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轉(zhuǎn)移性間變性淋巴瘤激酶 (ALK)+非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者通常在靶向治療下可獲得多年的疾病控制，但最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性并進(jìn)展，需要將治療方案改變?yōu)槠渌?TKI 或基于化療的方案。免疫治療可以提高 NSCLC 患者的臨床療效，但將 PD-1/PD-L1 免疫療法納入 ALK+ NSCLC 治療模式的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 免疫療法對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有明顯改善，且具有明顯的毒性。 但在臨床試驗(yàn)、轉(zhuǎn)化研究和臨床前模型中觀察到了免疫系統(tǒng)與 ALK+ NSCLC 相互作用，這種相互作用隨著靶向治療的開(kāi)始而增強(qiáng)。未來(lái)，新型的免疫療法可能為 ALK+ NSCLC 提供更多的治療方法。 PD-L1 表達(dá)與 ALK 融合蛋白信號(hào)越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示 PD-L1 表達(dá)與 PD-1 免疫治療反應(yīng)相關(guān)，且 PD-L1 表達(dá)與 ALK 融合蛋白信號(hào)相關(guān)。研究顯示，ALK+ NSCLC 患者腫瘤標(biāo)本中存在 PD-L1 表達(dá)，并由致癌的 ALK 融合蛋白信號(hào)驅(qū)動(dòng)，強(qiáng)化了 ALK 通過(guò) PD-L1 表達(dá)介導(dǎo)的局部免疫抑制的概念。表 1：ALK+ NSCLC 和 PD-L1 表達(dá)；圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn) 1CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPLAR 和 OAK 研究顯示，在意向治療人群中，與多西他賽相比，免疫單藥顯示出更高的總生存期 (OS)。只有 CheckMate 057 和 KEYNOTE-010 納入了 ALK+ NSCLC 患者，而 POPLAR 和 OAK 研究則沒(méi)有。由于參加 CheckMate 和 KEYNOTE 研究的 ALK+ NSCLC 患者數(shù)量較少，因此未報(bào)道 ALK+ NSCLC 的亞組分析。研究者在表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 突變的 NSCLC 患者亞組中進(jìn)行了療效水平的初步線索，但結(jié)果顯示免疫治療組未得到生存獲益。ATLANTIC 試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂 II 期研究，評(píng)估德瓦魯單抗在轉(zhuǎn)移性 NSCLC(包括 ALK+ NSCLC 患者) 三線或更晚線治療中的應(yīng)用。結(jié)果顯示：11 例可評(píng)估的 ALK+ NSCLC 患者均未出現(xiàn)確診的疾病反應(yīng)。結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)，接受 PD-1 或 PD-L1 免疫治療的 ALK+ NSCLC 患者中，疾病緩解率低，總緩解率僅約 8%。免疫聯(lián)合 TKI 治療 ALK+ NSCLC在 CheckMate 370 試驗(yàn)中，克唑替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療 ALK+ NSCLC，由于出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件而提前停藥。另有研究顯示，納武利尤單抗和色瑞替尼在第一線和后續(xù)線設(shè)置中分別產(chǎn)生了 69% 和 35% 的緩解率，均與色瑞替尼單一療法的預(yù)期相似，并且聯(lián)合用藥后副作用增加。基于有限數(shù)量的觀察，后續(xù)幾代 ALK-TKIs 與免疫療法聯(lián)合使用時(shí)似乎毒性較小，但沒(méi)有明確的療效改善信號(hào)。免疫聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性 ALK+ NSCLC免疫聯(lián)合化療是大多數(shù)轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在大多數(shù)確立這些方案的臨床試驗(yàn)中，ALK+NSCLC 患者被排除在外。IMpower130 研究比較了卡鉑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合阿替利珠單抗。IMpower150 研究比較了阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇 (ACP)、貝伐珠單抗加卡鉑加紫杉醇 (BCP) 或阿替利珠單抗加 BCP (ABCP)。兩項(xiàng)試驗(yàn)均通過(guò)將阿替利珠單抗與卡鉑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇或 BCP 結(jié)合，達(dá)到了改善 OS 的主要終點(diǎn)。IMpower130 研究將 32 名 EGFR+或 ALK+NSCLC 患者納入阿替利珠單抗+化療組，12 名患者納入單獨(dú)化療組。在該亞組分析中沒(méi)有觀察到 OS 或無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 方面的獲益。在 IMpower150 研究中，44 名 EGFR+或 ALK+NSCLC 患者接受了 ABCP，64 名患者接受了 BCP。EGFR+或 ALK+NSCLC 患者的亞組分析顯示，接受 ABCP 與 BCP 治療的患者的 PFS（HR = 0.59；95% CI：0.37-0.94）和 OS（HR = 0.61；95% CI：0.52-0.72）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，總體生存率的這種改善是否具有生物學(xué)意義，還是由于樣本量小且組間不平衡導(dǎo)致，目前尚不清楚。隨著免疫治療逐漸向早期 NSCLC 推進(jìn)，EGFR+或 ALK+ NSCLC 患者被不同程度地納入。PACIFIC 試驗(yàn)表明，同步放化療后 1 年的德瓦魯單抗鞏固治療顯著改善了局部晚期、不可切除的 NSCLC 患者的 PFS 和 OS，8 例 ALK+NSCLC 患者被納入試驗(yàn)，并與 27 例 EGFR+NSCLC 患者分組進(jìn)行結(jié)果分析，在 EGFR+或 ALK+NSCLC 亞組中，與安慰劑相比，德瓦魯單抗鞏固治療的 OS 無(wú)顯著差異。IMpower010 試驗(yàn)顯示，輔助阿替利珠單抗在 ALK+NSCLC 患者中未觀察到無(wú)病生存獲益。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)和回顧性數(shù)據(jù)表明，臨床可用的肺癌免疫療法對(duì) ALK+NSCLC 患者的治療作用有限或沒(méi)有作用。雖然有些人可能會(huì)略為粗暴地解釋為免疫系統(tǒng)在 ALK+NSCLC 的控制中沒(méi)有作用；但另一種假設(shè)是，ALK+NSCLC 患者的最佳免疫治療干預(yù)不只是 PD-1 或 PD-L1。越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明，免疫系統(tǒng)確實(shí)與 ALK+ NSCLC 相互作用，并對(duì) TKI 治療有反應(yīng)。研究人員在 ALK+NSCLC 動(dòng)物模型中觀察到 T 細(xì)胞反應(yīng)。在 21 例轉(zhuǎn)移性 ALK+NSCLC 患者中檢測(cè)了抗致癌 ALK 融合物的抗體。研究發(fā)現(xiàn)，在 ALK+NSCLC 的腫瘤微環(huán)境（TME）中，浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞活性水平較低。使用生物信息學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)來(lái)自 ALK 樣本經(jīng) TKI 治療后 TME 免疫評(píng)分增加，TME 內(nèi)細(xì)胞毒性細(xì)胞 (包括 CD8+T 細(xì)胞、γ-δT 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞) 增加。根據(jù) IMpower150 的療效信號(hào)，一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估 PD-1 或 PD-L1 免疫治療納入有或不含抗血管生成治療的化療中，是否對(duì) TKI 進(jìn)展后的 ALK+NSCLC 患者有益。未來(lái)，細(xì)胞因子工程及溶瘤病毒治療等技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，可能為 ALK+NSCLC 的免疫治療提供新的方法。表 2 聯(lián)合免疫治療的 ALK+ NSCLC 臨床試驗(yàn)；圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn) 1圖 1：未來(lái)基于免疫的方法可增強(qiáng) ALK+NSCLC 中酪氨酸激酶抑制劑的反應(yīng)；圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn) 1[1] Schenk EL. Narrative review: immunotherapy in anaplastic lymphoma kinase (ALK)+ lung cancer-current status and future directions[J]. Transl Lung Cancer Res, 1970, 2: 322-336.[2] Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target[J]. Nat Cancer, 2023, 3: 330-343.
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