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世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國際癌癥研究機構最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌現(xiàn)已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴重危害廣大女性的身心健康。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會2007年首次制訂《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2007版）》以來共更新8版，指南一直與時俱進，兼顧證據(jù)的權威性、知識的前沿性和在廣大基層醫(yī)療機構的適用性。本次制訂的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2024年版）》在2021年版的基礎上進行了相應的更新，納入了乳腺癌診斷和分類的新理念、精準治療的新工具、手術操作的新規(guī)范和綜合治療的新方案，旨在為乳腺癌防控及診治領域的醫(yī)務工作者提供指導和依據(jù)。 日常工作中常見的乳腺標本類型包括空芯針穿刺活檢標本、真空輔助微創(chuàng)活檢標本和各種手術切除標本［乳腺腫物切除術、乳腺病變保乳切除術、乳腺單純切除術和乳腺改良根治術標本、 前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）標本、腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）標本］。穿刺或切除后的乳腺組織應立即固定（不得超過1h）。應選擇足夠的磷酸鹽緩生理鹽水液配制的4%中性甲醛固定液。對于切除標本，應將其每隔5mm切開，宜用紗布或濾紙將相鄰的組織片分隔開，以保障固定液的充分滲透和固定，固定時間6 ~ 72h。目前，乳腺癌的病理學診斷已從形態(tài)學結合免疫組織化學發(fā)展為形態(tài)學-免疫組織化學-分子生物學特征相結合。精準的組織學分型對患者的預后判斷、治療決策也有重要的指導作用。如大部分三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）惡性程度高、預后差，但也有一些低度惡性的TNBC生物學行為相對惰性，如分泌性癌、低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣梭形細胞癌、經(jīng)典型腺樣囊性癌等。對這部分低度惡性的TNBC，除非有病理學檢查證實的淋巴結轉移，否則無需給予全身治療。組織學分型主要依據(jù)第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤分類（附錄Ⅴ-B），某些組織學類型的準確區(qū)分需行免疫組織化學和（或）分子病理學檢測后確定。部分組織學類型的乳腺癌具有獨特的分子生物學特征，例如分泌性癌常伴有ETV6-NTRK3基因重排、經(jīng)典型腺樣囊性癌常有MYB-NFIB重排、低級別黏液表皮樣癌常有CRTC1-MAML2重排、極性翻轉的高細胞癌常伴有IDH2基因突變。浸潤性乳腺癌和DCIS的組織學分級參見附錄Ⅴ-C。組織學分級是重要的預后因素。推薦采用Nottingham分級系統(tǒng)對浸潤性乳腺癌進行組織學分級。根據(jù)腺管形成的比例、細胞的異型性和核分裂象計數(shù)三項指標分別獨立評估，各給予1 ~ 3分，相加后根據(jù)總分將浸潤性癌分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級三個級別。腺管分化程度的評估針對整個腫瘤，需要在低倍鏡下評估。只計數(shù)有明確中央腺腔且由有極向腫瘤細胞包繞的結構，以腺管/腫瘤區(qū)域的百分比表示。細胞核多形性的評估要選取多形性最顯著的區(qū)域。該項評估參考周圍正常乳腺上皮細胞的細胞核大小、形狀和核仁大小。當周邊缺乏正常細胞時，可用淋巴細胞作為參照。當細胞核與周圍正常上皮細胞的大小和形狀相似、染色質均勻分布時，視為1分；當細胞核比正常細胞大，形狀和大小有中等程度差異，可見單個核仁時，視為2分；當細胞核的大小有顯著差異，核仁顯著，可見多個核仁時應視為3分。只計數(shù)明確的核分裂象，不計數(shù)核濃染和核碎屑。核分裂象計數(shù)區(qū)域必須根據(jù)顯微鏡高倍視野的直徑進行校正。核分裂象計數(shù)要選取增殖最活躍的區(qū)域，一般常見于腫瘤邊緣，如果存在異質性，應選擇核分裂象多的區(qū)域。參見AJCC第8版乳腺癌分期系統(tǒng)。包括傳統(tǒng)的解剖學分期和預后分期。解剖學分期包括腫瘤的大小、累及范圍（皮膚和胸壁受累情況）、淋巴結轉移和遠處轉移情況。腫瘤大小的測量有多種方法，包括臨床體檢、影像學評估、病理大體測量和顯微鏡下測量。乳腺癌分期中涉及到的腫瘤大小是指浸潤癌的大小。由于體檢、影像學及大體檢查均無法區(qū)分浸潤性癌和DCIS，因此顯微鏡下測量應該是最準確的測量方式。如果浸潤性癌范圍較大，無法用一個蠟塊全部包埋，則以巨檢時的腫瘤大小為準。若浸潤性癌病灶局限，可以用一個蠟塊全部包埋，腫瘤大小以顯微鏡下測量的尺寸為準。⑴ 如果腫瘤組織中有浸潤性癌和原位癌兩種成分，腫瘤的大小應該以浸潤性成分的測量值為準。⑵ 原位癌伴微浸潤：出現(xiàn)微浸潤時，應在報告中注明，并測量微浸潤灶最大徑；如為多灶微浸潤，浸潤灶大小不累加，需在報告中注明為多灶微浸潤，并測量最大浸潤灶的最大徑。⑶ 對于肉眼能確定的發(fā)生于同一象限的兩個以上多發(fā)性腫瘤病灶，應在病理學檢查報告中注明為多灶性腫瘤，并分別測量大小，以最大浸潤病灶作為分期依據(jù)。⑷ 對于肉眼能確定的發(fā)生于不同象限的兩個以上腫瘤病灶，應在病理學檢查報告中注明為多中心性腫瘤，并分別測量大小。⑸ 如果腫瘤組織完全由DCIS組成，應盡量測量其范圍。淋巴結狀態(tài)是決定乳腺癌患者治療和預后的重要因素，要特別仔細觀察淋巴結的轉移數(shù)目，從而作出準確的pN分期判斷。預后分期是在傳統(tǒng)解剖學分期基礎上增加生物學信息，是解剖學分期的完善和補充。⑴ 應對所有乳腺浸潤性癌病例進行雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的免疫組織化學染色，HER2 2 病例應進一步行原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測。對DCIS也建議進行ER、PR及HER2免疫組織化學染色。ER、PR的病理學報告需包含陽性細胞強度和百分比。ER、PR檢測參考中國《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南（2015版）》（參見附錄Ⅴ-D），ER/PR陽性定義：≥1%的浸潤性癌細胞呈陽性染色；當陽性細胞1%~10%時為ER/PR低表達。HER2檢測參考中國《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》（附錄Ⅴ-E）。HER2免疫組織化學檢測結果為IHC 1 或IHC 2 /ISH無擴增的局部晚期/晚期乳腺癌患者也可能從ADC藥物治療中獲益。目前大多數(shù)研究將IHC 1 和IHC 2 /ISH無擴增者定義為HER2低表達。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的不斷積累，此定義有可能會發(fā)生改變。以下幾點建議也許有助于區(qū)分 IHC 0和IHC 1 ：① 嚴格按照指南標準進行判讀。② 應在高倍（40×）鏡下區(qū)分判讀HER2 IHC 0和1 。③ 對于IHC 0/IHC 1 臨界值附近的病例，可考慮請第二位病理科醫(yī)師進行判讀。④ 建議采用不同梯度表達水平的外對照（包含IHC 1 ）。⑤ 需關注檢測前、檢測中和檢測后的全流程質控。 ⑵ 應該對所有乳腺浸潤性癌進行Ki-67增殖指數(shù)檢測，并對癌細胞中陽性染色細胞所占的百分比進行報告。⑶ PD-L1檢測：目前臨床研究中采用的PD-L1檢測是一套完整的系統(tǒng)，包括抗體、檢測平臺和判讀系統(tǒng)。目前TNBC中PD-L1檢測常用的抗體為22C3（DAKO），判讀采用CPS評分。報告中應標明檢測平臺、抗體克隆號及評分方式。⑷ 可進行腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）報告。⑸ 開展乳腺癌免疫組織化學和分子病理學檢測的實驗室應建立完整有效的內部質量控制體系，具有合格資質的病理實驗室應滿足以下條件：① 應建立完善的標準操作程序，并嚴格遵照執(zhí)行，做好每次檢測情況的記錄和存檔工作。應開展同一組織不同批次染色結果的重復性分析。檢測相關的儀器和設備應定期維護、校驗。任何操作程序和試劑變化均應重新進行嚴格的驗證。② 從事乳腺癌免疫組織化學和分子病理學檢測的實驗技術人員和病理學醫(yī)師應定期進行必要的培訓、資格考核和能力評估。③ 實驗室外部質控可通過參加有關外部質控活動來實現(xiàn)。外部質控的陽性符合率和陰性符合率應達到90%以上。外部質控活動推薦每年參加1~2次。不具備檢測條件的單位應妥善地保存好標本，以供具有相關資質的病理實驗室進行檢測。乳腺浸潤性癌的病理學檢查報告（參見附錄Ⅴ-F）應包括與患者治療和預后相關的所有內容，如腫瘤大小、組織學類型、組織學分級、有無并存的DCIS、有無淋巴管血管侵（lymphovascular invasion，LVI）、切緣和淋巴結情況等，還應包括ER、PR、HER2表達情況及Ki-67增殖指數(shù)。若為治療后乳腺癌標本，還應該對治療后反應進行病理學評估。DCIS的病理學診斷報告應報告核級別（低、中或高級別）和有無壞死、鈣化、是否伴有微浸潤、是否伴有小葉原位癌、Paget病等其他病變、前哨淋巴結情況、手術切緣情況以及ER、PR和HER2表達情況。對癌旁良性病變，應明確報告病變名稱或類型。對保乳手術標本的評價應包括大體檢查及顯微鏡觀察中腫瘤距切緣最近處的距離、若切緣陽性，應注明切緣處腫瘤的類型。LVI需要與乳腺癌標本中經(jīng)常出現(xiàn)的組織收縮所致的腔隙鑒別。相對而言，收縮腔隙在腫瘤組織內更常見，而在腫瘤主體周圍尋找LVI更可靠。⑴ HER2是乳腺癌重要的預后指標，同時也是抗HER2藥物療效的預測指標。 ⑵ 抗HER2靶向藥物治療的適應證是HER2陽性浸潤性乳腺癌。⑶ HER2陽性的定義，按照中國《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》，為免疫組織化學⑷ 如果患者免疫組織化學檢測顯示HER2為3 ，可以直接判斷為HER2陽性；如果免疫組織化學檢測結果HER2為2 ，應該再進行ISH檢測以明確HER2狀態(tài)。如免疫組織化學檢測結果HER2為1 或HER2為0，則判斷為HER2陰性。⑸ HER2 ISH檢測標準。HER2/CEP17比值 ≥2.0且HER2基因拷貝數(shù)≥4.0，或HER2/CEP17比值＜2.0且HER2基因拷貝數(shù)≥6.0則可判斷為HER2陽性；比值≥2.0且HER2基因拷貝數(shù)＜4.0，或比值＜2.0且HER2基因拷貝數(shù)＜4.0判斷為HER2陰性。比值＜2.0且HER2基因拷貝數(shù)為4.0 ~ 6.0時，病理學專家宜增加計數(shù)細胞數(shù)量且結合免疫組織化學檢測結果最后確定HER2狀態(tài)。HER2檢測及判讀標準詳見《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》。HER2免疫組織化學檢測判讀標準、HER2雙探針I(yè)SH檢測判讀標準見附錄Ⅴ-E。晚期乳腺癌包括無法根治性手術的局部晚期乳腺癌和轉移性乳腺癌，屬于可治療但通常不可治愈的疾病。其治療主要目的是延緩疾病進展、提高生活質量和延長生存期。應盡可能在決定治療方案前對復發(fā)或轉移部位進行活檢，尤其是孤立性病灶，以明確診斷和重新評估腫瘤的ER、PR和HER2狀態(tài)。
鑒于HER2在乳腺癌病程中呈動態(tài)變化，對于HER2零表達狀態(tài)患者，建議再次活檢以重新評估HER2表達水平。晚期乳腺癌以全身治療為主，具體治療方案應根據(jù)不同分型、相關生物標志物、前期使用藥物、循證醫(yī)學證據(jù)和藥物可獲得性等制訂治療方案。局部治療，如手術和放療在初治為Ⅳ期乳腺癌中的價值還不明確。只有當全身藥物治療取得較好的療效時，才可考慮姑息性的局部治療，以鞏固全身治療的效果。局部及區(qū)域復發(fā)而沒有遠處轉移的患者，對于經(jīng)過全面評估后認為適合根治性局部治療的局部區(qū)域復發(fā)的乳腺癌患者，應當給予根治性治療。HER2陽性的復發(fā)或轉移性乳腺癌。HER2的規(guī)范化檢測和陽性的判定應參照ASCO/CAP指南或中國相關的指南。HER2陽性是指免疫組織化學法檢測結果3 ，或2 且ISH法檢測結果陽性。原發(fā)灶和轉移灶之間、多次轉移灶之間如HER2檢測結果不一致的，以最近1次的轉移灶檢測為準，同時考慮到HER2狀態(tài)的時空異質性，不完全排斥在即使最近1次轉移灶檢測HER2轉陰的情況下，繼續(xù)謹慎選擇抗HER2治療并持續(xù)監(jiān)測療效。晚期乳腺癌抗HER2治療前準備：準確的HER2檢測，必要時將蠟塊或白片送往國內廣泛認可的醫(yī)院病理科進行復核。有條件時盡量行轉移灶的再次活檢，以明確轉移灶HER2狀態(tài)。本文僅摘取乳腺癌分子病理HER2檢測相關內容供各位老師參考，全文見附件
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