引用本刊

王琦，于洪亮，王毅，等. 電子膀胱軟鏡下膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合輔助治療對T₂期膀胱癌保膀胱綜合治療的可行性[J].中華泌尿外科雜志，2023，44（12）：901-905.

DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20221229-00686.

通信作者

閔捷，Email：minjie@ahmu.edu.cn

一、一般資料

本研究16例，均為男性。中位年齡63(56，73)歲。有吸煙史9例，合并高血壓病5例，糖尿病3例，心臟病2例。中位體質(zhì)量指數(shù)21.16(16.78，24.37)kg/m²。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級≤Ⅱ級12例，Ⅲ級4例。

所有患者CT或MRI檢查提示膀胱內(nèi)實(shí)性占位，無腫瘤相關(guān)的腎積水，排除盆腔淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。膀胱鏡檢查明確腫瘤瘤體主要位于兩側(cè)壁，均為單發(fā)，未累及膀胱頸口和輸尿管口，無原位癌表現(xiàn)。組織活檢病理結(jié)果均為尿路上皮癌。根據(jù)影像學(xué)臨床分期均為cT₂N₀M₀期。所有患者均未使用過全身免疫治療/化療。尿動力學(xué)檢查提示膀胱功能正常。尿常規(guī)檢查提示無泌尿系感染?；颊咭缽男粤己?，保留膀胱意愿強(qiáng)烈，經(jīng)評估及溝通后同意接受保留膀胱治療。

本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。

二、治療方法和隨訪

1.手術(shù)方法：全麻，患者取截石位。使用Olympus Exera CYF-V2電子膀胱軟鏡系統(tǒng)、CLV-180氙氣光源和CV-180成像系統(tǒng)行NBI光源激發(fā)成像。直視下將軟鏡置入膀胱，觀察腫瘤形態(tài)、大小和位置。普通白光模式下，正常膀胱黏膜呈粉色，尿路上皮腫瘤呈紅色，兩者區(qū)別并不明顯。切換為NBI模式下觀察，腫瘤呈棕色，周圍正常黏膜呈青色，二者分界清晰。273 μm銩激光光纖(德國LISA公司)置入軟鏡操作通道，激光能量設(shè)置為10～20 W。確認(rèn)腫瘤與正常黏膜邊界，并采用激光打點(diǎn)標(biāo)記后，距離腫瘤基底部約1.0 cm處開始剜除。

兩側(cè)壁腫瘤從內(nèi)向外剜除。NBI模式下，采用脈沖式注水使軟鏡前端的水流瞬間增加并維持以保證視野清晰，利用水壓將已切割開的腫瘤組織向上沖起，掀開紅棕色的腫瘤基底部(圖1A)。逐步擴(kuò)大剜除范圍和深度，直到完全暴露出呈淡藍(lán)色的深肌層纖維結(jié)締組織。然后繼續(xù)切除達(dá)到斑點(diǎn)狀、黃褐色、半透明的脂肪組織，進(jìn)而完成腫瘤整塊剜除過程(圖1B～1C)。將創(chuàng)面周圍1.0 cm黏膜組織氣化，并對深肌層創(chuàng)面中呈深藍(lán)色的血管進(jìn)行止血處理。使用一次性網(wǎng)兜套圈將腫瘤組織由尿道完整取出，留置F22三腔尿管，視術(shù)后尿液引流顏色情況決定是否需膀胱持續(xù)沖洗。

2.術(shù)后輔助治療 二次ERBT：術(shù)后病理檢查證實(shí)腫瘤分期為T₂期后，經(jīng)評估無明顯用藥禁忌，術(shù)后1周開始替雷利珠單抗聯(lián)合GC方案輔助治療。

具體用藥方案：替雷利珠單抗200 mg，順鉑70 mg/m²，吉西他濱1000 mg/m²，每21天為1個周期，共4個周期。第4周期結(jié)束后15 d復(fù)查血生化和盆腔MRI等，評估后行二次ERBT，手術(shù)方法同前，針對前次手術(shù)瘢痕處再次進(jìn)行整塊切除，NBI模式下確定瘢痕與正常膀胱黏膜分界，距瘢痕邊緣0.5 cm處剜除，深達(dá)深肌層。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果記錄治療后病理完全緩解(pCR)例數(shù)和病理降期情況。

3.隨訪：對二次手術(shù)中未見腫瘤復(fù)發(fā)且術(shù)后病理檢查達(dá)到pCR的患者，停止聯(lián)合輔助治療，并于3個月后復(fù)查膀胱鏡檢和尿液尿路上皮癌染色體異常檢測(UroCAD^?檢測)，術(shù)后3、6、12個月行頭胸腹盆腔CT。對二次手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或原瘢痕組織切除后提示腫瘤病理未降期者，行RC。對內(nèi)鏡下未見腫瘤復(fù)發(fā)且原瘢痕處二次手術(shù)病理提示病理降期者，繼續(xù)第5～8周期聯(lián)合輔助治療(方案同前)，然后再次評估療效，決定是否繼續(xù)保留膀胱治療。

三、觀察指標(biāo)

圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、膀胱穿孔情況、術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥(采用Clavien-Dindo分級)和恢復(fù)時間等。其中膀胱穿孔等級按深度(depth of endoscopic perforation scale，DEEP)量表分為4級：0級，腫瘤切除后創(chuàng)面僅可見膀胱肌層，未見膀胱周圍脂肪；1級，可見膀胱肌層及部分膀胱周圍脂肪斑點(diǎn)；2級，肌層被完全切除，膀胱周圍脂肪大面積暴露，即腹膜外穿孔；3級，切除范圍累及腹膜，即腹膜內(nèi)穿孔^[5]。

病理相關(guān)指標(biāo)：病理結(jié)果、切緣陽性率、固有平滑肌存在情況。分析輔助治療后pCR率(定義為pT₀期)和病理降期率(與首次手術(shù)相比，二次手術(shù)病理T分期降至T₁期或T₀期)。

輔助治療相關(guān)指標(biāo)和腫瘤復(fù)發(fā)情況：完成周期情況、藥物安全性、給藥延遲與否等，隨訪腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況。

一、圍手術(shù)期結(jié)果

本研究16例的兩次手術(shù)均順利完成，無術(shù)中更改手術(shù)方案者。16例中，腫瘤位于左側(cè)壁10例，右側(cè)壁6例；腫瘤剜除范圍，最大徑≥4 cm 7例，＜4 cm 9例。首次ERBT手術(shù)時間中位值34(29，40)min；膀胱穿孔程度0級12例，1級4例；術(shù)中均未出現(xiàn)明顯的閉孔反射；術(shù)后1例持續(xù)膀胱沖洗，于術(shù)后第1天停止；術(shù)后住院時間中位值3(2，5)d；術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生2例Clavien-Dindo Ⅰ級并發(fā)癥，分別為拔除尿管后繼發(fā)血尿1例，膀胱刺激征1例，予對癥治療后治愈；均未發(fā)生尿外滲。二次ERBT手術(shù)時間中位值30(26，39)min；均無≥1級膀胱穿孔，術(shù)中均無閉孔反射；術(shù)后均無膀胱持續(xù)沖洗；術(shù)后住院時間中位值3(1，5)d；術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)膀胱刺激征1例，予對癥治療，余無明顯并發(fā)癥。

二、病理結(jié)果

兩次手術(shù)的腫瘤標(biāo)本組織中均有固有平滑肌，切緣均陰性。首次手術(shù)的腫瘤分期均為T₂期，分級均為高級別浸潤性乳頭狀尿路上皮癌；二次手術(shù)的腫瘤分期均為T₀期，分級為無腫瘤組織。所有患者經(jīng)聯(lián)合輔助治療后，二次手術(shù)中均未見腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，原瘢痕處表面光滑13例，表面毛糙3例。經(jīng)保留膀胱綜合治療后，16例的總pCR率和總病理降期率均為100%。

三、輔助治療和隨訪情況

所有患者均順利完成4個周期輔助治療，用藥期間未觀察到≥3級的免疫和化療相關(guān)不良事件，常見不良事件分別為感覺減退、脫發(fā)、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、食欲下降等，無延遲給藥情況。二次手術(shù)后3個月行膀胱鏡檢查和尿液UroCAD^?檢測均無腫瘤存在征象^[6]。本組16例中位隨訪13(6，36)個月，1例術(shù)后10個月復(fù)發(fā)，再次行ERBT，術(shù)后病理檢查提示為低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮瘤，予膀胱灌注治療；余15例隨訪期間無復(fù)發(fā)。

對MIBC患者行保留膀胱治療是近年的研究熱點(diǎn)，其意義在于確保腫瘤控制效果的基礎(chǔ)上，通過保留器官，使患者維持良好的生活質(zhì)量和健康的心理狀態(tài)^[7]。研究結(jié)果顯示，對部分MIBC患者予保留膀胱綜合治療，效果可與RC相當(dāng)，手術(shù)方式通常采用cTURBT來徹底切除可見的膀胱腫瘤^[8]。cTURBT雖易操作，但存在諸多問題：①以分層或分塊形式切除，并將腫瘤碎塊化，可能導(dǎo)致癌細(xì)胞種植擴(kuò)散，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險；②電切灼燒破壞了腫瘤層次和組織標(biāo)本的完整性，且切除范圍難以精準(zhǔn)掌控，造成與實(shí)際情況不符的病理報告“降級降期”；③術(shù)中膀胱過度充盈時易出現(xiàn)電切深度過深，尤其是側(cè)壁的腫瘤易誘發(fā)閉孔反射，以上兩種情況嚴(yán)重時均會導(dǎo)致膀胱穿孔，引起尿外滲、出血等，甚至造成腫瘤播散等后果^[9-10]。另一方面，Kim和Patel^[11]提出，ERBT在提高腫瘤切除質(zhì)量、降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和降低復(fù)發(fā)率等方面較cTURBT更具優(yōu)勢，因?yàn)镋RBT可獲得更完整的腫瘤標(biāo)本，提高了病理檢查的準(zhǔn)確性，且在一定程度上避免了癌細(xì)胞擴(kuò)散，針對T₂期患者開展ERBT可使其獲益^[12]。在此基礎(chǔ)上，為術(shù)中能將切除范圍和深度進(jìn)一步精準(zhǔn)化、減少遺漏微病灶從而提高保留膀胱治療的成功率，我們提出使用NBI電子膀胱軟鏡配合銩激光實(shí)施ERBT替代cTURBT，并以免疫 化療聯(lián)合的輔助治療對cT₂N₀M₀期患者行保留膀胱綜合治療，結(jié)果顯示患者的pCR率和病理降期率滿意，方案安全可行。

NBI技術(shù)能提供更清晰的尿路上皮腫瘤圖像，特別是對腫瘤組織與正常黏膜邊界的區(qū)分具有顯著優(yōu)勢，且利于發(fā)現(xiàn)白光下不易觀察的扁平病灶和微小病變。研究結(jié)果顯示，術(shù)后大體標(biāo)本中包括固有平滑肌組織被視為高質(zhì)量切除的評估標(biāo)準(zhǔn)，因其不僅代表腫瘤切除范圍更深，且能幫助病理科醫(yī)生更好地分析腫瘤浸潤程度以做出更準(zhǔn)確的分期，同時也是預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素^[13]。因此，NBI模式下行ERBT最突出的優(yōu)勢在于可以清晰地動態(tài)觀察紅棕色腫瘤組織與受基底部浸潤的平滑肌所在范圍和深度，隨著切割層面不斷深入，當(dāng)術(shù)野中出現(xiàn)淡藍(lán)色的肌纖維組織，則代表剜除深度已超過受累肌層最底部，視為已徹底切除能見的所有腫瘤組織。本研究結(jié)果顯示，使用NBI電子膀胱軟鏡行ERBT，在對比度更佳的視野下易于辨認(rèn)固有平滑肌組織受浸潤與否和浸潤程度，并獲得包含肌層在內(nèi)的整塊腫瘤標(biāo)本，從而降低腫瘤殘留率，提高腫瘤切除質(zhì)量；術(shù)中避免了破壞標(biāo)本組織完整性，且首次術(shù)后的病理分期與術(shù)前臨床分期均一致，為后續(xù)制訂治療方案提供了可靠的依據(jù)。

膀胱穿孔是TURBT術(shù)中最主要的并發(fā)癥，且出血程度、術(shù)后沖洗和恢復(fù)時間、后續(xù)治療時機(jī)等因素均與其相關(guān)^[5，14]。國外的前瞻性研究結(jié)果顯示，實(shí)施ERBT時幾乎無閉孔反射出現(xiàn)，特別是使用激光的情況下，因此膀胱穿孔風(fēng)險較低^[15]。本研究中，我們充分發(fā)揮了NBI成像優(yōu)勢將腫瘤基底部與正常肌層組織做細(xì)化解剖，并利用銩激光“點(diǎn)對點(diǎn)”的精準(zhǔn)切割功能，顯著降低了膀胱穿孔發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。針對T_2b期的患者，尤其是浸潤深肌層較深時，需擴(kuò)大剜除范圍，具體切割深度以術(shù)野內(nèi)出現(xiàn)黃褐色半透明狀的膀胱周圍脂肪斑點(diǎn)為宜，避免出現(xiàn)深肌層被完全切除且大片膀胱周圍脂肪暴露，甚至通過穿孔可見腹膜等后果。我們的體會是，NBI電子膀胱軟鏡進(jìn)行ERBT可按DEEP量表標(biāo)準(zhǔn)將穿孔分級控制在≤1級，以提高手術(shù)安全性，減少術(shù)中和術(shù)后出血量，縮短膀胱沖洗和住院時間，降低尿外滲、膀胱刺激征等并發(fā)癥發(fā)生率和腫瘤播散風(fēng)險。

值得注意的是，NBI電子膀胱軟鏡下ERBT術(shù)中銩激光光纖置入操作通道后，軟鏡的實(shí)際觀察和操作范圍將受到一定影響，因此當(dāng)瘤體位于前壁、頂壁和頸口處，可能因光纖無法到達(dá)腫瘤所在位置或角度受限難以行精準(zhǔn)切割而導(dǎo)致手術(shù)失敗，故在病例選擇上建議盡量避免以上位置的腫瘤，且以腫瘤數(shù)量≤2個為宜。

關(guān)于保留膀胱綜合治療，國內(nèi)外指南推薦主要針對無法耐受或不愿接受RC的患者^[8，16]。近年來，多項(xiàng)術(shù)前新輔助免疫治療的臨床研究結(jié)果顯示，無論采用單藥或聯(lián)合方案，免疫治療均有良好獲益，而術(shù)后輔助治療方面，免疫治療也可顯著延長高危MIBC患者的無進(jìn)展生存期^[17]。本研究基于此結(jié)果，選擇適于保留膀胱的患者，行ERBT術(shù)后配合免疫 化療的聯(lián)合治療，隨訪結(jié)果顯示在病理降期、pCR和安全性方面均獲得理想的效果；且免疫治療有效后具有拖尾效應(yīng)，與GC方案聯(lián)用可為保留膀胱患者帶來更好的長期生存獲益，可作為綜合治療中的輔助用藥方案^[18]。

綜上所述，NBI電子膀胱軟鏡聯(lián)合銩激光針對cT₂期患者行ERBT，具有操作視野清晰、腫瘤邊界與肌層易于解剖、可減少膀胱穿孔和出血等并發(fā)癥、降低腫瘤殘留和播散概率等優(yōu)勢，輔助替雷利珠單抗聯(lián)合GC方案進(jìn)行保留膀胱綜合治療的效果良好，復(fù)發(fā)率低，安全性和耐受性均可。由于本研究樣本量較少、隨訪時間較短，仍需擴(kuò)大樣本量、增加對照研究以驗(yàn)證結(jié)論。