全新衰老時鐘來了！首次區(qū)分因果關(guān)系，預(yù)測生物學年齡有了新工具

人老顛東 2024-02-25 發(fā)布于安徽

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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

春節(jié)剛過，按照虛歲的記齡方法，我們又年長了一歲。我們的年齡都寫在了身份證上，但我們常常會有這樣的感受：從某一年起，會感覺自己的某些生理狀態(tài)衰老得特別明顯；又或者同一年出生的兩個人，身體衰老的進程可能千差萬別。這種能反映細胞實際年齡的指標，就是生物學年齡。

我們知道，衰老與表觀遺傳變化，尤其是DNA甲基化的改變有關(guān)?；谶@一點，不少研究已經(jīng)開發(fā)出了根據(jù)生物標志物分析來預(yù)測生物學年齡的“衰老時鐘”。不久前，斯坦福大學的一項研究更是根據(jù)蛋白組信息，為體內(nèi)的各個器官分別創(chuàng)建衰老時鐘，從而預(yù)測出不同器官各自的衰老進程。（相關(guān)閱讀：器官早衰會釀大禍！《自然》發(fā)現(xiàn)血液可提示哪個器官先變老了）

不過，有一個問題是此前的研究沒有解決的。我們知道，吸煙和飲食等生活方式會影響DNA甲基化；但另一方面，我們的基因本身也會影響DNA甲基化。兩者共同影響了我們的衰老速度，也導致我們很難分辨表觀遺傳因素的因果關(guān)系——在表觀遺傳衰老時鐘中，那些用于預(yù)測生物學年齡的DNA甲基化差異究竟是導致衰老的原因，還是僅僅作為衰老的副產(chǎn)物出現(xiàn)？

現(xiàn)在，一篇發(fā)表于《自然-衰老》的論文為我們找到了辨別這一關(guān)系的工具。研究團隊借助機器學習模型提出了一種新型表觀遺傳時鐘，其能夠區(qū)分延緩或是加速衰老的遺傳差異，從而預(yù)測生物學年齡，并以更高的準確率評估抗衰老干預(yù)措施。

Vadim Gladyshev教授是哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院首席研究員，也是最新論文的領(lǐng)導者。他在新聞稿件中談道：“以往的時鐘考慮了甲基化模式與已知與衰老特征之間的關(guān)系，但沒有告訴我們哪些因素導致人體衰老得更快或更慢。我們創(chuàng)建了首個能區(qū)分因果關(guān)系的時鐘，該時鐘能分辨出加速或是抵消衰老的變化，以預(yù)測生物學年齡并評估衰老干預(yù)措施的有效性。”

▲Gladyshev教授是氧化還原研究領(lǐng)域的先驅(qū)人物（圖片來源：個人主頁）

之所以甲基化與衰老之間因果關(guān)系尚未建立，一個重要原因是大量混雜因素影響了衰老進程，要在基因組中消除這些因素的干擾相當困難。為了解決這個難題，Gladyshev教授帶領(lǐng)的團隊使用了一種逐漸受到關(guān)注的遺傳因果推理方法——孟德爾隨機化。孟德爾隨機化最初是應(yīng)用于流行病學的病因推測，簡單來說，這種方法基于孟德爾遺傳定律，使用與暴露因素相關(guān)的遺傳變異作為工具變量，因此可以避開其他混雜因素的干擾、直接評估因果關(guān)系。

利用大型遺傳數(shù)據(jù)集，研究團隊進行了表觀基因組范圍的孟德爾隨機化（EWMR）分析。人們已經(jīng)知道，DNA中胞嘧啶（C）與鳥嘌呤（G）含量非常高的區(qū)域——CpG位點的甲基化水平與衰老有著尤為密切的關(guān)聯(lián)。研究團隊正是基于大量CpG位點來進行EWMR分析，并且明確了超過2萬個與8項衰老相關(guān)特征有關(guān)的CpG位點。

這8個與衰老相關(guān)的特征包括：壽命、極長壽命（指壽命超過90%的人）、健康期（首次出現(xiàn)與衰老相關(guān)的主要疾病的年齡）、衰弱指數(shù)（基于一生中存在健康缺陷的時間積累，用于衡量個體衰弱程度）、自我評價健康狀況，以及其余3項廣義上與衰老相關(guān)的衡量標準——家族史、社會經(jīng)濟地位和其他健康因素。作者發(fā)現(xiàn)，在這些CpG位點中，已有的表觀遺傳時鐘以及年齡相關(guān)的DNA甲基化均未富集。

接下來，作者引入了因果關(guān)系信息，通過訓練模型構(gòu)建了一個全新的表觀遺傳時鐘——CausAge。由于一些CpG位點的DNA甲基化會加速衰老，另一些則起到相反的作用——這兩類變化相互干擾，因此研究團隊根據(jù)這些變化對衰老的正面或負面影響，進一步構(gòu)建出了兩個新的時鐘——僅僅包含了破壞性CpG位點的DamAge，以及只涵蓋了保護性（或者適應(yīng)性）CpG位點的AdaptAge時鐘。

▲研究團隊基于因果性創(chuàng)建的衰老時鐘（圖片來源：參考資料[1]）

對超過4600位個體數(shù)據(jù)的分析驗證了這兩個時鐘的有效性。DamAge與包括死亡率在內(nèi)的不良后果正相關(guān)，而AdaptAge則與有益的適應(yīng)相關(guān)。相較于同時涵蓋正反兩類變化的CausAge時鐘，DamAge和AdaptAge各自的預(yù)測更加準確。這進一步說明了與年齡相關(guān)的甲基化損傷會增加死亡風險，而保護性變化可能有助于延長壽命。

接下來，作者通過多能干細胞重編程測試了新型生物鐘評估生物學年齡的能力。將時鐘應(yīng)用于轉(zhuǎn)化得到的干細胞時，DamAge下降，并且能夠捕捉到重編程過程中甲基化損傷的減少；不過與此同時，AdaptAge沒有表現(xiàn)出特定的模式。

最后，為了進一步檢驗DamAge和AdaptAge分別如何反映出與年齡相關(guān)的破壞性與保護性適應(yīng)，研究團隊選擇了慢性?。ò▌用}粥樣硬化、癌癥和高血壓）患者的生物樣本，以及因吸煙等生活方式導致DNA損傷的個體樣本，對生物鐘的功能進行了檢驗。存在與年齡相關(guān)的損傷時，DamAge持續(xù)上升，同時AdaptAge下降，表現(xiàn)出有效捕捉保護性適應(yīng)的能力。

由此，這項研究提供了與衰老特征相關(guān)的人類CpG位點綜合圖譜。該圖譜使研究人員能夠構(gòu)建衰老的因果生物標志物，并評估不同的干預(yù)措施如何促進長壽或加速衰老?！?strong>我們的研究結(jié)果使衰老研究向前邁進了一步，使我們能夠更準確地量化生物學年齡，并評估新型衰老干預(yù)措施延長壽命的能力。” Gladyshev教授說道。