新春佳節(jié)，吃喝玩樂(lè)成為日常，所謂“每逢佳節(jié)胖三斤”，不知你是否正在為如何甩掉過(guò)年期間增長(zhǎng)的體重而發(fā)愁？如今，肥胖已然成為一種全球流行病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有19億成年人超重、6億人肥胖，預(yù)計(jì)到2030年，全球51%的人口將患肥胖。更重要的是，肥胖還會(huì)進(jìn)一步引發(fā)各種代謝疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病以及癌癥。

肥胖與代謝密切有關(guān)。在現(xiàn)代社會(huì)，物質(zhì)生活水平十分富足，油炸食品、甜品和奶茶等高熱量食物唾手可得，而肝臟中的肝細(xì)胞會(huì)將多余的葡萄糖以糖原或脂肪的形式儲(chǔ)存起來(lái)。盡管這兩種能量?jī)?chǔ)存形式都很重要，但關(guān)于肝細(xì)胞選擇糖原合成或脂肪合成的分子機(jī)制仍不清楚。

2024年2月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)表了題為：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG 的研究論文。

該研究表明，在肝細(xì)胞中，葡萄糖被優(yōu)先以糖原形式儲(chǔ)存，而不是脂肪。該研究顯示，一種糖原合成的中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞的高爾基體，在那里它與S1P蛋白酶結(jié)合，抑制S1P介導(dǎo)的膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的切割，從而抑制脂肪合成，促進(jìn)糖原合成。

糖原和脂肪是細(xì)胞用來(lái)儲(chǔ)存能量的兩種基本形式，兩者的一個(gè)主要區(qū)別在于分解時(shí)活性氧（ROS）的變化。糖原分解通過(guò)磷酸戊糖途徑促進(jìn)NADPH的產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng)ROS的清除，而脂肪需要氧化降解導(dǎo)致ROS的生成。

值得注意的是，ROS是導(dǎo)致代謝失調(diào)的一個(gè)潛在驅(qū)動(dòng)因素，ROS升高有可能擾亂細(xì)胞的氧化還原平衡，損害蛋白質(zhì)、DNA和RNA等生物大分子。更重要的是，已有研究證實(shí)，ROS在肥胖和衰過(guò)程中都會(huì)增加。因此，通過(guò)脂肪合成儲(chǔ)存葡萄糖可能構(gòu)成潛在的風(fēng)險(xiǎn)，ROS水平的升高有助于脂肪變性，并進(jìn)一步誘發(fā)非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

因此，黃波團(tuán)隊(duì)推測(cè)，為了避免ROS升高帶來(lái)的諸多危害，肝細(xì)胞可能優(yōu)先使用糖原來(lái)存儲(chǔ)葡萄糖。在這項(xiàng)發(fā)表于 Science 的研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先假設(shè)糖原合成的優(yōu)先級(jí)是通過(guò)拮抗脂肪合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

糖原合成可拮抗肝細(xì)胞中的脂肪生成

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在原代肝細(xì)胞中，葡萄糖在脂肪生成前會(huì)優(yōu)先流入糖原合成途徑，當(dāng)糖原合成酶失活或敲低時(shí)，優(yōu)先級(jí)轉(zhuǎn)向了脂肪合成。這一現(xiàn)象證明了研究團(tuán)隊(duì)此前的假設(shè)，也就是糖原合成和脂肪合成存在拮抗關(guān)系，并且前者的優(yōu)先級(jí)更高。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫共沉淀、點(diǎn)擊化學(xué)、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和藥物親和反應(yīng)靶標(biāo)穩(wěn)定性分析，證明了糖原合成的關(guān)鍵中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以與一種名為S1P的蛋白酶直接結(jié)合。S1P可以切割高爾基體中的膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP），產(chǎn)生其活性形式，后者進(jìn)入細(xì)胞核并促進(jìn)脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)。

這種結(jié)合并沒(méi)有改變S1P的mRNA的表達(dá)，但確實(shí)下調(diào)了其在肝細(xì)胞中的蛋白水平。通過(guò)分子對(duì)接、點(diǎn)突變分析和圓二色光譜分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了S1P的Asn438位點(diǎn)是UDPG結(jié)合所必需的。兩者結(jié)合后，S1P的構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致S1P通過(guò)泛素蛋白酶體途徑降解。

簡(jiǎn)而言之，這一過(guò)程可以總結(jié)為一條拮抗信號(hào)通路：糖原合成→產(chǎn)生UDPG→促進(jìn)S1P降解→阻止SREBP的切割活化→抑制脂肪合成。

糖原合成拮抗脂肪合成的信號(hào)通路的模式圖

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，SLC35F5是介導(dǎo)UDPG進(jìn)入高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)體，給高脂肪飲食（HFD）小鼠外源注射UDPG可導(dǎo)致脂肪合成基因的下調(diào)，預(yù)防因脂肪氧化分解導(dǎo)致的ROS升高，減輕肝臟脂肪變性的發(fā)生。與之相印證，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的原代肝細(xì)胞和組織中也觀察到一致的結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化價(jià)值。

外源注射UDPG可減輕高脂飲食小鼠的肝脂肪變性

總而言之，這項(xiàng)發(fā)表于 Science 期刊研究表明，在肝臟細(xì)胞中，糖原合成的中間代謝物UDPG可以促進(jìn)S1P蛋白酶的活性，阻止SREBP的切割活化，從而抑制脂肪酸的從頭合成。這種代謝調(diào)節(jié)的識(shí)別，可能也發(fā)生在其他糖原產(chǎn)生細(xì)胞中——例如產(chǎn)生肌糖原的肌肉細(xì)胞。

這一發(fā)現(xiàn)為肝細(xì)胞如何精確調(diào)節(jié)糖類和脂質(zhì)的儲(chǔ)存提供了新見(jiàn)解。在臨床應(yīng)用上，這種UDPG介導(dǎo)的脂肪合成調(diào)節(jié)可能為非酒精性脂肪肝等人類脂質(zhì)代謝異常疾病的治療開(kāi)辟新道路。

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