藥品上市許可持有人（MAH）是近年來我國藥品行業(yè)深化改革最突出的亮點(diǎn)。藥品的全生命周期主要包括產(chǎn)品批準(zhǔn)上市前申請（MAA）和產(chǎn)品獲批上市后持有（MAH），而MAH既把上市許可和生產(chǎn)許可相分離，大大調(diào)動研發(fā)單位的積極性，并實(shí)現(xiàn)擁有批文所有權(quán)的持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可委托其它生產(chǎn)廠生產(chǎn)，但藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性仍由上市許可持有人最終負(fù)責(zé)，這對我國由仿制藥轉(zhuǎn)型到創(chuàng)新藥強(qiáng)國起到了非常積極的推動作用。本文主要介紹歐盟、美國、日本和我國MAH制度的發(fā)展歷程，并就這幾個國家MAH申請主體，申請產(chǎn)品范圍，境外轉(zhuǎn)境內(nèi)管理，生產(chǎn)許可，上市許可，產(chǎn)品放行，許可轉(zhuǎn)讓，場地變更，藥物警戒，上市后安全研究，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，賠償保障等進(jìn)行對比介紹。以期對我國實(shí)施MAH持有人制度有更多的借鑒參考意義。

一、

歐盟MAH制度

1965年MAH制度最早由歐盟的65/65/EEC指令提出實(shí)施，形成了現(xiàn)在國際上普遍通行的MAH制度，規(guī)定藥品批準(zhǔn)證明文件的所有者（MAH持有人）要承擔(dān)藥品全生命周期的管理主體責(zé)任。根據(jù)歐盟各國實(shí)際狀況，可分為藥品上市許可申請人（MAA），藥品上市許可持有人（MAH），藥品生產(chǎn)許可持有人（PLH）三種責(zé)任主體，分別承擔(dān)在藥品批準(zhǔn)上市前、批準(zhǔn)上市后批文持有者、藥品生產(chǎn)或受托生產(chǎn)實(shí)體的三種責(zé)任。

歐盟現(xiàn)行上市許可持有人（MAH）注冊制度，是遵循集中審批和成員國各自審批兩種程序原則，成員國可就集中審批相互認(rèn)可，既通過藥品集中審批程序的歐盟的持有人藥品上市許可在任何一個成員國中均有效，該藥品可在任意一個成員國的市場上自由銷售，成員國審批相認(rèn)程序可實(shí)現(xiàn)藥品在成員國間的同步上市。歐盟集中審批產(chǎn)品注冊執(zhí)行現(xiàn)行2001/83/EC指令第8、10、10a、10b、10c條規(guī)定，審批時(shí)限為210天，注冊批準(zhǔn)有效期5年。如果藥品再注冊，則需要提供該藥品上市后的安全、有效、質(zhì)量方面和PSUR更新報(bào)告，期滿前6個月需要提前申請。有如下情況，則藥品注冊會被中止或撤銷：

1）藥品證明有害；

2）無療效；

3）藥品成分不符；

4）風(fēng)險(xiǎn)大于獲益；

5）3年產(chǎn)品沒投放市場使用；

6）或曾上市，但連續(xù)近三年沒有銷售。

另外，MAH持有人主體變更，則由歐盟各成員國自行批準(zhǔn)就可以。

2021年7月27日，歐盟重新更新MAH和GMP法規(guī)體系思考性文件。根據(jù)歐盟委員會（EC）GMP指南和其它歐盟立法規(guī)定，上市許可持有人（MAH）是負(fù)有GMP責(zé)任，并且系統(tǒng)梳理了歐盟MAH的法規(guī)體系以及對應(yīng)GMP文件。該文件內(nèi)容涵蓋外包和技術(shù)協(xié)議、審計(jì)和確認(rèn)活動、與受托生產(chǎn)廠溝通（例如MAA檔案信息、變更、監(jiān)管承諾等）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、質(zhì)量缺陷、投訴和產(chǎn)品召回、藥品持續(xù)供應(yīng)、持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)活動等。文件規(guī)定如下：

一、再次強(qiáng)調(diào)MAH要承擔(dān)藥品全生命周期內(nèi)的產(chǎn)品性能、安全性、有效性和質(zhì)量的最終責(zé)任；

二、MAH相關(guān)工作可以委派給全球其它企業(yè)或機(jī)構(gòu)，但MAH職責(zé)還是由持有人自行承擔(dān)；

三、分清MAH（持有人）和MAA（申請人）在處理研究性藥品的質(zhì)量缺陷方面各自應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任；

四、MAH持有人可以通過審查產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）的合規(guī)性，以監(jiān)督有潛在影響的變更是否得到充分有效的管理；

五、MAH可將供應(yīng)存在問題的通知任務(wù)委派給成員國的當(dāng)?shù)胤种C(jī)構(gòu)，如出現(xiàn)藥品短缺或潛在供應(yīng)問題時(shí)，便可及時(shí)向批發(fā)商、藥房和醫(yī)院發(fā)出供應(yīng)問題的警報(bào)，并報(bào)告主管當(dāng)局；

六、MAH要主動預(yù)防藥品短缺，需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案，將此類風(fēng)險(xiǎn)與潛在的患者傷害聯(lián)系起來，以便在藥品發(fā)生供應(yīng)中斷時(shí)，能采取措施努力預(yù)防和減輕藥品短缺帶來的不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)。

二、

美國MAH制度

美國《食品、藥品和化妝品法案》使用申請人（Applicant）和申請持有人（Applicant Holder）來表示藥品上市許可申請人（MAA）和藥品上市許可持有人（MAH）。其中包括疫苗類和治療用生物制品實(shí)施MAH制度也已超過30多年。申請人和申請持有人均是藥品申請或者產(chǎn)品上市的責(zé)任主體，并且規(guī)定企業(yè)負(fù)責(zé)人才是質(zhì)量第一責(zé)任人。

應(yīng)該說，美國實(shí)行的是“類MAH”的要求，F(xiàn)DA要求申請人或申請持有人需要遵守食品、藥品和化妝品法案21 CFR4.3(b)、藥品登記法（生產(chǎn)場地）和聯(lián)邦相關(guān)法規(guī)匯編，實(shí)施藥品制造商注冊（DMR）和藥品登記制度（DL）等管理制度。美國上市許可分為臨床試驗(yàn)申請和上市申請階段（新藥上市申請、仿制藥上市申請）兩個階段。FDA要求提交上市申請時(shí)一并提交受托生產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)場地信息，實(shí)行藥品生產(chǎn)場地登記制度，不頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證。美國的臨床試驗(yàn)，可分為以上市藥品為目的的商業(yè)性IND，還有一種不以藥品注冊為目的的研究性IND，而新藥注冊上市又稱為NDA，仿制藥稱為ANDA。對藥品上市許可申請中包含制造商是否遵守cGMP的審核，如果cGMP檢查不通過，其藥品上市注冊申請也不予批準(zhǔn)，從而實(shí)現(xiàn)藥品注冊和CGMP認(rèn)證相融合的監(jiān)管模式。

美國FDA在MAH申請人上市前需要做出一個承諾性聲明，同意在根據(jù)新獲得藥品安全性信息時(shí)需要更新申請內(nèi)容，這些信息包括藥品禁忌癥、警告、預(yù)防措施或不反應(yīng)，并同意按要求提交安全性更新報(bào)告。聲明遵守FDA相關(guān)法律法規(guī)，不限于聯(lián)邦食品藥品化妝品法，包括變更法規(guī)的506A，21CFR314.71、72、97、99和601.12；還有報(bào)告的21CFR314.80、81，600.80、81；還有GMP法規(guī)，21CFR210、211、606、802條款；生物制品場地標(biāo)準(zhǔn)，21CFR600；標(biāo)識管理法規(guī)，21CFR201、606、660、809；處方藥廣告法，21CFR202；還有本地、州、聯(lián)邦的環(huán)境影響法律。承諾如果申請中藥品被FDA建議納入“管制藥品法”，同意在美國禁毒署作出最終規(guī)劃決定前不上市銷售該藥品。承諾保證數(shù)據(jù)的真實(shí)準(zhǔn)確并經(jīng)過認(rèn)真復(fù)核，警告蓄意虛假陳述違反USC18第1001條款的犯罪行為。

三、

日本MAH制度

2005年4月1日日本修訂生效《藥事法》才正式引入MAH制度，但其卻是亞洲第一個實(shí)施MAH制度的國家。MAH必須是境內(nèi)機(jī)構(gòu)，又分為制造銷售廠商（符合GQP和GVP，申領(lǐng)MAH執(zhí)照，是藥品上市申請前置資格）和制造廠商（符合GMP）兩種企業(yè)。日本的原料（API）、中間體、制劑原料實(shí)施Master File制度，不需上市許可審評，不執(zhí)行MAH制度。MAH生產(chǎn)規(guī)定，同一藥品生產(chǎn)工序不允許拆分為兩個場地進(jìn)行生產(chǎn)，對中間體轉(zhuǎn)移會增加污染風(fēng)險(xiǎn)；另和和中國MAH規(guī)定相同，受托生產(chǎn)企業(yè)是不得再次轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)的。

另外，根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理等級，日本MAH制造銷售廠商在申領(lǐng)MAH執(zhí)照時(shí)，需要執(zhí)行所謂有“三人管理制度”，既藥品上市持有人包括制造銷售統(tǒng)管總經(jīng)理（也稱為上市合規(guī)總負(fù)責(zé)人）、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人（GQP部門）和上市后安全管理負(fù)責(zé)人（QVP部門）至少三名有資質(zhì)的全職管理者，其中，企業(yè)負(fù)責(zé)人（類似總經(jīng)理，統(tǒng)管制造和銷售）通過監(jiān)督GQP負(fù)責(zé)人和GVP負(fù)責(zé)人，確保良好營銷和質(zhì)量、安全相關(guān)要求；質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人（GQP部門）需要具備GMP管理能力；上市后藥品安全管理負(fù)責(zé)人（GVP部門）需要具備上市后藥品安全管理能力，從而實(shí)現(xiàn)MAH制造銷售廠商（MAH持有人）對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量管理控制進(jìn)行全面的負(fù)責(zé)。

下面重點(diǎn)說說日本的GQP（又稱為藥品質(zhì)量管理規(guī)范）

日本GQP共有五章21條，總則包括目的、定義、制造者、上市產(chǎn)品、批次、細(xì)胞類產(chǎn)品，醫(yī)藥品類質(zhì)量管理要求包括醫(yī)藥品類制造銷售總負(fù)責(zé)人職責(zé)、質(zhì)量保證部職責(zé)、質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序文件、與制造商合作關(guān)系、上市放行管理（包括委托上市放行）、合適的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理、不良反應(yīng)的投訴處理等，還有類藥品（介于藥品與化妝品之間）和化妝品質(zhì)量管理要求、醫(yī)療類產(chǎn)品質(zhì)量管理要求，總之GQP是醫(yī)藥產(chǎn)品、化妝品統(tǒng)一的質(zhì)量通用管理規(guī)范。日本GQP相當(dāng)于銜接MAH和GMP的橋梁，基本內(nèi)容包括委托合同簽訂、生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品貯運(yùn)、質(zhì)量保證文件、記錄與保存、質(zhì)量信息溝通與處理、自檢和培訓(xùn)、產(chǎn)品投訴及召回等。GQP與GMP相輔相成，共同保障MAH制度下的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

GQP的質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序文件方面包括：產(chǎn)品上市放行管理程序，合適的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的相關(guān)程序，質(zhì)量信息和質(zhì)量缺陷處理等相關(guān)程序，召回處理相關(guān)程序，醫(yī)藥品貯存管理等相關(guān)程序，文件和記錄控制相關(guān)程序，自檢相關(guān)程序，培訓(xùn)相關(guān)程序，安全管理部門（GVP）與其它相關(guān)業(yè)務(wù)部門協(xié)作程序，及其它必要的管理程序等。

具體到實(shí)操層面上，GQP的MAH持有人與制造商的業(yè)務(wù)包括：雙方簽訂的質(zhì)量協(xié)議，委托雙方的溝通計(jì)劃；制造商CMO的變更控制（包括處方、工藝及參數(shù)、原材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其它系統(tǒng)的變更），變更要通知到MAH委托方GQP同意；驗(yàn)證變更，包括工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，檢驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證，其它系統(tǒng)驗(yàn)證，再驗(yàn)證等，也要獲得MAH委托方GQP同意；偏差報(bào)告、變更報(bào)告等質(zhì)量管理體系報(bào)告同樣要獲得MAH委托方批準(zhǔn)。

四、

中國MAH制度

中國的MAH雖然起步和實(shí)施較晚，基本參照歐盟和日本MAH制度制訂，符合中國特色的國情要求，也是全球MAH發(fā)展最快的國家。

2015年8月國務(wù)院提出開始MAH制度試點(diǎn)，同年11月4日第十二屆全國人民代大會常務(wù)委員會第十七次會議通過了《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》批準(zhǔn)授權(quán)實(shí)施MAH，2016年5月國務(wù)院印發(fā)在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個省、市的試點(diǎn)方案，2018年11月試點(diǎn)三年結(jié)束決定再延長一年，2019年12月1日新《藥品管理法》頒布出臺，MAH在中國全面實(shí)施。隨著新《藥品管理法》、新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、新《藥品注冊管理辦法》相繼頒布及其配套操作細(xì)則和指南（指導(dǎo)原則）紛紛出臺，MAH成了政府頂層設(shè)計(jì)制藥業(yè)法律法規(guī)修訂中最為靈魂核心的組成部分。

4年的MAH試點(diǎn)工作應(yīng)該說來是相當(dāng)成功的，在很多方面為全面實(shí)施MAH制度積累了。如試點(diǎn)產(chǎn)品的范圍包括試點(diǎn)后批準(zhǔn)的新藥，一致性評價(jià)的仿制藥，部分實(shí)施前批準(zhǔn)的藥品，在持有人的申請條件也放寬到符合條件的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和個人（但個人因沒能力承擔(dān)MAH三大能力最終取消），受托生產(chǎn)企業(yè)也放天可多點(diǎn)委托生產(chǎn)，允許申請有通過補(bǔ)充申請成為持有人并可進(jìn)行變更申請，也探索持有人和受托方的權(quán)利和義務(wù)，跨省監(jiān)管和法律責(zé)任的承擔(dān)及追究等。通過試點(diǎn)，一些企業(yè)通過申請也得到“紅利”，如批件獲得轉(zhuǎn)讓，委托生產(chǎn)順利過渡到MAH場地變更，集團(tuán)內(nèi)部批件的相互轉(zhuǎn)讓持有等?？傊?，試點(diǎn)穩(wěn)定推進(jìn)、成效顯著。

MAH實(shí)施以來，中國制藥業(yè)態(tài)出現(xiàn)了很多新制度、新模式、新變化，如委托生產(chǎn)變?yōu)閳龅刈兏夹g(shù)轉(zhuǎn)讓變?yōu)槌钟腥伺脑S可轉(zhuǎn)讓（包括集團(tuán)內(nèi)互相持有，生產(chǎn)廠整體搬遷或不建設(shè)仍可持有批文或整體委托生產(chǎn)），原共同持有新藥批文現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閱我怀钟兄黧w（承擔(dān)主體責(zé)任），ABCD等生產(chǎn)許可證，各種醫(yī)藥外包CXO空前繁榮，委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，藥品全生命周期管理，原輔包關(guān)聯(lián)審評，藥品追溯制度，產(chǎn)品檔案建立，藥物警戒制度，出廠放行與上市放行，藥品安全信用檔案管理，商業(yè)保險(xiǎn)，首負(fù)責(zé)任和連帶責(zé)任，上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，上市后化藥、中藥、生物制品變更研究指導(dǎo)原則，年度報(bào)告、備案和審批制度，知識管理等等。

五、

我國與歐美日國家MAH制度的對比情況

藥品上市許可持有人(MAH)制度是我國實(shí)施的一項(xiàng)“新生事物”，如何確保藥品從研發(fā)、生產(chǎn)、銷售直至產(chǎn)品退市整個全生命周期的質(zhì)量安全，是我國實(shí)施MAH制度面臨最大的挑戰(zhàn)。同歐盟、美國、日本相比較，我國MAH制度實(shí)施較晚，我們行業(yè)積累的經(jīng)驗(yàn)還不足，MAH申請人和持有人可以不是一個對象主體還沒有完全放開，跨境持有和跨境委托生產(chǎn)、境內(nèi)境外主體變更相互轉(zhuǎn)換也還沒有實(shí)現(xiàn)。居于風(fēng)險(xiǎn)考慮，一些毒、麻、精及血液制品等特殊藥品的委托生產(chǎn)也沒有放開，還不允許生物制品原液、制劑分段委托生產(chǎn)等，我國的藥物警戒工作也剛剛起步，產(chǎn)品上市后安全性研究、患者賠償保障能力還不強(qiáng)，MAH持有人的質(zhì)量管理能力、風(fēng)險(xiǎn)防控能力、責(zé)任賠償能力這“三大能力”還需要假以時(shí)日才能不斷提高、趨于成熟。

可喜得是，我國從2015年MAH試點(diǎn)以來，MAH制度已經(jīng)實(shí)施快7個年頭了，MAH制度推動整個制藥行業(yè)正呈現(xiàn)一派欣欣向榮的美好景象：

一是圍繞MAH制度配套的一系列法規(guī)指南正不斷頒布和落地實(shí)施，例如全行業(yè)最痛點(diǎn)的臨床變更、化藥中藥生物制品變更、MAH持有人變更和場地變更也都一一出臺并獲得了行業(yè)的高度認(rèn)可和認(rèn)真踐行；

二是我國的創(chuàng)新藥也迎來了高光時(shí)刻，特別是生物創(chuàng)新藥企業(yè)如雨后春筍在神州大地迅速崛起，2020年生物醫(yī)藥企業(yè)A股IPO達(dá)42家、港股IPO達(dá)22家，從股市和風(fēng)險(xiǎn)投資至少“吸金”1500億元以上，壯大了整個生物創(chuàng)新藥行業(yè)的規(guī)模實(shí)力和發(fā)展前景；

三是MAH上下游產(chǎn)業(yè)鏈的各種企業(yè)也快速增長擴(kuò)大，據(jù)統(tǒng)計(jì)截至目前，我國現(xiàn)有藥品生產(chǎn)許可證8781張，其中B證就有1062張，近二年新增B證502張；C證就有766張，近二年新建C證29張，行業(yè)帶來的醫(yī)藥外包CXO（包括委托生產(chǎn)）空前繁榮，服務(wù)交易金額節(jié)節(jié)攀高。

MAH制度在中國才剛剛拉開序幕，需要我們從業(yè)人員邊學(xué)習(xí)、邊探索、邊實(shí)踐，摸著石頭過河，走出一條適合我國國情、具有中國特色的MAH之路。

我們有理由相信，MAH會讓整個制藥行業(yè)得到新一輪重新洗牌，優(yōu)勝劣汰，MAH也會讓勇敢上進(jìn)、積極努力的一批有作為的企業(yè)搶占先機(jī)，獲得MAH釋放出來的財(cái)源滾滾的“紅利”，也為我國MAH制度穩(wěn)固實(shí)施奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

--- THE END ---

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載分享，版權(quán)歸原作者所有。如涉及版權(quán)，請聯(lián)系刪除！