì)胞，PLASMIC評(píng)分3分，不考慮TTP。2、目前無(wú)肝病、感染、血液病及深靜脈血栓形成證據(jù)，也未出現(xiàn)大出血，血小板減低需考慮藥物相關(guān)性可能，重點(diǎn)排查近期所使用的藥物，如表2。考慮與多巴絲肼片或哌拉西林他唑巴坦鈉相關(guān)可能性最大。停用多巴絲肼片及哌拉西林他唑巴坦鈉，停用氯吡格雷、洛芬待因及低分子肝素避免加重出血。加用白介素11升血小板治療，積極備血輸血小板治療，目前不抗凝亦不止血，動(dòng)態(tài)復(fù)查。建議靜注人免疫球蛋白治療。7月8日血小板上升至17×10^9/L，直至7月11日血小板上升至119×10^9/L?；颊咂椒€(wěn)度過(guò)血小板減少期，重啟抗栓治療。拍“板”定案2 患者，女，58歲，因“嘔血、咯血”于2024年1月13日入住外院，查血小板218×10^9/L，對(duì)癥治療，未再?lài)I血，1月22日復(fù)查血小板5×10^9/L, 為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院，臨床邀請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室分析原因。第一次（1月24日）血小板減少分析（見(jiàn)表3）：1、患者神志清楚，既往無(wú)血小板減低病史，入住外院當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)正常。2、目前無(wú)出血、血栓形成，否認(rèn)腫瘤、肝病、甲狀腺及結(jié)締組織病史。3、外周血涂片已排除血小板假性減低。患者無(wú)感染，血小板減低符合免疫性破壞特點(diǎn)，高度懷疑DITP，查看外院用藥，如圖2。入外院后給予“奧曲肽+酚磺乙胺”止血、“莫西沙星+氨曲南”抗感染、輸血等治療。目前血小板極度減低高度懷疑與氨曲南或莫西沙星相關(guān)。目前已停藥，建議動(dòng)態(tài)復(fù)查血小板，暫無(wú)需輸注血小板治療，可考慮輸注丙種球蛋白，備重組人凝血因子VIIa。1月27日血小板計(jì)數(shù)正常，行支氣管鏡活檢術(shù)，確診肺結(jié)核，2月3日轉(zhuǎn)科后加用異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗結(jié)核治療，莫西沙星抗結(jié)核兼顧抗感染治療。2月4日查血小板1×10^9/L，臨床考慮抗結(jié)核藥物所致可能，再次邀請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室分析。 第二次（2月4日）血小板減少分析（見(jiàn)表3）：1、患者既往無(wú)抗結(jié)核藥物治療史，本次抗結(jié)核治療一天，血小板減低與其相關(guān)性不大。2、第一次血小板減低不除外莫西沙星所致可能，再次使用該藥物一天后，血小板從252×10^9/L下降至1×10^9/L，藥物導(dǎo)致的血小板減少的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)級(jí)別為I級(jí)，根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]確診為莫西沙星所致。其機(jī)制可能與其分子結(jié)構(gòu)與奎寧相似有關(guān)，奎寧進(jìn)入人體后可產(chǎn)生一種特殊的抗血小板抗體，該抗體與血小板膜表面糖蛋白緊密結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起血小板減少[4]。如果過(guò)去使用過(guò)莫西沙星，單次劑量使用也會(huì)發(fā)生血小板減少[5]。停莫西沙星，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，臨床擔(dān)心出血輸注0.5治療量單采小板。第二天血小板上升至40×10^9/L。患者好轉(zhuǎn)，2月11日帶藥出院，隨訪至今，未出現(xiàn)血小板減低。藥源性血小板減少癥（DITP）是諸多藥物副反應(yīng)的表現(xiàn)之一,也是急性血小板減少性紫癜中最常見(jiàn)的原因之一。因此對(duì)血小板減少的患者，均須認(rèn)真排除是否為某種藥物所引起。許多藥物均有引起血小板減少癥的可能。最常見(jiàn)的有青霉素、頭孢菌素、抗癲癇藥物、非甾體消炎藥、利尿劑以及復(fù)方新諾明、保太松、羥保太松、氯霉素、利福平、甲基多巴、氯磺丙脲和奎尼丁等?？赡芘c這些藥物的應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。藥源性血小板減少癥發(fā)病機(jī)理主要分兩類(lèi)：一是藥源性中毒性（抑制性）血小板減少癥，與藥物（如化療藥物、氯霉素、甲氨蝶呤等）對(duì)骨髓巨核細(xì)胞的直接毒性作用有關(guān)。起病隱匿，骨髓血小板生成降低，巨核細(xì)胞數(shù)減少甚或消失，預(yù)后較差。二是藥源性免疫性血小板減少癥，主要與免疫異常有關(guān)。起病急驟，巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，但外周血循環(huán)內(nèi)血小板破壞增多，預(yù)后較好。常見(jiàn)以下七種類(lèi)型：1、經(jīng)典藥物依耐性抗體藥物、血小板糖蛋白、抗體形成復(fù)合物，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板清除增多。 一般新用藥7-20天或重新暴露于該藥后立刻出現(xiàn)。代表藥物有奎寧，奎尼丁及部分抗生素、抗癲癇藥、利尿劑和非甾體消炎藥。一般血小板＜20×10^9/L。 2、半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體 藥物作為一種半抗原，與血小板表面大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì))結(jié)合并刺激產(chǎn)生抗體。抗生素應(yīng)用7-20天出現(xiàn)。代表藥物有青霉素及頭孢菌素類(lèi)。通常血小板＞20×10^9/L。 3、非班類(lèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體 藥物結(jié)合血小板糖蛋白GPⅡbⅢa抗原表位，導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變,提高了與先前存在的抗血小板抗體的親和力。通常接觸藥物數(shù)小時(shí)或7-10天后出現(xiàn)。代表藥物有替羅非班，依替巴肽。通常血小板＜20×10^9/L。 4、藥物產(chǎn)生特定抗體 單克隆抗體抗原結(jié)合片段聯(lián)結(jié)到血小板糖蛋GPIIbⅢa并成為天然抗體，誘發(fā)血小板破壞增加。在藥物使用數(shù)小時(shí)后發(fā)生。代表藥物有阿昔單抗。血小板最低＜20×10^9/L。 5、自身抗體（非藥物依賴(lài)性） 藥物誘導(dǎo)并持續(xù)產(chǎn)生血小板特異性自身抗體，代表藥物有普魯卡因，左旋多巴，金制劑。 6、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）
IgG抗體通過(guò)血小板Fc受體拮抗PF4/聚陰離子復(fù)合物激活血小板，誘導(dǎo)凝血酶生成。在使用肝素5-10天或重新暴露于肝素后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生。血小板很少<20x109/L。代表藥物有肝素、低分子肝素。 7、血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 藥物產(chǎn)生的破壞或清除ADAMTS13增多。在使用新藥5-20天后發(fā)生。PLT通常＜30x109/L。代表藥物有環(huán)孢霉素，他可莫司，吉西他濱等免疫抑制劑。 重癥患者血小板減少類(lèi)型復(fù)雜多變。發(fā)現(xiàn)血小板減少，除積極排查假性減低、生成減少、血栓消耗、破壞增多、分布異常及血液稀釋等原因外，藥物誘導(dǎo)的血小板減少往往比較隱匿需引起足夠的重視，應(yīng)掌握好藥物的適應(yīng)癥及不良反應(yīng)，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療。鹽酸莫西沙星可引起嚴(yán)重的血小板減少癥，臨床使用該藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血小板數(shù)量，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時(shí)排查原因并停藥給予對(duì)癥治療，避免不必要的治療。血小板減少實(shí)驗(yàn)室總能在工作中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，我們應(yīng)該主動(dòng)走入臨床，協(xié)助臨床快速識(shí)別血小板減少背后的原因，發(fā)揮實(shí)驗(yàn)室的價(jià)值，而不是僅僅配合臨床完成血小板替代治療。參考文獻(xiàn)： [1]《中國(guó)成人重癥患者血小板減少診療專(zhuān)家共識(shí)》.全軍重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì) [2]《中國(guó)成人血小板減少癥急診管理專(zhuān)家共識(shí)》中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2022,31(2): 161-168. [3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全管理司，國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)[S].2005:46. [4] 吳健標(biāo),余力. 鹽酸莫西沙星致血小板減少癥[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志,2020,22(05)：311-312. DOI:10.3760/cma.j.cn114015-20180917-00931 [5] 于妍婷,應(yīng)茵. 莫西沙星氯化鈉注射液致血小板減少1例[J]. 浙江醫(yī)學(xué),2019,40(16)：1879-1879.DOI:10.12056/j.issn.1006-2785.2018.40.16.2017-1741審稿：李登舉 編輯：李素杰 
|
