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2022年2月，比利時(shí)魯汶大學(xué)Patrice D Cani團(tuán)隊(duì)在Gut期刊發(fā)表了題為“Gut microbiome and health: mechanistic insights”的文章。該綜述討論了腸道細(xì)菌與疾病保護(hù)或發(fā)病有因果關(guān)系的多種分子機(jī)制，這為了解腸道菌群與健康之間的復(fù)雜性和分子機(jī)制將有助于為已開發(fā)的新療法奠定基礎(chǔ)。
以下由【微生態(tài)】公眾號(hào)提供全文翻譯編譯：微科盟小木，編輯：微科盟小編、江舜堯。 導(dǎo)讀腸道微生物群被認(rèn)為是調(diào)節(jié)宿主健康的關(guān)鍵因素之一。事實(shí)上，我們身體的所有部位都被微生物占據(jù)，這表明我們的器官之間存在著不同類型的相互作用。由于分子工具和技術(shù)(如宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué))的發(fā)展，宿主和不同微生物之間發(fā)生的復(fù)雜相互作用正逐步被破譯。目前，腸道微生物群失調(diào)與許多疾病有關(guān)，如肥胖、2型糖尿病、肝脂肪變性、腸道疾病(IBDs)和幾種癌癥。因此，這表明參與免疫、能量、脂質(zhì)和糖代謝的多種途徑受到影響。 本篇綜述特別注意對該領(lǐng)域當(dāng)前理解的批判性評估。討論了解釋腸道細(xì)菌如何與疾病的保護(hù)或發(fā)病有因果關(guān)系的多種分子機(jī)制。我們研究了成熟的代謝物(如短鏈脂肪酸、膽汁酸、氧化三甲胺)，并將其擴(kuò)展到最近發(fā)現(xiàn)的分子作用因子(如內(nèi)源性大麻素、生物活性脂質(zhì)、酚類衍生化合物、晚期糖基化終產(chǎn)物和enterosynes)及其特定受體，如過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和γ(PPARγ)、芳香烴受體(AhR)和G蛋白偶聯(lián)受體(如GPR41、GPR43、GPR119、TGR5)?？傊?/span>解腸道微生物與健康之間聯(lián)系的復(fù)雜性和分子方面將有助于為已開發(fā)的新療法奠定基礎(chǔ)。 原名：Gut microbiome and health: mechanistic insights 譯名：腸道微生物群與健康：機(jī)制見解 期刊：Gut IF：23.059
發(fā)表時(shí)間：2022.2 通訊作者：Patrice D Cani 通訊作者單位：比利時(shí)魯汶大學(xué)代謝和營養(yǎng)研究組(MNUT)，魯汶藥物研究所(LDRI) DOI號(hào)：10.1136/gutjnl-2021-326789 1 人類腸道微生物群 2 腸道微生物群和各種腸道及腸道外疾病 3 腸道微生物和代謝紊亂:分子因素 3.1 短鏈脂肪酸及其對宿主健康的影響:分子機(jī)制 3.2 脂多糖/病原體相關(guān)分子模式 3.3 生物活性脂質(zhì) 3.3.1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) 3.3.2 膽汁酸 3.4 芳香烴受體:與能量代謝、炎癥和腸道微生物群有關(guān) 3.5 關(guān)鍵細(xì)菌及其特定分子 3.6 新發(fā)現(xiàn)的分子對健康的影響及其目標(biāo) 4 結(jié)論與觀點(diǎn) 人類的微生物群被認(rèn)為是微生物的集合，其基因和產(chǎn)物自出生以來就在我們的身體上定居，并垂直轉(zhuǎn)移。雖然所有身體部位都被微生物定殖(圖1)，但在腸道中發(fā)現(xiàn)的微生物數(shù)量最多，這已被廣泛研究。在本文中，我們回顧了主要的和最新的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)涉及腸道微生物、它們的活動(dòng)和介質(zhì)分子對我們健康的貢獻(xiàn)。健康受試者口腔和唾液微生物群包含數(shù)以百萬計(jì)的微生物，這些微生物每天與我們的食物一起被吞食，但它們在腸道中的持久性受到許多因素的阻礙，如胃酸度，膽汁酸(BAs)的生產(chǎn)、消化酶和十二指腸內(nèi)外的抗菌蛋白。許多其他主要變量會(huì)影響下游微生物的定殖，如化學(xué)參數(shù)，包括pH值、氧濃度和氧化還原電位、粘液、膽汁和抗體的生物產(chǎn)生，以及物理方面，包括腸道結(jié)構(gòu)、蠕動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(圖1)。因此，沿著小腸發(fā)現(xiàn)了微生物的濃度梯度，在十二指腸抽吸物中發(fā)現(xiàn)的微生物豐度比口腔樣本低1000倍，盡管其組成的微生物類群有些相似。因此，小腸中每克內(nèi)容物含有數(shù)千到數(shù)億個(gè)細(xì)胞，其中部分耐氧的厚壁菌門(Firmicutes)和變形菌門(Proteobacteria)是主要的門。這一切都在下消化道達(dá)到頂峰，每克多達(dá)1000億個(gè)細(xì)胞的頂極群落最多可以駐留幾天，因?yàn)榻Y(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間比在小腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間要長十幾倍。因此，結(jié)腸微生物群主要以厭氧細(xì)菌為主，包括數(shù)千種細(xì)菌和數(shù)百萬個(gè)基因，主要分布在厚壁菌門(主要是瘤胃球菌科Ruminococcaceae和毛螺菌科Lachnospiraceae)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)和疣微菌門Verrucomicrobia(阿克曼氏菌屬Akkermansia)中(圖1)。作為糞便排出的這種生物量構(gòu)成了通常被稱為腸道微生物群的物質(zhì)，其與多種疾病相關(guān)，并且可以通過飲食和藥物進(jìn)行高度調(diào)節(jié)(表1)。它為糞便微生物群移植(FMT)提供了初始材料，該移植已被證明可以治愈復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(Clostridioides difficile)和其他疾病的患者。重要的是要注意，我們可以沒有結(jié)腸但不能沒有小腸，小腸具有身體最大的粘膜表面，食物被進(jìn)一步消化和吸收，含有大部分腸道受體、免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，并且越來越多地隱含在基本的微生物-宿主相互作用中。雖然很難通過實(shí)驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)，但近年來已經(jīng)發(fā)展出了多種新技術(shù)，包括用于取樣、輸送或檢查的導(dǎo)管或膠囊。此外，研究人員研究了從回腸造口術(shù)中獲得的小腸排出物，發(fā)現(xiàn)每克(濕重)含有多達(dá)1億個(gè)微生物，這些微生物形成了個(gè)性化的群落，顯示出晝夜節(jié)律，反映了食物的攝入和加工過程。對這些樣本的功能(轉(zhuǎn)錄組學(xué)和靶向代謝組學(xué))和宏基因組學(xué)分析顯示，定殖的鏈球菌(Streptococcus)和乳桿菌(Lactobacillus spp.)表達(dá)了一個(gè)巨大的高效運(yùn)輸系統(tǒng)庫，這些系統(tǒng)與宿主競爭糖的攝取和利用，產(chǎn)生乳酸鹽和乙酸鹽，它們是韋榮球菌(Veillonella spp.)的底物，并隨后轉(zhuǎn)化為丙酸鹽。最近的研究使用專門開發(fā)的導(dǎo)管證實(shí)了這些群落，并揭示了與空腸相比，十二指腸微生物群表現(xiàn)出更高的與pH值相關(guān)的組成動(dòng)態(tài)，空腸是表面最大的腸腔室，負(fù)責(zé)大部分糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的消化和吸收。雖然十二指腸和空腸之間有一個(gè)連續(xù)體，但較近端的回腸有一個(gè)大的粘液層，讓人聯(lián)想到結(jié)腸，并且定殖了幾種厭氧菌(包括Bacteroidia、Ruminococcaceae和Lachnospiraceae的物種)，其中一些也隱含在BAs轉(zhuǎn)化(參見生物活性脂質(zhì)/膽汁酸部分)。
圖1 不同身體部位的細(xì)菌總豐度。不同器官中細(xì)菌數(shù)量的界限，由細(xì)菌濃度和體積得出。十二指腸及其微生物已成為各種代謝性疾病和可能的免疫疾病的主要因素。這一觀點(diǎn)得到了支持，并進(jìn)一步從十二指腸輸送FMT中獲得了新見解，F(xiàn)MT緩解了代謝綜合征或自身免疫性疾病的癥狀。此外，已發(fā)現(xiàn)活或滅活乳桿菌(Lactobacillus spp.)的十二指腸灌注會(huì)影響宿主的免疫反應(yīng)，為人類研究提供了一個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。最近，這項(xiàng)技術(shù)被用于分析單劑量的Anaerobutyricum soehngenii(以前稱為Eubacterium hallii)，其使再生胰島蛋白1B基因在十二指腸的表達(dá)水平增加了近10倍，還增加了代謝綜合征受試者的血清胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和次級膽汁鹽，這可能解釋了他們對葡萄糖反應(yīng)的改善。雖然在腸道中存在明顯的垂直梯度，但也存在水平梯度，并且在結(jié)腸中的研究最為廣泛。重要的是，存在氧氣、氧化還原和黏液梯度，這些梯度從粘膜表面開始，延伸到腔內(nèi)，從而形成微生物群落的結(jié)構(gòu)。從廣義上講，它們始于粘液降解菌群，通常由粘液分解菌和微需氧菌嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)主導(dǎo)，并以嚴(yán)格厭氧菌群結(jié)束，包括產(chǎn)丁酸菌和產(chǎn)丙酸菌Ruminococcaceae、Lachnospiraceae和Bacteroidia，以及分別將氫和二氧化碳轉(zhuǎn)化為乙酸鹽或甲烷的同型產(chǎn)乙酸菌和產(chǎn)甲烷菌。表1 PubMed列出的關(guān)于“微生物組和疾病”主題的文章
腸道微生物群與幾種腸道和腸道外疾病有關(guān)。許多關(guān)于腸道微生物群及其相關(guān)性的大型研究已經(jīng)在特定的胃腸道疾病(GI)中進(jìn)行，如腸道疾病(IBDs)、乳糜瀉疾病、腸易激綜合征(IBS)、結(jié)直腸癌(CRC)、慢性肝病或胰腺病變。IBDs是典型的炎癥性腸道疾病，與腸道微生物組成的偏離有關(guān)，事實(shí)上，兼性厭氧菌的生長已有報(bào)道，特別是在炎癥和代謝紊亂的情況下，包括BAs、短鏈脂肪酸(SCFAs)和酰基肉堿途徑。對乳糜瀉(另一種常見的炎癥性腸道疾病)風(fēng)險(xiǎn)嬰兒的縱向分析表明，幾種微生物種類(如Dialister invisus、Parabacteroides spp.或Lachnospiraceae)和某些代謝產(chǎn)物(如色氨酸代謝物)的存在增加，而多種抗炎菌株如Faecalibacterium prausnitzii或Clostridium clostridiforme減少。腸易激綜合征(IBS)是一種常見的胃腸道功能紊亂，與IBS亞型中腸道微生物群和相關(guān)代謝物的特異性變化有關(guān)，其中嘌呤代謝受到的影響尤為明顯。CRC是下消化道最常見的惡性腫瘤，與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)，并涉及某些細(xì)菌，如具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、大腸桿菌(Escherichia coli)或脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)，其中一些來自口腔微生物群。慢性肝病，特別是肝硬化等晚期肝病，其特點(diǎn)是存在嚴(yán)重的微生物畸變。益生元、益生菌和抗生素的干預(yù)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，腸道微生物群在這些疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。胰腺癌是西方國家日益認(rèn)識(shí)到的一種惡性腫瘤，由于腫瘤內(nèi)微生物群的組成影響宿主免疫反應(yīng)和疾病的自然史，因此也與腸道微生物組受損有關(guān)。在過去的幾年里，在肥胖和肥胖相關(guān)疾病如2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中腸道微生物群已得到了廣泛研究。許多研究試圖將腸道微生物群的改變與肥胖聯(lián)系起來，實(shí)際上，對某些細(xì)菌菌株(如Akkermansia muciniphila)的干預(yù)研究顯示，它們對肥胖相關(guān)參數(shù)有影響。在亞洲和歐洲人群中，T2D的特征是腸道微生物群受損。在T2D中，微生物變化與胰島素抵抗的存在密切相關(guān)，多項(xiàng)研究表明腸道微生物群影響葡萄糖調(diào)節(jié)。NAFLD是目前西方國家最常見的慢性肝病，被認(rèn)為是肥胖、代謝綜合征和T2D之間的一種典型代謝紊亂。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物-肝軸在NAFLD中發(fā)揮了作用，特別是在纖維化和向更晚期疾病發(fā)展的病例中，如非酒精性肝脂肪變性。現(xiàn)有幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明，NAFLD的特征是某些腸桿菌科細(xì)菌、大腸桿菌的大量繁殖和F. prausnitzii的減少。最近的數(shù)據(jù)還表明，在NAFLD中，微生物群偏差和不穩(wěn)定性可能存在多年，甚至可能先于NAFLD和T2D的發(fā)展。對越來越多的胃腸道和代謝性疾病的腸道微生物群進(jìn)行了研究(見表1的概述)。
圖2 由腸道微生物根據(jù)營養(yǎng)或代謝來源及其衍生化合物產(chǎn)生的分子和代謝物。BSCFA，支鏈SCFA；LPS，脂多糖；PAMPs，病原體相關(guān)分子模式；SCFA，短鏈脂肪酸。腸道微生物群在代謝紊亂的多個(gè)方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。除其他因素外，這種調(diào)節(jié)依賴于微生物群產(chǎn)生的各種各樣的代謝物，以及它們與宿主細(xì)胞上的受體之間的相互作用，這些受體可以激活或抑制信號(hào)通路，對宿主的健康有利或有害(圖2)。參與這些相互作用的細(xì)菌代謝物非常多樣化，從小分子到大分子都有。它們包括細(xì)菌代謝的副產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，以及細(xì)菌完整性所必需的復(fù)雜大分子，如肽聚糖和脂多糖(LPS)(圖2)。這些代謝物的豐度和可用性取決于微生物組成，因此受飲食和環(huán)境因素的調(diào)節(jié)。下面討論主要的分子因素。3.1 短鏈脂肪酸及其對宿主健康的影響:分子機(jī)制小腸專門負(fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的分解、乳化和吸收，很少有營養(yǎng)物質(zhì)會(huì)逃過消化。例如，在正常情況下，每天有＜5克脂肪到達(dá)結(jié)腸。同樣的原理也適用于簡單碳水化合物(分解成糖分子)和大多數(shù)蛋白質(zhì)(轉(zhuǎn)化成氨基酸)的消化和吸收，雖然根據(jù)攝入量的多少，有些蛋白質(zhì)會(huì)到達(dá)結(jié)腸。相反，復(fù)雜碳水化合物，如膳食纖維是不可消化的，這意味著人體缺乏消化它們所需的酶，從而使它們逃過小腸的消化。然而，在結(jié)腸中，它們可以被特定的寄居細(xì)菌用作能量來源。不同的腸道微生物將這些不可消化的碳水化合物代謝為不同的短鏈脂肪酸分子(如乙酸、丁酸和丙酸)。SCFAs具有良好的化學(xué)特性，其對健康的影響已被廣泛記錄。這些化合物調(diào)節(jié)腸道和遠(yuǎn)端(如肝臟、脂肪組織、肌肉和大腦)的許多代謝途徑(圖3)。這些微生物代謝產(chǎn)物被認(rèn)為有助于許多生理作用，如調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、糖/脂代謝、炎癥甚至免疫和癌癥。通過一系列的實(shí)驗(yàn)研究，人們發(fā)現(xiàn)了富含可發(fā)酵膳食纖維(如益生元)的飲食能夠減少體重增加、脂肪量增加、胰島素抵抗和能量攝入的許多分子機(jī)制。其中，研究發(fā)現(xiàn)使用益生元調(diào)節(jié)腸道微生物群可導(dǎo)致L細(xì)胞產(chǎn)生的幾種腸道肽(如GLP-1、GLP-2和PYY)的內(nèi)源性產(chǎn)生(即mRNA和肽)和門靜脈分泌增加。這些效應(yīng)不僅限于一種可發(fā)酵的碳水化合物，因?yàn)槲⑸飳⒖剐缘矸刍虬⒗揪厶前l(fā)酵成SCFAs會(huì)產(chǎn)生與血漿GLP-1和PYY水平增加相關(guān)的類似生理效應(yīng)。然而，可發(fā)酵纖維的化學(xué)結(jié)構(gòu)與SCFA的產(chǎn)生狀況直接相關(guān)，因?yàn)楫a(chǎn)生的丁酸、乙酸或丙酸的數(shù)量將取決于纖維的類型。例如，菊粉被描述為丙酸源性淀粉，而抗性淀粉則更具丁酸源性。值得注意的是，一些結(jié)腸細(xì)菌也利用其他途徑從氨基酸(如賴氨酸)或植物化合物(如植酸)中產(chǎn)生丁酸。值得注意的是，SCFAs的來源是飲食，它們可以通過覆蓋腸上皮細(xì)胞的腸黏液發(fā)酵而來源于宿主本身。SCFAs通過作用于腸內(nèi)分泌L細(xì)胞表面表達(dá)的特異性G蛋白偶聯(lián)受體來刺激腸道肽的分泌，這些受體在回腸末端和結(jié)腸中特別豐富。這些受體被命名為G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)43(或游離脂肪酸受體2(FFAR2))和GPR41(或FFAR3)(圖4)，也在多種組織和細(xì)胞類型(如脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞)中表達(dá)。通過使用缺乏GPR43或GPR41的小鼠模型，已闡明微生物群對腸道肽分泌的關(guān)鍵作用。缺乏這些受體的小鼠暴露于SCFAs或特定的益生元后，GLP-1和PYY的分泌減少(圖3)。除了眾所周知的作用和作用機(jī)制外，一些SCFAs還可能發(fā)揮不同于以往所認(rèn)為的功能。例如，丁酸鹽被多次描述為結(jié)腸細(xì)胞增殖和維持腸道屏障的基本能量來源。然而，最近的證據(jù)表明，丁酸鹽也通過與結(jié)腸細(xì)胞的通訊強(qiáng)烈地影響微生物環(huán)境。實(shí)際上，與腸桿菌科(變形菌門)等兼性厭氧菌相反，厭氧菌保持在上皮附近的關(guān)鍵要求是腸腔部分的氧含量豐富，且其向上皮的濃度逐漸降低，已被證明會(huì)增加腸道炎癥的風(fēng)險(xiǎn)(圖3)。丁酸有助于通過激活線粒體中的β氧化來控制結(jié)腸中的厭氧條件。丁酸鹽通過激活結(jié)腸細(xì)胞中的核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)來限制氧氣從結(jié)腸細(xì)胞向腔內(nèi)擴(kuò)散，從而維持無氧狀態(tài)。PPARγ的激活也抑制了編碼誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的基因的表達(dá)，從而減少了NO的產(chǎn)生，并最終降低了腔內(nèi)硝酸鹽水平，而這些是致病性兼性厭氧菌(腸桿菌科)增殖所利用的特定能量來源(圖3)。在患有嚴(yán)重腸道炎癥的人群中也進(jìn)行了類似的觀察，如IBD、癌癥、肥胖癥和糖尿病患者，在這些患者中檢測到腸桿菌科細(xì)菌數(shù)量增加。令人驚訝的是，許多論文都指出，所有這些疾病都與產(chǎn)生SCFAs(主要是丙酸和丁酸)的細(xì)菌數(shù)量減少有關(guān)。例如，細(xì)菌F. prausnitzii、A. muciniphila和Dysosmobacter welbionis。Anaerostipes和Anaerobutyricum spp.通過乙酰輔酶A途徑在乙酸存在的情況下從乳酸中生成丁酸鹽。這些可以在小腸和結(jié)腸中形成營養(yǎng)鏈，各種細(xì)菌在結(jié)腸中產(chǎn)生乳酸。乳酸在腸道環(huán)境中的積累導(dǎo)致胃腸道疾病，這可能解釋了在代謝綜合征受試者中采用丁酸菌A. soehngenii干預(yù)的一些益處。除丙酸和丁酸外，還研究了琥珀酸鹽的影響。琥珀酸是Krebs循環(huán)的中間產(chǎn)物，被認(rèn)為是線粒體氧化磷酸化的底物，但也是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。在這方面，琥珀酸鹽由于被認(rèn)為是合成丙酸鹽的主要中間體而被忽略。目前，琥珀酸鹽的作用在很大程度上仍存在爭議，因?yàn)橛袌?bào)道稱琥珀酸鹽與胰島素抵抗、肥胖和炎癥之間既有有益的聯(lián)系，也有不利的關(guān)聯(lián)。
圖3 健康和病理狀態(tài)下腸道微生物群與宿主健康關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制。在健康狀態(tài)下，結(jié)腸細(xì)胞通過線粒體內(nèi)的β-氧化將丁酸作為能量底物，消耗氧氣，并直接有助于維持腔內(nèi)的厭氧狀態(tài)。丁酸鹽還與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)結(jié)合，進(jìn)而抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，降低一氧化氮生成(NO)，并最終降低硝酸鹽生成。反之，在病理情況下，管腔中低丁酸含量與PPARγ活性降低、糖酵解增加和耗氧量降低有關(guān)。這與較高的iNOS表達(dá)有關(guān)，iNOS反過來產(chǎn)生更多的NO，并最終增加特定病原體的硝酸鹽可用性。丁酸鹽還可以刺激免疫細(xì)胞(如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg))以減少炎癥。核轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體(AhR)在健康的結(jié)腸細(xì)胞中高度表達(dá)和激活，而AhR的激動(dòng)劑降低或降低AhR活性可導(dǎo)致腸道屏障功能的改變。腸內(nèi)分泌細(xì)胞(L細(xì)胞)表達(dá)短鏈脂肪酸(SCFAs)、特異性內(nèi)源性大麻素(eCBs)和膽汁酸(BAs)激活的幾種關(guān)鍵受體。激活這些受體會(huì)增加腸道關(guān)鍵肽的分泌，如胰高血糖素樣肽(GLP)-1、GLP-2和PYY。總之，腸道微生物與這些分子的相互作用有助于降低腸道通透性，提高胰島素分泌和胰島素敏感性，減少食物攝入，降低血漿脂質(zhì)，避免肝臟脂肪變性和代謝性內(nèi)毒素血癥。所有這些作用都與降低炎癥有關(guān)。相反，在病理情況下觀察到相反的作用。腸道屏障是一個(gè)復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)的集合，監(jiān)視環(huán)境和保護(hù)宿主免受微生物入侵和有害刺激。一些來自環(huán)境的有害成分是所謂的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，其中細(xì)菌LPS是典型類別。LPS是在革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的內(nèi)毒素，是炎癥反應(yīng)的有效激活劑，即使少量LPS釋放到循環(huán)中也足以引起炎癥反應(yīng)。LPS和其他PAMPs通過激活特異性模式識(shí)別受體(PRRs)發(fā)揮其活性，該受體感知微生物和感染源，并發(fā)出防御反應(yīng)的信號(hào)。PRRs主要有四個(gè)亞家族：toll樣受體(TLRs)、核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸重復(fù)序列(LRR)的受體、視黃酸誘導(dǎo)基因1(RIG-1)樣受體(又名RIG-1樣解旋酶)和C型凝集素受體。在這些受體中，TLRs是特性最好的受體，人類中有10個(gè)受體家族成員(小鼠中有13個(gè))。每一種TLRs都介導(dǎo)對來自病原體的不同微生物成分的反應(yīng)。兩個(gè)典型的例子是TLR2(感知細(xì)菌脂蛋白)和TLR4(識(shí)別細(xì)菌LPS)。TLRs共同涵蓋了廣泛的外部刺激(PAMPs)和來自組織損傷的內(nèi)部信號(hào)(損傷相關(guān)分子模式(DAMPs))(圖3和4)。這些配體有多種形式和大?。簭暮怂岬街悾瑥男』衔锏酱蠓肿?。TLRs廣泛分布于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，也存在于腸上皮細(xì)胞等其他機(jī)體細(xì)胞中。它們的激活可誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞的激活，從而連接先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并刺激信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，試圖抵御微生物入侵者或修復(fù)受損組織。盡管這種炎癥反應(yīng)是消除感染所必需的，但TLRs的過度激活會(huì)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，持續(xù)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生會(huì)增加炎癥性疾病和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。代謝性內(nèi)毒素血癥就是這種情況，在這種情況下，高脂肪飲食和體重增加與較高的腸道通透性以及隨后的全身(輕度)循環(huán)血漿LPS升高有關(guān)。這導(dǎo)致輕度炎癥狀態(tài)，這是一系列慢性疾病的病理特征，包括T2D、NAFLD、慢性腎病和動(dòng)脈粥樣硬化。有趣的是，不同類型細(xì)菌的LPS對腸道屏障功能、脂肪炎癥、腸道葡萄糖吸收、血糖、胰島素和腸促胰島素的影響不同，表明代謝內(nèi)毒素水平對宿主代謝的凈影響可能因腸道微生物群組成的功能而異。PRRs表達(dá)的破壞與有利于炎癥的微生物群組成的改變有關(guān)。例如，TLR5被細(xì)菌鞭毛蛋白激活，缺乏TLR5的小鼠會(huì)出現(xiàn)結(jié)腸炎或代謝綜合征，這與微生物群的改變有關(guān)。下游信號(hào)通路的TLR激活已被證明依賴于髓樣分化因子88蛋白(MyD88)(圖4)。除TLR3外，MyD88是所有TLRs的基本銜接蛋白，腸道中缺失MyD88可以部分預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖、糖尿病和炎癥，并增加抗炎內(nèi)源性大麻素(eCBs)，在飲食誘導(dǎo)肥胖期間恢復(fù)抗菌肽的產(chǎn)生和增加腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。雖然在我們?nèi)媪私釶AMS/DAMPS、PRRs、微生物群和疾病狀態(tài)如何相互作用之前還有許多問題有待回答，但我們對這種復(fù)雜相互作用的日益了解，為炎癥依賴性疾病打開了新的治療可能性。在過去20年里，eCB系統(tǒng)因其廣泛的生理效應(yīng)而受到廣泛探索。在其多效性作用中，eCB信號(hào)系統(tǒng)似乎在調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、免疫、炎癥以及最近的微生物群-宿主相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。歷史上，第一個(gè)內(nèi)源性大麻素1型受體(CB1)是在1988年被Δ9-四氫大麻酚激活的，隨后在1993年發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)受體，即大麻素2型受體(CB2)。這兩種受體都是GPRs，具有共同的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。第一個(gè)確定的內(nèi)源性激動(dòng)劑是N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)。AEA是N-酰基乙醇胺(NAE)家族中一大類具有生物活性脂質(zhì)的重要成員之一。確定的第二個(gè)關(guān)鍵配體是2-花生四烯酰基甘油(2-AG)。自發(fā)現(xiàn)這兩種主要化合物以來，eCB家族已經(jīng)擴(kuò)大，不再局限于僅對CB1和CB2受體具有特異活性的eCB。例如，一些eCB還與PPARα和PPARγ以及其他膜受體(如GPR55或瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1))相互作用(圖4)。除了所謂的真eCB外，即能夠結(jié)合CB1和CB2的eCB，許多與原型eCB結(jié)構(gòu)相似的其他化合物已被證明可以干擾eCB反應(yīng)，而不直接激活CB1或CB2 eCB受體。所有這些分子都被稱為eCB樣化合物或同系物，是包括其他NAEs或酰基甘油家族成員在內(nèi)的具有生物活性的脂質(zhì)。然而，eCB樣化合物也可以發(fā)揮其自身的藥理活性。例如，N-油酰乙醇胺(OEA)或N-棕櫚酰乙醇胺(PEA)可以激活PPARα和TRPV1，而OEA、N-亞麻油酰乙醇胺(LEA)和2-油酰甘油(2-OG)可以激活GPR119。最近的研究表明，1-棕櫚酰甘油(1-PG)和2-棕櫚酰甘油(2-PG)都是PPARα激動(dòng)劑(圖4)。2010年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能的代謝系統(tǒng)中，eCB系統(tǒng)起著重要作用。研究首先發(fā)現(xiàn)腸道eCB系統(tǒng)在肥胖和糖尿病期間發(fā)生改變，AEA含量增加，通過CB1依賴性機(jī)制觸發(fā)腸道通透性。有趣的是，這種eCB系統(tǒng)的改變與腸道微生物群的變化有關(guān)。此外，使用有效的eCB激動(dòng)劑對eCB系統(tǒng)進(jìn)行藥理學(xué)激活，可增加脂肪生成并破壞腸道屏障。在一系列獨(dú)立研究中，腸道微生物群、脂肪組織代謝和eCB系統(tǒng)之間的聯(lián)系已得到證實(shí)，因?yàn)檫z傳性肥胖和糖尿病小鼠(ob/ob和db/db)的腸道微生物群組成發(fā)生了深刻的變化，這與全身組織代謝和eCB系統(tǒng)的改變有關(guān)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)有力地支持了屬于eCB系統(tǒng)的特定生物活性脂質(zhì)與腸道微生物群、脂肪組織的發(fā)育和腸道功能之間的聯(lián)系。為了進(jìn)一步探索潛在機(jī)制并證明這些NAE的合成是否可能參與代謝紊亂的發(fā)生和腸道微生物群的變化，已經(jīng)建立了幾種小鼠模型，其中N-?；柞Ｒ掖及?水解特異性磷脂酶D(NAPE-PLD)是一種關(guān)鍵的合成酶，已在脂肪細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞中失活。脂肪細(xì)胞中缺乏NAPE-PLD的小鼠在正常熱量飲食下自發(fā)地發(fā)展為肥胖、胰島素抵抗和炎癥，并且對高脂肪飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂更為敏感。脂肪細(xì)胞特異性缺失的NAPE-PLD降低了脂肪組織中的產(chǎn)熱程序(即褐變/變黃)，并導(dǎo)致腸道微生物群組成發(fā)生深刻變化。此外，將脂肪組織NAPE-PLD缺失小鼠的微生物群轉(zhuǎn)移到無菌受體小鼠中，復(fù)制了整體的表型，表明腸道微生物群的因果作用。當(dāng)在腸上皮細(xì)胞中去除NAPE-PLD時(shí)，出現(xiàn)了不同的表型。小鼠在第一次接觸高脂肪飲食時(shí)就變得暴飲暴食，然后發(fā)展為飲食誘導(dǎo)的肥胖和肝臟脂肪變性。從機(jī)制上講，這歸因于腸-腦軸的缺陷，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了下丘腦Pomc神經(jīng)元的改變，這可能由腸道和血漿eCB的改變來解釋。值得注意的是，在這個(gè)模型中，腸道微生物群也受到影響，調(diào)節(jié)微生物群可以部分恢復(fù)表型。在最后一個(gè)模型中，肝細(xì)胞中缺失NAPE-PLD的小鼠在正常飲食下出現(xiàn)高脂肪飲食樣表型(即脂肪增加、肝臟脂肪變性、肝臟炎癥)。這些影響與已知受腸道微生物群影響的其他關(guān)鍵生物活性脂質(zhì)的變化有關(guān)，如BAs。總的來說，所有這些數(shù)據(jù)和動(dòng)物模型都表明，eCB系統(tǒng)通過NAPE-PLD，通過生物活性脂質(zhì)的產(chǎn)生與腸道微生物群對話，而這種酶的任何失調(diào)都可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥。為了進(jìn)一步探索腸道微生物群與eCB系統(tǒng)調(diào)控之間的潛在聯(lián)系，研究人員將無菌小鼠與常規(guī)小鼠在不同時(shí)間點(diǎn)的eCBome進(jìn)行了比較。eCBome是eCB系統(tǒng)的延伸，該系統(tǒng)由50多個(gè)受體和代謝酶以及＞20個(gè)具有重要功能的脂質(zhì)介質(zhì)組成。研究發(fā)現(xiàn)腸道eCBome基因表達(dá)和脂質(zhì)介質(zhì)水平的年齡依賴性改變。令人驚訝的是，將對照組小鼠的糞便物質(zhì)移植到年齡匹配的無菌小鼠中，僅僅一周后，這些改變就逆轉(zhuǎn)了?？傊@組研究表明，腸道微生物群直接影響宿主eCBome。綜上，所有的證據(jù)都指向宿主的eCB系統(tǒng)和腸道微生物群之間的雙向相互作用。然而，需要進(jìn)一步的調(diào)查來解開這種聯(lián)系的許多謎團(tuán)。更復(fù)雜的是，最近有研究表明，腸道微生物群本身能夠產(chǎn)生特定的eCBs。這為探索微生物群-宿主相互作用開辟了新的機(jī)會(huì)，并提供了幾個(gè)新的假定治療靶點(diǎn)。
圖4 結(jié)腸細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)多種受體，能夠感知和傳遞來自微生物環(huán)境的信號(hào)。微生物/病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，來自微生物群的脂多糖(LPS)是由模式識(shí)別受體檢測的，包括toll樣受體(TLRs)。Amuc_1100是Akkermansia muciniphila外膜上表達(dá)的一種蛋白，已被證明通過TLR2信號(hào)改善腸道屏障功能，減少炎癥。某些微生物分泌的代謝產(chǎn)物(如內(nèi)源性大麻素(eCBs))，由微生物消化膳食成分(如短鏈脂肪酸(SCFAs))或通過轉(zhuǎn)化宿主衍生因子(如eCBs和膽汁酸)產(chǎn)生，可通過各種受體和途徑感知，從而改變腸道完整性和宿主健康。CB1,CB2，大麻素受體1型和2型；TRPV1，瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族V成員1；FXR，法尼酯X受體；AhR，芳香烴受體；GPR119、GPR43、GPR41，G蛋白偶聯(lián)受體119、43、41；MYD88，髓樣分化因子88；PPARα/γ，過氧化物酶體增殖物激活受體；TGR5，G蛋白偶聯(lián)受體5。初級BAs，如人類的膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)(以及嚙齒動(dòng)物的鼠膽酸(MCA))，是由膽固醇在肝臟中合成的兩親性分子。它們在分泌成膽汁和儲(chǔ)存在膽囊之前可以與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合。當(dāng)食物被攝取時(shí)，BAs被釋放到小腸，在那里它們幫助消化和吸收膳食脂肪。大約95%的腸道BAs會(huì)在回腸被重吸收，然后返回肝臟進(jìn)行再分泌。BAs的腸肝循環(huán)一天發(fā)生多次，是維持機(jī)體血糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)，預(yù)防高血糖、血脂異常和肥胖的重要生理機(jī)制，并對消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的炎癥性代謝疾病具有保護(hù)作用。只有一小部分BAs會(huì)逃出這個(gè)高效的循環(huán)到達(dá)結(jié)腸。然后這些BAs被被動(dòng)地重新吸收進(jìn)入循環(huán)或通過糞便排出。BAs的損失可通過肝臟的從頭合成得到補(bǔ)償，肝臟的從頭合成受人類小腸信號(hào)通路中的成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)調(diào)節(jié)(嚙齒類動(dòng)物中的FGF15)。雖然BAs的主要功能是調(diào)節(jié)膽固醇、甘油三酯和脂溶性維生素的消化和吸收，但最近人們認(rèn)識(shí)到BAs還具有內(nèi)分泌功能，因?yàn)樗鼈兛梢宰鳛樾盘?hào)分子。此外，BAs通過激活多種受體調(diào)控上皮細(xì)胞增殖、基因表達(dá)、脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝。這些受體是維生素D受體、孕烷X受體、組成雄烷受體、法恩素X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體-1(也稱為武田G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5))(圖4)。這些受體存在于肝臟、腸道、肌肉、褐色脂肪組織、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)等許多組織中，介導(dǎo)信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，激活參與BA、脂質(zhì)和碳水化合物代謝、能量消耗和炎癥的基因表達(dá)。通過FXR和TGR5受體的信號(hào)傳導(dǎo)也與GI激素(如PYY和GLP-1)的分泌有關(guān)(圖3和4)，眾所周知，這對維持能量和代謝穩(wěn)態(tài)是不可或缺的。BAs在控制葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝中的作用之前已經(jīng)被總結(jié)過，因此在此不作詳細(xì)綜述。初級BAs易受到整個(gè)腸道的腸道微生物修飾。這些修飾包括通過膽汁鹽水解酶(BSH)活性進(jìn)行解共軛(去除氨基酸殘基)，以及通過去除羥基(去羥基化)、氧化(脫氫)或異丙基化進(jìn)行進(jìn)一步的代謝。這導(dǎo)致了次級BA的形成，如去氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸(在人類中是次級BA，但在嚙齒動(dòng)物中是初級BA)。這種細(xì)菌代謝改變了BAs的生物利用度和生物活性，從而影響它們所參與的代謝反應(yīng)。由于它們的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力以及腸道微生物群對BAs進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的事實(shí)，因此可以將BAs視為微生物衍生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)代謝物。有趣的是，存在一種可以識(shí)別的時(shí)空模式，因?yàn)锽As在食物攝入后釋放，然后沿著腸道遇到不同的微生物群。雖然BSH活性由分布在許多系統(tǒng)發(fā)育上不同的細(xì)菌分支中的多種細(xì)菌進(jìn)行，包括能夠定殖小腸的物種，但其他反應(yīng)被認(rèn)為更局限于位于腸道遠(yuǎn)端的更特別的細(xì)菌物種。因此，要充分了解腸道微生物群對宿主代謝的作用，有必要研究能夠轉(zhuǎn)化BAs的不同細(xì)菌的參與情況。最近一項(xiàng)針對百歲老人的研究表明，他們獨(dú)特的腸道菌群特征可能部分解釋了他們通過產(chǎn)生獨(dú)特的次級BAs而降低了對衰老相關(guān)疾病、慢性炎癥和傳染病的易感性。這意味著通過調(diào)節(jié)腸道微生物群組成來控制BA是一種對抗疾病的可行方法。3.4 芳香烴受體:與能量代謝、炎癥和腸道微生物群有關(guān)芳香烴受體(AhR)在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子在與配體結(jié)合后被激活。存在許多AhR配體，包括環(huán)境觸發(fā)因素、營養(yǎng)源信號(hào)、各種植物化學(xué)物質(zhì)和細(xì)菌代謝物(如色氨酸)(圖2)。AhR配體結(jié)合導(dǎo)致AhR易位到細(xì)胞核中，并與二聚體分子AhR核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致參與免疫和炎癥過程的許多基因的轉(zhuǎn)錄(圖3)。細(xì)菌產(chǎn)物和代謝物作為激活劑發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，過去幾年的幾份報(bào)告試圖弄清楚AhR與腸道微生物群的相互作用(圖3和4)。重要的是，這種AhR途徑也與能量代謝和代謝綜合征有關(guān)，因?yàn)樵诖x綜合征中，無論是在臨床前還是臨床環(huán)境中，色氨酸轉(zhuǎn)化為AhR結(jié)合衍生物的能力都有所降低。這些研究表明，通過給藥乳桿菌菌株，AhR配體的增加可改善代謝功能，同時(shí)改善腸道屏障，減少肝臟脂肪變性。Indigo是天然的AhR配體，具有強(qiáng)大的抗炎活性，通過上調(diào)乳桿菌菌株和關(guān)鍵的屏障細(xì)胞因子白介素(IL)-10和IL-22，保護(hù)高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝紊亂。微生物色氨酸代謝產(chǎn)物如吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-醛通過影響包括肌球蛋白IIA和ezrin在內(nèi)的頂端連接復(fù)合物的完整性來保護(hù)腸道上皮屏障。在實(shí)驗(yàn)性酒精性肝病(一種腸道微生物群嚴(yán)重受損的疾病)中，誘導(dǎo)AhR配體和給藥6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑(Ficz)可改善酒精性肝病。Caspase家族成員9-/-小鼠更易患結(jié)腸炎，其微生物群無法將色氨酸代謝為其各自的代謝物。將這種微生物群轉(zhuǎn)移到野生型小鼠中會(huì)增加結(jié)腸炎，并可通過使用提供大量AhR配體的乳桿菌菌株進(jìn)行治療來改善。AhR途徑也可能對其他炎癥性胃腸道疾病(如乳糜瀉)產(chǎn)生重大影響。與非乳糜瀉對照受試者相比，乳糜瀉患者的腸道中AhR配體產(chǎn)生減少；此外，在表達(dá)DQ8(僅攜帶人類MHC II類DQ8的轉(zhuǎn)基因小鼠)的非肥胖糖尿病小鼠中(高色氨酸飲食)，用Limosilactobacillus reuteri(一種產(chǎn)生大量AhR配體的細(xì)菌菌株)治療或用AhR配體Ficz治療可減少谷蛋白暴露后的腸道病變。無菌小鼠表現(xiàn)出表皮屏障的分化和修復(fù)受損，角化細(xì)胞中缺乏AhR的小鼠極易受到皮膚感染和屏障損傷的影響，特定的細(xì)菌群定殖恢復(fù)了這一屏障。在這個(gè)模型中，腸道細(xì)菌可能在假定的腸道-皮膚軸中的作用還有待確定。因此，AhR途徑反映了微生物群-上皮屏障-代謝和免疫功能界面的原型途徑。大多數(shù)信號(hào)代謝物可以由大量不同的腸道細(xì)菌產(chǎn)生，因此特異性有限。然而，不同的細(xì)菌可以產(chǎn)生與宿主具有獨(dú)特相互作用的特定分子(圖2-4)。這些已經(jīng)在病原體中得到了很好的描述，這些病原體可以制造特定的毒素，合成多糖來逃避免疫系統(tǒng)或誘導(dǎo)宿主合成受體，從而使它們能夠入侵。然而，最近的研究已經(jīng)在潛在的共生腸道細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了新的和獨(dú)特的宿主信號(hào)分子，包括由擬桿菌(Bacteroides spp.)產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)多糖和鞘脂以及由腸球菌(Enterococcus spp.)形成的多肽類。形成的一類特殊分子是由同一物種的一個(gè)或幾個(gè)菌株的基因編碼的蛋白質(zhì)。其中一些已被詳細(xì)研究，通常涉及穩(wěn)定的或翻譯后修飾的蛋白質(zhì)，它們在分泌或定位細(xì)胞膜時(shí)有可能與宿主受體相互作用。其中一些來源于已經(jīng)作為益生菌廣泛銷售的細(xì)菌，如嗜酸乳桿菌(L. acidophilu )NCFM，它可以產(chǎn)生一個(gè)大的、可能是糖基化的表面層蛋白信號(hào)傳遞給DC-SIGN受體；鼠李糖乳桿菌GG(L. rhamnosus GG)的90 kDa菌毛蛋白SpaC是一種部分糖基化的黏液結(jié)合蛋白，具有向樹突狀細(xì)胞DC-SIGN受體發(fā)送信號(hào)的能力，以及在一些雙歧桿菌(Bifidobacterium spp.)中發(fā)現(xiàn)的可促進(jìn)結(jié)腸持久性和上皮增生的菌毛定位Tad蛋白。最近研究的一種蛋白質(zhì)是大腸桿菌的酪蛋白分解蛋白酶B(ClpB)，它是α-黑素細(xì)胞刺激激素的一種抗原模擬蛋白，通過增加血漿GLP-1和PYY的產(chǎn)生來增加飽腹感。ClpB蛋白是眾所周知的兼職蛋白，被發(fā)現(xiàn)部分由多種細(xì)菌分泌，如乳桿菌和雙歧桿菌。然而，ClpB的特異性可能沒有那么高，因?yàn)樵谌梭w試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生ClpB的Hafnia alvei在一定程度上抑制飽腹感。考慮到在一項(xiàng)原理驗(yàn)證的人體試驗(yàn)中，活的和巴氏殺菌的A. muciniphila給藥的有效性，最近發(fā)現(xiàn)一些來自A. muciniphila的蛋白質(zhì)具有潛在的信號(hào)傳遞能力也就不足為奇了。最近一種被稱為P9的84 kda蛋白(由Amuc_1831基因編碼)，口服后發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)小鼠血清GLP-1；體外研究表明，P9與細(xì)胞間粘附分子2受體相互作用。最近發(fā)現(xiàn)的另一種蛋白是A. muciniphila 50 kda Amuc_1434*蛋白，該蛋白通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的凋亡通路抑制LS174T細(xì)胞的活力。這兩種蛋白質(zhì)都存在于除A. muciniphila外的許多細(xì)菌中，兩者都被注釋為蛋白酶，表明具有酶活性，且兩者都沒有定位在細(xì)胞外，不排除它們的活性需要細(xì)胞裂解的可能性。更重要的是，它們的穩(wěn)定性還沒有得到解決，這是有趣的，因?yàn)榘褪蠚⒕?/span>A. muciniphila細(xì)胞在人類和小鼠模型中都和活細(xì)胞一樣有效，甚至比活細(xì)胞更有效。所有這些論點(diǎn)都不適用于另一種被發(fā)現(xiàn)向TLR2傳遞信號(hào)的A. muciniphila蛋白(圖4)，它是30 kda的Amuc_1100蛋白，被定義為一種外膜蛋白，與Verrucomicrobia外的其他細(xì)菌幾乎沒有同源性，實(shí)際上被認(rèn)為是一種菌毛相關(guān)蛋白。進(jìn)一步的研究表明Amuc_1100在小鼠模型中具有耐熱性，并可防止飲食誘導(dǎo)的肥胖。當(dāng)比較這三種蛋白質(zhì)的絕對豐度時(shí)，很明顯Amuc_1100比在粘蛋白上生長的A. muciniphila蛋白質(zhì)組中的其他兩種信號(hào)候選蛋白豐富得多。因此，未來的比較研究應(yīng)該確定哪些蛋白質(zhì)或其組合可以解釋在人類中觀察到的A. muciniphila活性。3.6 新發(fā)現(xiàn)的分子對健康的影響及其靶點(diǎn)除了SCFAs、BAs或PAMPs和腸道肽(即GLP-1、PYY)等經(jīng)典分子外(均被描述為宿主代謝、腸道屏障和炎癥的調(diào)節(jié)因子)，一種名為“enterosynes”的新型分子的作用正在出現(xiàn)。最近，人們引入了enterosynes的概念，并將其定義為來源于腸道的分子，這些分子具有通過靶向腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)調(diào)節(jié)十二指腸收縮的能力。enterosynes在化學(xué)上具有多樣性，與激素、生物活性肽/脂質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)、微生物群和免疫因子有關(guān)。這一概念的起源是基于對T2D患者的觀察，其特點(diǎn)是十二指腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，這有利于葡萄糖吸收并導(dǎo)致高血糖。已經(jīng)證實(shí)，十二指腸的收縮由下丘腦感知，并且在糖尿病期間，十二指腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)會(huì)向大腦產(chǎn)生異常的傳入神經(jīng)信息。相反，通過ENS神經(jīng)元恢復(fù)十二指腸的自然收縮，可恢復(fù)腸-腦軸并提高胰島素敏感性。腸道微生物群、腦功能和葡萄糖代謝之間的關(guān)聯(lián)正成為這一研究領(lǐng)域的一個(gè)熱門話題，而ENS的作用也成為解決糖尿病等疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。盡管各種論文都在討論調(diào)節(jié)腸道微生物群的策略，如益生菌、益生元和糞便移植，以減輕代謝綜合征的特征，但很少有關(guān)于腸道因素的特性，如enterosynes。為了探索與葡萄糖代謝有關(guān)的新型腸道分子和受體，研究人員探索了已知的改變腸道微生物群和改善糖尿病的特定纖維的作用。低聚果糖可通過控制腸內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)降低十二指腸收縮頻率，這降低了糖尿病小鼠的高血糖和脂肪組織中的炎癥標(biāo)志物。通過脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)這種低聚果糖選擇性地增加了結(jié)腸細(xì)胞中腸道生物活性脂質(zhì)(12-羥基二十碳四烯酸(12-HETE))的豐度。引人注目的是，給糖尿病小鼠服用12-HETE可改善葡萄糖代謝。12-HETE的作用也在體外得到證實(shí)。此外，他們發(fā)現(xiàn)這種生物活性脂質(zhì)作用于十二指腸收縮的分子機(jī)制依賴于Mu-阿片受體(MOR)(由腦啡肽激活)和PPARγ的存在。臨床前的研究結(jié)果得到了人類數(shù)據(jù)的支持，這些數(shù)據(jù)顯示，與健康受試者相比，糖尿病患者十二指腸中12-HETE水平降低，前腦啡肽和MOR表達(dá)降低。通過使用各種方法和膳食補(bǔ)充劑來治療IBDs，新的具有抗炎特性的生物活性脂質(zhì)被鑒定出來。利用大腸桿菌Nissle 1917(EcN)的質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)3-羥基十八碳烯酸(C18-3OH)的濃度增加，EcN是一種被廣泛研究的用于治療結(jié)腸炎的益生菌。他們發(fā)現(xiàn)口服C18-3OH可以減少結(jié)腸炎。為了確定腸道微生物群中的其他細(xì)菌是否產(chǎn)生C18-3OH，通過使用低聚果糖調(diào)節(jié)腸道微生物群。作者發(fā)現(xiàn)，低聚果糖的抗炎特性與結(jié)腸C18-3OH濃度的增加有關(guān)。最后，他們確定了產(chǎn)生這種生物活性脂質(zhì)的特定細(xì)菌，并發(fā)現(xiàn)C18-3OH通過激活PPARγ發(fā)揮作用?？傊@兩個(gè)例子表明，腸道微生物群是假定的多種生物活性化合物的來源(圖2)，它們作用于參與代謝和炎癥調(diào)節(jié)的宿主受體(圖3)。雖然一些代謝物是健康所必需的，但其他代謝物可能有害，但證據(jù)僅來自關(guān)聯(lián)研究或動(dòng)物試驗(yàn)。最近研究了三種具有負(fù)面影響的代謝物，包括果糖賴氨酸，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)，氧化三甲胺(TMAO)和丙酸咪唑(IMP)。AGEs是食物中通過熱處理形成的Maillard反應(yīng)產(chǎn)物，蛋白質(zhì)和氨基酸的游離氨基與還原性碳水化合物反應(yīng)，形成生物利用度低的化合物。大量機(jī)制證據(jù)表明，AGEs通過激活A(yù)GEs受體刺激促炎反應(yīng)，將AGEs與T2D和CRC聯(lián)系起來，增加腸道通透性，從而使AGEs與結(jié)腸上皮更緊密地相互作用，導(dǎo)致細(xì)菌毒素滲漏到體循環(huán)中。果糖賴氨酸是一種由賴氨酸和葡萄糖形成的Amadori產(chǎn)品，是主要的膳食AGEs之一。早期的研究表明，大腸桿菌具有呼吸果糖賴氨酸的能力。然而，最近的分析表明，Intestinimonas spp.屬成員可以通過一種新的途徑將其轉(zhuǎn)化為丁酸鹽。值得注意的是，僅在配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒中觀察到降解果糖賴氨酸的能力，而在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中未觀察到，這可能與熱處理后配方奶粉中該化合物的含量較高有關(guān)。進(jìn)一步的研究應(yīng)探討果葡賴氨酸和其他AGEs在T2D和其他疾病中的因果關(guān)系，以及腸道細(xì)菌在其轉(zhuǎn)化中的作用。最近的一項(xiàng)研究還描述了Cloacibacillus和Oscillibacter spp.對N-ε-羧甲基賴氨酸的完全利用。TMAO與攝入甜菜堿、膽堿、左肉堿等季胺有關(guān)，這些季胺普遍存在于蔬菜、水果、肉類和海鮮中，是眾所周知的細(xì)菌滲透保護(hù)劑。包括變形菌在內(nèi)的幾種腸道細(xì)菌都能通過TMA裂解酶及其激活酶(CutCD)將這些季銨鹽離子轉(zhuǎn)化為乙醛和三甲胺(TMA)。然后TMA進(jìn)入血液，被肝臟中的黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為TMAO。最近的研究表明，血清中的TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。此外，在小鼠模型中，已證明TMAO能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，TMAO是一種常見的尿毒癥毒素。因此，人們對了解這些季銨鹽離子轉(zhuǎn)化為不產(chǎn)生TMA或其他TMAO前體的化合物非常感興趣。對Eubacterium limosum及其相關(guān)腸道分離菌E. maltosivorans的生化和途徑分析得出了新的見解，這些分離物被發(fā)現(xiàn)在涉及細(xì)菌細(xì)胞區(qū)室的新過程中使甜菜堿和其他季胺脫氨基，并導(dǎo)致乙酸鹽和丁酸鹽的產(chǎn)生。雖然后一種細(xì)菌高度相關(guān)，似乎有一種獨(dú)特的維生素B12依賴性代謝途徑，但這并不適用于可能導(dǎo)致IMP產(chǎn)生的組氨酸代謝。研究表明，T2D患者血清中的IMP濃度增加。最近發(fā)現(xiàn)，IMP是由腸道細(xì)菌從組氨酸中產(chǎn)生的，通過雷帕霉素復(fù)合物1依賴性途徑的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)破壞胰島素信號(hào)和糖耐量。兩種不相關(guān)的細(xì)菌，變形鏈球菌(Streptococcus mutans)和Eggerthella lenta已被鑒定為IMP的生產(chǎn)者，這證實(shí)了許多代謝物是由幾個(gè)可能沒有任何系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系的腸道菌群產(chǎn)生的事實(shí)。總之，這些例子表明腸道細(xì)菌參與產(chǎn)生非必需化合物，但也發(fā)現(xiàn)了新的厭氧菌，它們可能會(huì)解毒這些化合物，甚至將這些化合物轉(zhuǎn)化為具有有益信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)潛能的丁酸鹽等產(chǎn)物(圖2和3)。在過去二十年中，已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。從最初的臨床觀察到更多的機(jī)械方法，腸道微生物群和健康領(lǐng)域正在演變?yōu)闊o可辯駁的因果關(guān)系。然而，仍有許多研究聲稱因果關(guān)系，而實(shí)際上只是證明了相關(guān)性。從相關(guān)性到因果關(guān)系的轉(zhuǎn)變?nèi)匀皇且粋€(gè)重要且必要的步驟，以更好地設(shè)計(jì)基于調(diào)節(jié)腸道微生物群或使用特定活性化合物的假定干預(yù)措施。由于組學(xué)分析方面的進(jìn)步，科學(xué)界正逐漸走向個(gè)性化醫(yī)療，而微生物組時(shí)代顯然是未來醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)方法范式轉(zhuǎn)變的重要組成部分。“iMeta” 是由威立、腸菌分會(huì)和本領(lǐng)域數(shù)百位華人科學(xué)家合作出版的開放獲取期刊，主編由中科院微生物所劉雙江研究員和荷蘭格羅寧根大學(xué)傅靜遠(yuǎn)教授擔(dān)任。目的是發(fā)表原創(chuàng)研究、方法和綜述以促進(jìn)宏基因組學(xué)、微生物組和生物信息學(xué)發(fā)展。目標(biāo)是發(fā)表前10%(IF > 15)的高影響力論文。期刊特色包括視頻投稿、可重復(fù)分析、圖片打磨、青年編委、前3年免出版費(fèi)、50萬用戶的社交媒體宣傳等。2022年2月正式創(chuàng)刊發(fā)行！
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