作者 ｜ 劉如楠

1886年，德國科學家約瑟夫·馮·梅林發(fā)現，從蘋果樹根皮中萃取的天然產物——根皮苷可以使動物多尿、排出尿糖、減輕體重。

后來的研究確認，根皮苷即是負責葡萄糖吸收的鈉—葡萄糖共轉運蛋白（SGLTs）的天然抑制劑。

最近，美國斯坦福大學教授馮亮課題組等、北京大學未來技術學院研究員陳雷課題組等分別解析出了SGLT1和SGLT2的高分辨率結構。

相關研究12月9日在《自然》雜志在線發(fā)表。

從“知其然”到“知其所以然”，人們對糖代謝的研究已走過了135年的時間。

“甜蜜的旅程”與“甜蜜的煩惱”

水果、蛋糕、糖果、面包……當這些帶著甜味的食物觸碰到舌尖，立刻會向全身心傳遞安全美好的信號。

而當我們享用完美食、身心愉悅時，糖在身體中的旅程才剛剛開始。

進入消化道內的多糖無法直接被人體吸收，它首先會被分解為單糖，而后被血液吸收變?yōu)檠?，再通過血液循環(huán)被運輸到體內的不同組織中。

為了控制血糖穩(wěn)態(tài)，身體會分泌胰島素，調節(jié)血糖濃度。此外，當血液流經腎臟時，腎臟會對其中的葡萄糖進行重吸收，每天吸收約180克，才保證了最終排出的尿液中不含葡萄糖。

對于機體來說，血糖的穩(wěn)態(tài)十分重要，如濃度持續(xù)偏高，超出了腎臟的重吸收能力，就會引發(fā)尿糖，更可怕的是，這會導致大血管、微血管受損，危及心、腦、眼、足等。

濃度偏低則會使交感神經興奮、腦細胞缺氧，出現心慌、顫抖、昏迷等癥狀。

國際糖尿病聯盟日前公布的數據顯示，全球共有5.37億人患糖尿病，這意味著，約1/10的成年人不得不經受這一“甜蜜的煩惱”。

其中90%以上為II型糖尿病，病因目前尚不清楚，其余的為I型糖尿病，由自身免疫系統(tǒng)問題引發(fā)。

多年來，人們不斷探索糖代謝旅程中的各個環(huán)節(jié)，除了大家最熟知的注射胰島素外，或是通過抑制鉀離子通道促進胰島素釋放，或是尋找多糖向單糖轉化的抑制劑，或是抑制腎臟對血糖的重吸收，通過尿出糖將糖分排出……人們希望弄清II型糖尿病的病因，并從中找到最有效的應對方法。

通過尿出糖來治療糖尿病

12月9日在《自然》雜志上線的研究中，陳雷課題組關注的正是上述最后一種辦法，即通過抑制負責腎臟中約90%葡萄糖的重吸收的SGLT2的作用，達到降低血糖的目的。

100多年前，科學家發(fā)現，根皮苷能使動物尿糖。后來的研究表明，這是由于根皮苷抑制了SGLT，阻礙了腎臟的重吸收，濾出的葡萄糖隨尿液排出體外，才使得血糖濃度降低。

后來，一項對SGLT2蛋白突變人群的研究表明，它的失活突變會導致家族性腎性尿糖，除此之外和正常人無異。

“這些研究表明，通過抑制SGLT2蛋白來降糖，有效性和安全性都可以保證?！?/p>

陳雷對《中國科學報》說，“目前已獲批上市的藥物恩格列凈、卡格列凈、達格列凈等，對于II型糖尿病療效顯著，已證明了'通過尿出糖來降血糖’這一治療思路的正確性。”

但遺憾的是，目前仍不清楚這些藥物是如何在原子水平上抑制SGLT2蛋白功能的，也無法對其進行基于結構的藥物優(yōu)化。

近日，陳雷課題組研究人員解析了人源SGLT2-MAP17復合物與降糖藥恩格列凈結合的分辨率為2.95埃的冷凍電鏡結構。

據了解，轉運蛋白SGLT2可能具有動態(tài)的多種構象，其中包含向細胞膜外和細胞膜內分別開口的狀態(tài)。

研究顯示，當細胞膜外的鈉離子和葡萄糖到來時，首先結合在SGLT2向外開放的口袋里，之后袋口立即關閉，SGLT2隨即產生構象變化，將鈉離子和葡萄糖通過內向開口的狀態(tài)轉運至細胞內。

降糖藥恩格列凈分子正是在SGLT2口袋向外張開時“趁虛而入”，由于它體形肥大，導致原本要收緊的袋口無法關閉，使SGLT2鎖定于此構象，以此達到了阻止葡萄糖被腎臟吸收的目的。

助力設計新一代糖尿病抑制劑

除了SGLT2外，SGLT家族還有11個成員，共同負責轉運糖及類似物、代謝物（如脂肪酸、維他命和碘離子等）。

其中，SGLT1負責腎臟中約10%葡萄糖的重吸收，它同時是腸道中葡萄糖、半乳糖的吸收主力。

在同期上線的研究中，馮亮課題組關注的便是SGLT1。

運用冷凍電鏡技術，他們解析了人源SGLT1的近原子分辨率結構。

“通過結構分析、序列比對、分子動力學模擬及功能研究，我們揭示了SGLT1底物識別和選擇的機制，鑒定出SGLT1與底物糖結合的重要氨基酸，并進一步找到了區(qū)分葡萄糖和半乳糖的氨基酸位點?！?/p>

論文第一作者、斯坦福大學博士后韓蕾介紹，“我們還發(fā)現了一條蛋白內的水通道，并基于此提出了SGLT1實現轉運蛋白和通道蛋白性質的結構基礎。”

由于重要的糖轉運活性，SGLT1和SGLT2是治療糖尿病重要的藥物靶標。

“此兩種蛋白高分辨率結構的獲得，使我們對這一類糖轉運蛋白的工作機制有了直接和清晰的認識，也為針對這些蛋白進行的藥物開發(fā)提供了堅實基礎?！鼻迦A大學藥學院教授陳立功告訴《中國科學報》。

“這兩項研究實現了小分子量膜蛋白的結構解析，對于此后轉運蛋白結構的解析是一個很好的參考?！标惲⒐φf。

對于其應用價值，馮亮、陳雷都表示，未來將進一步深入理解SGLT1和SGLT2的葡萄糖轉運機理，研究抑制劑對二者的選擇性機制，來推動設計高效的選擇性或者普適性抑制劑小分子。

未來，或許會出現更具親和力、更有效的降糖藥物，到那時，糖尿病患者的煩惱通通消除，剩下的全是甜蜜。

相關論文信息：

https:///10.1038/s41586-021-04211-w

https:///10.1038/s41586-021-04212-9

《中國科學報》 (2021-12-10 第1版 要聞 原標題為《揭秘“降糖神藥”為啥神》)